(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/ (06.01) A61K 9/00 (06.01) A61K 9/0 (06.01) A61K 31/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, GB- Storbritannia (72) Oppfinner CLARKE, Allan James, GlaxoSmithKline1 South Collegeville RoadP.O. Box 089, Collegeville, Pennsylvania 19426, US-USA CULLINGFORD, David Geoffrey, GlaxoSmithKlineNew Frontiers Science Park SouthThird Avenue, Harlow Essex CM19 AW, GB-Storbritannia LI, Yu, GlaxoSmithKline1 South Collegeville RoadP.O. Box 089, Collegeville, Pennsylvania 19426, US-USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Ny doseringsform (6) Anførte publikasjoner WO-A-04/06369 WO-A-0/ WO-A-0/ WO-A-06/018260

2 1 Ny doseringsform Denne oppfinnelsen vedrører en ny doseringsform, en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsformen og medisinsk anvendelse av doseringsformen. Den internasjonale patentsøknaden med publiseringsnummer WO04/06369 beskriver enkelte benzazepinderivater inkludert 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon. 1 WO04/06369 viser at benzazepinderivater kan formuleres ved hjelp av standardteknikker. Imidlertid er ingen doseringsform inneholdende 1-{6-[(3- syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2- pyrrolidinon eksplisitt beskrevet. Videre relevant kjent teknikk inkluderer WO I et første aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en doseringsform omfattende: a) 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; b) en stabilisator, som reduserer nedbrytning av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon i doseringsformen sammenlignet med en doseringsform som mangler stabilisatoren; og c) et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. 2 3 Doseringsformen kan tilpasses for administrering til pasienten ved en hvilken som helst ønsket administrasjonsmåte. Doseringsformer inkluderer for eksempel de som er tilpasset for (1) oral administrering så som tabletter, kapsler, kapletter, piller, sugetabletter, pulver, siruper, eliksirer, suspensjoner, løsninger, emulsjoner, poser og cachets; (2) parenteral administrering så som sterile løsninger, suspensjoner, implantater og pulver for rekonstitusjon; (3) transdermal administrering så som transdermale plaster; (4) rektal og vaginal administrering så som stikkpiller, pessarer og skum; () inhalasjon og intranasal administrering så som tørre pulver, aerosoler, suspensjoner, og løsninger (sprayer og dråper); (6) topisk administrering så som kremer, salver, lotion, løsninger, pasta, dråper, sprayer, skum og gel; (7) okular så som dråper, salve,

3 2 sprayer, suspensjoner og innlegg; og (8) bukkal og sublingval administrering så som sugetabletter, plaster, sprayer, dråper, tyggegummier og tabletter. 1 I denne oppfinnelsens sammenheng henviser betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff" til et hvilket som helst annet farmasøytisk akseptabelt materiale tilstedeværende i doseringsformen enn 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisatoren. Egnede farmasøytisk akseptable hjelpestoffer vil variere avhengig av den bestemte doseringsformen som velges, og inkluderer fortynningsmiddel, bindemiddel, oppløsningsfremmende middel og superoppløsningsfremmende middel, smøremiddel, glidemiddel, granuleringsmiddel, overtrekksmiddel, fuktemiddel, løsemiddel, ko-løsemiddel, suspensjonsmiddel, emulgatorer, søtningsstoffer, smaksstoffer, smaksmaskerende stoffer, fargestoffer, antiklumpemiddel, humektanter, chelatdannere, plastiseringsmiddel, viskositetsøkende middel, hastighetsmodifiserende middel, konserveringsmiddel, surfaktanter. Fagmannen vil forstå at enkelte farmasøytisk akseptable hjelpestoffer kan fylle mer enn én funksjon og kan fylle ulike funksjoner avhengig av hor mye av hjelpestoffet som er tilstedeværende i formuleringen. Veiledning om valg av egnede farmasøytisk akseptable hjelpestoffer er tilgjengelig i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). 2 Doseringsformene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av teknikker og fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Noen av disse fremgangsmåtene, som er alminnelig anvendt i teknikken, er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). 3 I én utførelsesform er oppfinnelsen rettet mot en fast, oral doseringsform så som en tablett eller kapsel omfattende 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en stabilisator og et fortynningsmiddel. Egnede fortynningsmiddel inkluderer sakkarider (f.eks. laktose, sukrose, dekstrose), sukkeralkoholer (f.eks. mannitol, sorbitol), stivelse (f.eks. maisstivelse, potetstivelse og pregelatinisert stivelse), cellulose og dens derivater (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose), kalsiumsulfat og dibasisk kalsiumfosfat. Doseringsformen kan videre omfatte andre konvensjonelle hjelpestoffer så som bindemiddel, oppløsningsfremmende middel, smøremiddel og glidemiddel.

