Akromegali - diagnostikk og behandling

Transkript

1 Akromegali - diagnostikk og behandling Indremedisinsk høstmøte 2011 Ansgar Heck Seksjon for spesialisert endokrinologi Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet

2 Disposisjon Behandlingsmål Diagnostisk forsinkelse Symptomer Diagnose Behandling 2

3 Insidens: Akromegali - Epidemiologi 3-4/millioner/år; Norge: 15-20/år (Carlsen et al., JCEM, 2008 [POTA]; Raappana et al., JCEM, 2010 [Finland]) Prevalens: 8.6/ ; Norge: ca. 500 (?) (Fernandez et al., ClinEnd, 2009, [Bandbury, UK]) Medikamentkostnader (grovt estimat): 250 pas.; Sandostatin LAR 20 mg; 30 mio. Kr/år 3

4 Behandlingsmål Mortalitet Morbiditet Qol Kostnader 4

5 Probability of survival in acromegaly according to GH/IGF-I 5 Holdaway et al; JCEM 2004;89:667-74

6 Metaanalysis on Mortality in Acromegaly Unselected: SMR: 1.72 ( ) Data on patients considered to be cured based on postoperative GH or IGF-I: SMR : 1.09 ( ) Dekkers et al, JCEM

7 Behandlingsmål Mortalitet Morbiditet Qol Kostnader 7

8 Hvorfor er postoperativ «cure» så viktig? Ved hormonell restaktivitet: Livslang... Sykdom Oppfølging Medikasjon QoL Økonomi Voksende restadenom med lokal tumoreffekt 8 8

9 Diagnostisk forsinkelse Williams Textbook 9 of Endocrinology

10 Mikro- vs. Makroadenom 10

11 Micro-/ Macroadenoma Macro % Micro % POTA RH Kim, South-Korea Attanasio; Bergamo, It Bolanowski, Wroclav Sudhakar, Wales Takahashi JA; Kyoto Nomikos, Nürnberg Shimon I, Israel Kaplan FJ; Cape Town Bex, Belgia Bates, UK

12 Kim et al., pts.with acromegaly mean follow up ~5 yrs. (3-178 mths.) 12

13 Uttalt klinikk vs. lite klinikk Redusert mortalitet, morbiditet og økt QoL. 13 Schneider H J et al. JCEM 2011;96:

14 Mål med tidlig diagnose: Kortere eksposisjon for Veksthormon og IGF-1 redusert morbiditet, økt QoL Mindre tumor større sjanse for postoperativ remisjon redusert mortalitet 14

15 Akromegali klassisk klinikk Skjelettforandringer (Gigantisme) Tumoreffekt Identical twins 15

16 Identical twins Early diagnosis of acromegaly: computers clinicians Clinical Endocrinology Volume 75, Issue 2, pages , 6 JUL 2011 DOI: /j x; NEJM 2004; 351:

17 Utseende Tidlig stadium - lite spesifikk! Studier viser dårlig spesifisitet selv hos spesialister Spesifisitet ved mild akromegali: Spesialister: 39 % Indremedisiner: 21 % Schneider H J et al., JCEM 2011;96:

18 Acromegaly remains underrecognized and under-diagnosed Symptom onset to diagnose 5-6 years Main presenting complaint: Changes in face and hands/feet noted by other person Visual or neurological complaint Significant change in symptoms in early vs. late cohort: Snoring, fatigue, paresthesias Reid et al. Clinical Endocrinology,

19 Akromegali Symptomer Mulig å stille diagnosen tidlig? Symptomer som kan trigge prøvetaking: Hodepine Svetting Hevelse Hånd / fingrene Føtter / tær Svelg / tunge (OSAS) Arthropati Karpaltunnelsyndrom (bilat.?) Arytmitendens Mistanke om sekundær hypertensjon Diabetes / Insulinresistens hos en slank (ung) person Men: Alt er uspesifikt 19

20 Prøvetaking ved mistanke: Viktigste prøve: IGF-1 Obs. prøvetakingsrutiner: Prøver fra eksterne rekvirenter skal sendes frosset. Se laboratoriehåndbok (f. eks. Hormonlaboratoriet) for detaljer Veksthormon: 21

21 Veksthormon døgnkurve 22

22 Akromegali Symptomer etter spesialitet: Indremedisin / Allmennmed.: Diabetes / Insulinresistens v/slank pas. Sek. Hypertensjon Svetting Hypofysesvikt (hypogonadisme, hypothyreose, hypokortisolisme) Menstruasjonsforstyrrelse, infertilitet Ødem Kardiologi: Arytmi, hypertrofi Obstruktiv søvnapne syndrom Trøtthet, dårlig form 23

23 Akromegali Symptomer etter spesialitet: Reumatologi / Ortopedi: Karpaltunnelsyndrom Triggerfinger Akromegal osteoartritt (store ledd; skulder, kne) ØNH: Makroglossi, Obstruksjon av øvre luftveier / OSAS Tannstilling / underbitt Nevrolog / Øyelege: Hodepine Synsfeltutfall Parestesi / karpaltunnelsyndr. 24