4 3 Egnede bindemiddel inkluderer stivelse (f.eks. maisstivelse, potetstivelse og pregelatinisert stivelse), gelatin, akasie, natriumalginat, alginsyre, tragakant, guargummi, polyvinylpyrrolidon, og cellulose og dens derivater (f.eks. etylcellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose). Egnede oppløsningsfremmende middel inkluderer stivelser, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, natriumstivelseglukolat, kroskarmellose, alginsyre og natriumkarboksymetylcellulose. Egnede smøremiddel inkluderer stearinsyre, magnesiumstearat og kalsiumstearat. Egnede glidemiddel inkluderer talkum eller kolloidalt silisiumdioksid. Den orale, faste doseringsformen kan videre omfatte et ytre overtrekk som kan ha kosmetiske eller funksjonelle egenskaper. 1 I et mer spesielt aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en doseringsform for oral administrering omfattende en bærertablett, hvilken bærertablett er minst delvis dekket av en film omfattende: a) 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og b) en stabilisator som reduserer nedbrytning av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon i doseringsformen sammenlignet med en doseringsform som mangler stabilisatoren. 2 I denne patentsøknadens sammenheng henviser betegnelsen "bærertablett" til en tablett som er i det vesentlige fri for 1-{6-(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller farmasøytisk akseptable salter derav. Tabletten inneholder typisk ingen terapeutiske middel, selv om utførelsesformer i hvilke bærertabletten inneholder ett eller flere terapeutiske middel er innbefattet i oppfinnelsen. 3 Bærertablettens sammensetning er ikke viktig, forutsatt at den er farmasøytisk akseptabel. Bærertabletten må imidlertid være av en passende størrelse og form for å fungere som en tablett for oral administrering. En hvilken som helst type tablett kan anvendes, for eksempel, dem beskrevet i Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21. utgave, 0 (utg. D.B. Troy). I én utførelsesform dannes bærertabletten ved konvensjonell kompresjonsteknologi og omfatter opptil 0 vekt-% fortynningsmiddel, eller en blanding av fortynningsmiddel.

5 4 1 Konvensjonelle fortynningsmiddel inkluderer sakkarider (f.eks. laktose, sukrose, dekstrose), sukkeralkoholer (f.eks. mannitol, sorbitol), stivelse (f.eks. maisstivelse, potetstivelse og pregelatinisert stivelse), cellulose og dens derivater (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose), kalsiumsulfat og dibasisk kalsiumfosfat. Tabletten kan videre omfatte opptil 0 vekt-% bindemiddel, eller en blanding av bindemiddel. Egnede bindemiddel inkluderer stivelse (f.eks. maisstivelse, potetstivelse og pregelatinisert stivelse), gelatin, akasie, natriumalginat, alginsyre, tragakant, guargummi, polyvinylpyrrolidon, og cellulose og dens derivater (f.eks. etylcellulose, metylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose). Bærertabletter kan også inneholde andre konvensjonelle hjelpestoffer så som smøremiddel (f.eks. stearinsyre, magnesiumstearat og kalsiumstearat) og glidemiddel (f.eks. talkum eller kolloidalt silisiumdioksid). I én utførelsesform er smøremiddel og glidemiddel hver tilstedeværende i en mengde på opptil vekt-%, nærmere bestemt opptil vekt-%. I en annen utførelsesform kan substrater dannet ved sprøytestøping så som støpte tabletter eller kapselskjell, anvendes som bærertabletter. Egnede termoplastmaterialer for sprøytestøping inkluderer hydroksypropylcellulose, etylcellulose, metakrylater og polyvinylacetat. I én utførelsesform er bærertabletten en tablett omfattende mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. Avicel PH-2), pregelatinisert stivelse (f.eks. Starch 100) og magnesiumstearat. I en mer spesiell utførelsesform har bærertabletten følgende sammensetning: Hjelpestoff vekt-% Mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. Avicel PH-2) 90 Pregelatinisert stivelse (f.eks. Starch 100) 9 Magnesiumstearat 1 2 I en alternativ utførelsesform kan bærersubstratet formuleres slik at det desintegreres i munnen ved oral administrering, en såkalt oralt desintegrerende tablett eller ODT-substrat. Alternativt kan bærersubstratet formuleres slik at det desintegreres i vann, et såkalt hurtigoppløselig tablettsubstrat eller FDTsubstrat (fast-dissolve tablet).