24 Screening for acromegaly? Setting: patients at GP (1) Has your shoe size increased over the last 5 years? (2) Did you have to change your wedding ring or ring over the last 5 years because it became tight? yes to at least 1 question: 178 (1%). 5 patients were diagnosed with acromegaly (5/178: ca. 3 %) Rosario et al., Pituitary, 2011 (Schneider, Clin. End., 2008) 25

25 Mistanke: Diagnose / Utredning hos Indremedisner IGF-1 (obs. prøvetakingsrutiner) (Veksthormon) Ved forhøyet IGF-1 / sterk mistanke: MR hypofyse (inkl. T2 vektede sekvenser) Hypofyseprøver (Glukosebelastning med veksthormonmåling) 26

26 Chanson and Salenave Orphanet Journal of Rare Diseases :

27 Behandling Transsphenoidal hypofyseoperasjon Surgical cure : Mikroadenomer (< 1 cm): % Makroadenomer (ikke invasiv): % Melmed et al., JCEM 2009 Intraoperativ UL / MR 28

28 Intrasellar Ultrasound in Transsphenoidal Surgery Solheim et al., Neurosurgery, 2010 FIGURE 6. A, preoperative magnetic resonance imaging showing the growing residual tumor approximating the optic chiasm. B, postoperative T1-weighted contrast-enhanced MRI showing a remnant tumor mass (*) on the right side of the sella turcica. The red square indicates the area displayed in the ultrasound image, but in a more axial view. C, intraoperative ultrasound image displaying the carotid artery with power Doppler angiography (a). Notice the sella floor in the lower right corner and the oculomotor nerve in the upper left corner (III). Ultrasound 2 imaging was done after microsurgical tumor resection. Because of the limited experience with image interpretation at that stage, the remnant tumor (*) was not identified or removed, 29 but is easily seen in retrospect when comparing postoperative magnetic resonance images with ultrasound images from the operation. The scale above the image scale is in centimeters.

29 Primær medikamentell behandling Preoperativ medikamentell behandling med somatostinagonister: Hvis sjansen for remisjon etter operasjon er liten (Guideline update, 2009, JCEM) Makroadenomer Carlsen et al., JCEM, 2008 (POTA); Mao et al., Eur J Endocrinol, 2011 Prediksjon av medikamenteffekt T2 vektet MR Octreotide test 30

30 31 The POTA-study primary outcome - MACROADENOMAS Cured: IGF-1 upper local reference value 51 Macroadenomas Makroadenomas Cured Not cured Pretreated Direct surgery 4 21 P = 0.017, One patient missing due to total tumor regression during pre-treatment Carlsen et al, JCEM 2008

31 32 Preoperative lanreotide - MACROADENOMAS Cured: IGF-1 upper local reference value 98 Macroadenomas Makroadenomas Cured Not cured Pretreated Direct surgery 9 40 p = 0.01 Mao et al., Eur J Endocrinol, 2011

32 T2 vektet MR Puig-Domingo et al., JCEM, 2010 Heck et al., submitted 33

33 Prinsipper i medikamentell behandling av akromegali Somatostatinagonister Dopaminagonister Veksthormonantagonist 34

34 Medikamentell behandling Somatostatinagonister Antisekretorisk og antiproliferativ virkning Octreotide (Sandostatin LAR) Lanreotide (Ipstyl) Pasereotide/som230 (Phase 2-3) Dopaminagonister Bromocriptin (Parlodel) Cabergolin (Dostinex) Kvinagolid (Norprolac) Veksthormonantagonist Pegvisomant (Somavert) Kombinasjon 35

35 Annen oppfølging Koloskopi Ekkokardiografi (OSAS) (Tannproblemer) Arthropati 36

36 Hovedpunkter Tidlig diagnose: viktig men vanskelig Uspesifikke symptomer ta IGF-1 Preoperativ medikamentell forbehandling Stratifisering Adenomstørrelse og invasivitet T2 vektet MR Octreotidetest Intraoperativ billeddiagnostikk Individuelt tilpasset medisinsk behandling og oppfølging 37

37 Noen oversikter Review: Acromegaly Melmed, NEJM, 2006 Guidelines for Acromegaly Management: An Update, JCEM, 2009 Medical therapy in acromegaly Sherlock et al.; Nat Rev Endocrinol 2011 New directions in pharmacological treatment of acromegaly; Bollerslev et al.; Expert Opinion on Investigational 38 Drugs, 2009

38 Pitfalls in intrepretation observational data Interpreting data on medical therapies in acromegaly 5/box/nrendo _BX1.html 39

39 Changing Patterns in Diagnosis and Therapy of Acromegaly over Two Decades Nachtigall et al. (Boston) JCEM, 2008 : 100 patients ( ) Presenting symptoms: Acral changes (24%) Headaches (20%) GP initiated evaluation in 44 % Interval symptoms to diagnosis: 3.2 year decreasing trend? 40

40 Schneider H J et al. JCEM 2011;96:

41 47

42 Endokrinologisk utredning Veksthormon (VH): basal-profil (5 punkt) Glukosebelastning med VH-måling Hypofyseprøver MR hypofyse (inkl. T2) Test: octreotide, bromocriptin Evt. perimetri Videre: Kartlegging av evt. komplikasjoner / senfølger 49

43 Pegvisomant IGF-1 response Acromegalic patients after discontinuation of somatostatin analogue and dopamine agonist Van der Lely, Lancet,