6 Bærertabletten tilveiebringer et substrat eller underlag for filmen. I én utførelsesform er bærertablettene belagt for å i det vesentlige hindre absorpsjon av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved bærertablettene. Imidlertid er utførelsesformer i hvilke det er absorpsjon av 1- {6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}- 2-pyrrolidinonet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved bærertablettene innbefattet i oppfinnelsen. 1 Egnede overtrekk for bærertabletten inkluderer vandige filmovertrekk så som dem som er kommersielt tilgjengelige fra Colorcon, for eksempel Opadry overtrekkene ("OPADRY WHITE 00F18484" eller "OPADRY WHITE YS "). Andre egnede overtrekk inkluderer Surelease (etylcellulose). Doseringsformen kan alternativt overtrekkes med en film av gastroresistent og enterosolubilt polymermateriale. Egnede polymermaterialer inkluderer celluloseacetoftalat, celluloseacetopropionat, cellulosetrimellitat og akryl- og metakrylkopolymerer. Fargestoffer kan tilsettes. I én utførelsesform er bærertabletten overtrukket med et filmovertrekk til en 2 6 % vektøkning. 2 3 Det skal forstås at, i utførelsesformer hvor bærertabletten er belagt for å i det vesentlige hindre absorpsjon av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, må det valgte filmovertrekket ikke være oppløselig i løsemiddelet som anvendes under doseringsformens produksjonsprosess. For eksempel, der det anvendes et vandig løsemiddelsystem, vil et vandig filmovertrekk (som et Opadry ) desintegreres umiddelbart, og et ikkevannløselig overtrekk (f.eks. Surelease eller Eudragit ) er passende. I én utførelsesform, belegger filmen inneholdende 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kun delvis bærertabletten. I en mer spesiell utførelsesform er bærertablettene formet til å inneholde én eller flere fordypninger eller senkninger. I slike utførelsesformer kan filmen inneholdende 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyidinyl}-

7 6 2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav være i det vesentlige tilstedeværende i bærertablettens fordypning Doseringsformen og/eller filmen som minst delvis dekker bærertabletten omfatter 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon (den "frie basen") eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I denne oppfinnelsens sammenheng innbefatter henvisninger til den frie basen eller farmasøytisk akseptable saltet solvater og hydrater av den frie basen eller farmasøytisk akseptable saltet. 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, så som dem beskrevet i WO04/ Beskrivelsen av WO04/06369 er inkorporert heri ved henvisning. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon inkluderer hydrobromid, hydroklorid, sulfat-, nitrat-, fosfat-, suksinat-, maleat-, format-, acetat-, propionat-, fumarat-, citrat-, tartrat-, laktat-, benzoat-, salicylat-, glutamat-, aspartat-, p-toluensulfonat-, benzensulfonat-, metansulfonat-, etansulfonat-, naftalensulfonat (f.eks. 2-naftalensulfonat) eller heksanoatsalter Slike salter kan dannes ved reaksjon med den passende syren, eventuelt i et egnet løsemiddel så som et organisk solvent, for å gi saltet som kan isoleres, for eksempel ved krystallisering og filtrering. Doseringsformen og/eller filmen kan inneholde en frie basen, et farmasøytisk akseptabelt salt (støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk), eller en hvilken som helst blanding av disse. I én utførelsesform inneholder doseringsformen den frie basen. I én utførelsesform inneholder filmen den frie basen. I én utførelsesform av oppfinnelsen inneholder doseringsformen og/eller filmen mellom 1 µg og 1 mg 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon ved måling som mengden av tilstedeværende base (dvs. ved eksklusjon av eventuelle mengder syre tilsatt for å danne salter). I en mer spesiell utførelsesform inneholder doseringsformen og/eller filmen mellom 1 µg og 0 µg, nærmere bestemt mellom 1 µg og 0 µg og enda nærmere bestemt mellom 2 µg og 0 µg 1-{6-[(3-syklobutyl-

8 7 2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon, ved måling som mengden av tilstedeværende, fri base. 1 Doseringsformen og/eller filmen inneholder i tillegg en farmasøytisk akseptabel stabilisator som reduserer nedbrytning av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) i doseringsformen inneholdende stabilisatoren, sammenlignet med en doseringsform som mangler stabilisatoren. Nedbrytningen av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon (eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) i doseringsformen kan analyseres ved å måle doseringsformens totale urenhet-/nedbrytningsproduktinnhold ved hjelp av gradient-hplc, ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet nedenfor. Fagmannen vil forstå at, med unntak av tilstedeværelse eller fravær av stabilisator, skal doseringsformene ellers være sammenlignbare, og de skal ha vært lagret under lignende betingelser i lignede tidsrom. 2 3 I én utførelsesform er det gjennomsnittlige, totale urenhet/nedbrytningsproduktinnholdet beregnet fra minst 3 prøver av doseringsformen inneholdende stabilisator, lagret i 1 måned ved 40 C, 7 % relativ fuktighet, minst 0 % lavere enn det gjennomsnittlige, totale urenhet/nedbrytningsproduktinnholdet beregnet fra minst 3 prøver av en sammenlignbar doseringsform som mangler stabilisatoren, som ble lagret under sammenlignbare betingelser. I en annen utførelsesform må det gjennomsnittlige, totale urenhet/nedbrytningsproduktinnholdet av minst 3 prøver av doseringsformen inneholdende stabilisator, etter lagring ved C, 6% relativ fuktighet i et tidsrom på 3 måneder, ikke overstige %, nærmere bestemt %. Enkelte farmasøytisk akseptable antioksidanter kan fungere som stabilisatorer i den foreliggende oppfinnelsens sammenheng. Farmasøytisk akseptable antioksidanter inkluderer dem beskrevet i The Handbook of Pharmaceutical Excipients, tredje utgave, 00 (Utg. A.H. Kibbe). I én utførelsesform er stabilisatoren valgt fra gruppen bestående av sitronsyre, eplesyre, askorbinsyre og salter derav, natriumbikarbonat, butylert hydroksyanisol og butylert

9 8 hydroksytoluen. Kombinasjoner av stabilisatorer kan også anvendes i den foreliggende oppfinnelsen. I én utførelsesform er stabilisatoren sitronsyre og, eventuelt butylert hydroksyanisol. I én utførelsesform inneholder filmen sitronsyre og, eventuelt butylert hydroksyanisol. Stabilisatoren eller stabilisatorene må være tilstedeværende i doseringsformen og/eller filmen i en tilstrekkelig mengde til å redusere nedbrytning av 1-{6-[(3- syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2- pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I enkelte utførelsesformer omfattende sitronsyre, er molforholdet mellom fri base og sitronsyre i området 1, : 1 til 1 : Filmen kan i tillegg inneholde en filmdanner, så som hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, karragenan (kappa-, iota- eller lambda-), gelatin, polyetylenglykol, polyetylenoksid, pullulan eller akrylpolymer (f.eks. EUDRAGIT-klasse RL, RS, E, L, S, FSD) eller hvilke som helst kombinasjoner derav. I én utførelsesform er filmdanneren hydroksypropylcellulose. Det vil være opplagt for fagmannen at en hvilken som helst filmdanner som inkluderes i doseringformen må være oppløselig i løsemiddelet som anvendes under produksjonen derav. 2 Filmen kan i tillegg inneholde andre hjelpestoffer. For eksempel er det funnet at enkelte løsemiddelsystem, så som vandige system, krever tilsetning av surfaktanter (f.eks. polysorbater (, 40, 80), Triton 0, natriumlaurylsulfat eller tyloksopol) og/eller antiskummemiddel (polydimetylsiloksan eller dimetikon). Derfor inneholder filmen, i en ytterligere utførelsesform, en eller flere surfaktanter og/eller ett eller flere antiskummemiddel. 3 Doseringsformen kan videre overtrekkes. Egnede overtrekk inkluderer dem oppført ovenfor som egnet for overtrekking av bærertabletten. I én utførelsesform er doseringsformen overtrukket til 2 6 % vektøkning. Doseringsformen kan eventuelt pakkes i et miljø med lite oksygen. Dette kan oppnås ved å inkludere en oksygenfjerner i pakkingen av doseringsformen.

10 9 Egnede oksygenfjernere inkluderer PharmaKeep KH og KD (kommersielt tilgjengelig fra Sud Chemie) og StabilOx spesialoksygenfjerner (kommersielt tilgjengelig fra Multisorb Technologies). Alternativt kan doseringsformene pakkes i flasker som er oksygentette. Aluminium-aluminium-trekkplaster kan også anvendes for å pakke doseringsformene i et miljø med lite oksygen. 1 I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av doseringsformen ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåten omfatter fordeling av en løsning eller suspensjon av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator på en bærertablett. Et hvilket som helst løsemiddel kan anvendes forutsatt at stabilisatoren og eventuelle andre hjelpestoffer tilstedeværende i filmen er oppløselige i løsemiddelet. Løsemiddelet er typisk flyktig, og må være farmasøytisk akseptabelt i de (resterende) mengdene i hvilke det forekommer i den ferdige doseringsformen. 2 3 Egnede løsemiddel inkluderer vann, organisk løsemiddel, drivmiddel, kondenserte gasser og flyktige silikoner. I én utførelsesform fremstilles løsningen eller suspensjonen av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator ved hjelp av et organisk løsemiddel, så som metanol, etanol, aceton, eddiksyre eller metylenklorid. Blandinger av løsemiddel (f.eks. vann etanol) kan også anvendes. I én utførelsesform er løsemiddelet metanol. I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en løsning eller suspensjon av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator i et løsemiddelsystem. I én utførelsesform omfatter løsningen eller suspensjonen videre én eller flere filmdannere og/eller surfaktanter og/eller antiskummemiddel. I en annen utførelsesform er løsemiddelet et organisk løsemiddel, så som metanol, etanol, aceton, eddiksyre eller metylenklorid, nærmere bestemt metanol. I enkelte utførelsesformer i hvilke stabilisatoren er sitronsyre, er den tilstedeværende i løsningen eller suspensjonen i en mengde på mellom 2

11 3 vekt/volum-%, særlig 3 vekt/volum-%. I enkelte utførelsesformer i hvilke stabilisatoren er butylert hydroksyanisol, er den tilstedeværende i løsningen eller suspensjonen i en mengde på mellom 0,01 0,1 vekt/volum-%, særlig 0,02 vekt/volum-%. I enkelte utførelsesformer i hvilke filmdanneren er butylert hydroksypropylcellulose, er den tilstedeværende i løsningen eller suspensjonen i en mengde på mellom 4 6 vekt/volum-%, særlig 4 vekt/volum-%. Bærertabletten og fordelt løsning/suspensjon kan varmes opp (f.eks. i en omluftsovne) for å fordampe overskytende væske og resultere i dannelsen av en film på minst en del av bærertablettens overflate. Doseringsformen kan deretter eventuelt filmovertrekkes ifølge fremgangsmåter av kjent teknikk. 1 2 Bærertabletten som anvendes i fremgangsmåten for fremstilling av doseringsformen kan ha en fordypning eller senkning som tilveiebringer en beholder som løsningen eller suspensjonen av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator kan lande på etter å ha blitt fordelt. Typisk benyttes biokonkave tabletter som har fordypninger på to sider av tabletten. De to fordypningene kan anvendes til å motta løsningen eller suspensjonen av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator. Alternativt kan én av fordypningene anvendes til å motta en løsning eller suspensjon av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator, og den resterende fordypningen kan anvendes til å motta en løsning eller suspensjon av et annet terapeutisk middel for å fremstille en doseringsform inneholdende to ulike terapeutiske middel. I en ytterligere utførelsesform kan løsninger av ulike terapeutiske middel legges oppå hverandre. 3 Doseringsformen av den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av anordningen beskrevet i WO0/1236 hvis publisering er inkorporert heri i sin helhet. Nærmere bestemt kan doseringsformen ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilles ved en anordning inneholdende en fordelingsmodul for nøyaktig fordeling av en forhåndsbestemt mengde av løsningen eller

12 11 Anordningen kan også ha et tørkesystem som tørker eller fordamper løsemiddel fra løsningen/suspensjonen avsatt på hver av bærertablettene. Holderelementet kan bevege seg kontinuerlig langs anordningen etter som tørkesystemet tørker dosen på hver av bærertablettene. Tørkesystemet kan tørke dosen ved hjelp av oppvarmet luft, infrarød eller mikrobølgeoppvarming. 1 2 Anordningen kan også ha et overtrekkingssystem som påfører et overtrekk over doseringsformen. Overtrekkingssystemet kan ha en tampongtrykkanordning eller forstøver som påfører overtrekket på hvert av bærersubstratene. Holderdelen kan bevege seg kontinuerlig langs anordningen etter som overtrekkingssystemet påfører overtrekket på hver av bærertablettene. Anordningen kan også ha en overtrekkstørker som tørker overtrekket på hver av bærertablettene. Det vil være opplagt at anordningen beskrevet ovenfor vil kunne behandler bærertabletter på nytt et hvilket som helst antall ganger for å tilsette løsninger eller suspensjoner av ulike terapeutiske middel. Alternativt vil anordningen kunne ha ytterligere fordelingssystemer i serier for å tilsette hver av løsningene/suspensjonene til bærertablettene. 3 suspensjonen av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator, på bærertablettene. Anordningen kan også ha et holderelement for å holde bærertablettene, som kan bevege seg kontinuerlig langs anordningen etter som fordelingsmodulen fordeler løsningen/suspensjonen på hver av bærertablettene. 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon og sine farmasøytisk akseptable salter derav er H3- antagonists som har nyttige, terapeutiske egenskaper. Mer spesielt er 1-{6-[(3- syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2- pyrrolidinon og dets farmasøytisk akseptable salter antatt å være av potensiell nytte i nevrologiske sykdommer inkludert Alzheimers sykdom, demens (inkludert demens med Lewy-legemer og vaskulær demens), aldersrelaterte hukommelsesvansker, mild kognitiv svekkelse, kognitiv defekt, epilepsi, migrene, Parkinsons sykdom, multippel sklerose (inkludert utmattelse), slag, smerter av nevropatisk opprinnelse (inkludert nevralgier, nevritt og ryggsmerter), inflammatoriske smerter (inkludert osteoartritt, revmatoid artritt,

13 12 akutte inflammatoriske smerter og ryggsmerter) og søvnlidelser (inkludert hypersomnolens, overdreven søvnighet på dagtid, narkolepsi, søvnfortyrrelser assosiert Parkinsons sykdom og utmattelse, spesielt i multippel sklerose,); psykiatriske lidelser inkludert psykotiske lidelser (så som schizofreni (særlig kognitiv defekt ved schizofreni) og bipolar lidelse), ADHD, depresjon (inkludert alvorlig depressiv lidelse), angst og avhengighet; og andre sykdommer inkludert fedme og gastrointestinale lidelser. I et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen følgelig doseringsformen for anvendelse i terapi. Nærmere bestemt tilveiebringer oppfinnelsen doseringsformen for anvendelse i behandling eller profylakse av de ovennevnte lidelsene, særlig nevrologiske og psykiatriske lidelser. 1 Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling eller profylakse av de ovennevnte lidelsene, hos pattedyr inkludert mennesker, som omfatter administering til den lidende av doseringsformen av den foreliggende oppfinnelsen. 2 3 I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelsen av 1-{6-[(3- syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2- pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav fremstillingen av doseringsformen ifølge oppfinnelsen for anvendelse i behandling av de ovennevnte lidelsene. 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller dets farmasøytisk akseptable salter kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske middel. Når 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er ment for anvendelse i behandlingen av Alzheimers sykdom, kan det anvendes i kombinasjon med legemiddel som er hevdet å være nyttige, enten som sykdomsmodifiserende eller symptomatiske behandlinger av Alzheimers sykdom. Egnede eksempel på slike andre terapeutiske middel kan være symptomatiske middel, for eksempel de som er kjent for å endre kolinerg overføring så som M1-muskarinreseptoragonister eller allosteriske modulatorer, M2-muskarinantagonister, acetylkolinesterasehemmere (så som tetrahydroaminoakridin, donepezilhydroklorid og rivastigmin), nikotinreseptoragonister eller allosteriske modulatorer (så som α7-agonister eller

14 13 allosteriske modulatorer eller α4β2-agonister eller allosteriske modulatorer), PPAR-agonister (så som PPARγ-agonister), partielle -HT 4 -reseptoragonister, - HT 6 -reseptorantagonister eller HT1A-reseptorantagonister og NMDAreseptorantagonister eller -modulatorer, eller sykdomsmodifiserende middel så som β- eller γ-sekretasehemmere Når 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er ment for anvendelse i behandlingen av narkolepsi, kan det anvendes i kombinasjon med legemiddel som er hevdet å være nyttige som behandlinger for narkolepsi. Egnede eksempel på slike andre terapeutiske middel inkluderer modafinil, armodafinil og monoaminopptaksblokkere. Når 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er ment for anvendelse i behandlingen av schizofreni, kan det anvendes i kombinasjon med legemiddel som er hevdet å være nyttige som behandlinger av schizofreni inkludert i) antipsykotika inkludert typiske antipsykotika (for eksempel klorpromazin, tioridazin, mesoridazin, flufenazin, perfenazin, proklorperazin, trifluoperazin, tiotiksin, haloperidol, molindon og loksapin), atypiske antipsykotika (for eksempel klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, aripirazol, ziprasidon, amisulprid og aripiprazol), glysin-transportør 1-hemmere og metabotrope reseptorligander; ii) legemiddel for ekstrapyramidale bivirkninger, for eksempel antikolinergika (så som benztropin, biperiden, prosyklidin, og triheksyfenidyl) og dopaminergika (så som amantadin); iii) antidepressiva inkludert serotoninreopptakshemmere (så som citalopram, escitalopram, fluoksetin, paroksetin, dapoksetin og sertralin), tosidige serotoninnoradrenalinreopptakshemmere (så som venlafaksin, duloksetin og milnakipran), noradrenalinreopptakshemmere (så som reboksetin), trisykliske antidepressiva (så som amitriptylin, klomipramin, imipramin, maprotilin, nortriptylin og trimipramin), monoaminoksidasehemmere (så som isokarboksazid, moklobemid, fenelzin og tranylcypromin), og andre (så som buproprion, mianserin, mirtazepin, nefazodon og trazodon); iv) anxiolytika inkludert benzodiazepiner så som alprazolam og lorazepam; og v) kognitive forsterkere for eksempel kolinesterasehemmere (så som takrin, donepezil, rivastigmin og galantamin).

15 Oppfinnelsen tilveiebringer således, i et ytterligere aspekt, en doseringsform omfattende en bærertablett hvilken bærertablett er minst delvis belagt av en film omfattende 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en stabilisator, hvilken doseringsform videre omfatter et ytterligere terapeutisk middel eller midler. Det vil være opplagt at det ytterligere, terapeutiske middelet kan være tilstedeværende i bærertabletten. Alternativt, som drøftet ovenfor, kan en film inneholdende ytterligere, terapeutiske middel avsettes på bærertabletten. Der bærertabletten har to fordypninger, kan én fordypning inneholde filmen inneholdende 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyidinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator, og den andre fordypningen kan inneholde filmen inneholdende det ytterligere, terapeutiske middelet eller midlene. Alternativt kan filmene inneholdende 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og stabilisator, og det ytterligere, terapeutiske middelet legges over hverandre. Når 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav anvendes i kombinasjon med et andre terapeutisk middel som er aktivt mot den samme sykdomstilstanden kan dosen med 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon (eller dets farmasøytisk akseptable salt) skille seg fra den når 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro- 1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinonet (eller dets farmasøytisk akseptable salt) er formulert alene. Passende doser vil uten videre kunne tilpasses av fagmannen. Eksempel Eksempel 1: Fremstilling av runde tabletter inneholdende 0,0 mg 1-{6- [(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon 3

16 1 Kjernebestanddelene ble passert gjennom et såkalt -maskesikt og deretter blandet sammen i en egnet blander og komprimert på en roterende tablettpresse for å fremstille bikonkave tabletter med en diameter på 9,2 mm og en tilnærmet 0,8 mm dyp forsenkning på begge sider av tabletten. Komprimering ble etterfulgt av støvutskilling og metallkontroll. Tablettene ble deretter overført til en overtrekkspanne og overtrukket til et mål på 4 % økning (vekt/vekt). Bærertablettenes sammensetning er gitt nedenfor: Kjerne Komponent Vekt (mg) Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH-2) 2 Pregelatinisert stivelse (Starch 100) 21 Magnesiumstearat 2,3 Totalt 233,3 Filmovertrekk Komponent Vekt (mg) Opadry White YS ,3 Renset vann qs* Totalt 242,6 *Fjernes under behandling 1 Bærerløsning ble fremstilt ved å oppløse 4 g hydroksypropylcellulose (klasse EF; HPC), 2 g vannfri sitronsyre og 0,02 g butylert hydroksyanisol (BHA) i metanol, filtrere gjennom et -mikronfilter og deretter bringe det endelige volumet til 0 ml med metanol. 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon ble oppløst i bærerløsningen med en sonikator til det ble oppnådd en jevn løsning med en endelig konsentrasjon på mg/g (vekt/vekt). mg doseringsløsning ble fordelt på hver tablett i en rekke av bærertabletter. Tablettene ble tørket i en omluftsovn ved -40 C i minutter.

17 16 De ferdige tablettenes sammensetning er som følger: Komponent 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon Vekt (mg) 0,0 Bærer (4 % HPC / 2 % sitronsyre / 0,02 % BHA i metanol*) 0,6 Bærertablett 242,6 Totalt 243,3 * fjernet under produksjonsprosessen Eksempel 2 4: Fremstilling av runde tabletter inneholdende 0,002 mg, 0,01 mg eller 0,2 mg 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3- benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon 1 Tabletter inneholdende 0,002 mg, 0,01 mg eller 0,2 mg 1-{6-[(3-syklobutyl- 2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon ble fremstilt på måten beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at konsentrasjonen av 1- {6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}- 2-pyrrolidinon i doseløsningen ble variert. Eksempel : Fremstilling av ovale tabletter inneholdende 1 mg 1-{6-[(3- syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}- 2-pyrrolidinon Kjernebestanddelene ble passert gjennom et såkalt -maskesikt og deretter blandet sammen i en egnet blander og komprimert på en roterende tablettpresse for å fremstille ovale, bikonkave tabletter med dimensjoner på 1,9 mm x 8 mm x 3,4 mm med en forsenkning på tilnærmet 0,9 mm på begge sider. Komprimering ble etterfulgt av støvutskilling og metallkontroll. Tablettene ble deretter overført til en overtrekkspanne og overtrukket til et mål på 4 % økning (vekt/vekt). 2 Bærertablettenes sammensetning er gitt nedenfor: Kjerne

18 17 Komponent Vekt (mg) Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH-2) 286,2 Pregelatinisert stivelse (Starch 100) 28,6 Magnesiumstearat 3,2 Totalt 318,0 Filmovertrekk Komponent Vekt (mg) Opadry White 00F ,7 Renset vann qs* Totalt 3,7 *Fjernes under behandling Bærerløsning ble fremstilt ved å oppløse 4 g hydroksypropylcellulose (klasse EF; HPC), 2 g vannfri sitronsyre og 0,02 g butylert hydroksyanisol (BHA) i metanol, filtrere gjennom et -mikronfilter og deretter bringe det endelige volumet til 0 ml med metanol. 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon ble oppløst i bærerløsningen med en sonikator til det ble oppnådd en jevn løsning med en endelig konsentrasjon på 3 mg/g (vekt/vekt). 1 28, mg doseringsløsning ble fordelt på hver tablett i en rekke bærertabletter. Tablettene ble tørket i en omluftsovn ved ~0 C i minutter. Om nødvendig eller ønskelig kan tørketemperaturen heves, f.eks. til ~60 C og/eller tørkingens varighet kan økes for å sørge for tilstrekkelig fordamping av løsemiddel. De ferdige tablettenes sammensetning er som følger:

19 18 Komponent 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]- 3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon Vekt (mg) 1 Bærer (4 % HPC / 2 % sitronsyre / 0,02 % BHA i metanol*) 1,72 Bærertablett 3,7 Totalt 333,42 * fjernet under produksjonsprosessen Eksempel 6: Fremstilling av runde tabletter inneholdende 0,01mg 1-{6- [(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon Kjernebestanddelene ble passert gjennom et såkalt -maskesikt og deretter blandet sammen i en egnet blander og komprimert på en roterende tablettpresse for å fremstille bikonkave tabletter med en diameter på 7,9 mm og en tilnærmet 0,8 mm dyp forsenkning på begge sider av tabletten. Komprimering ble etterfulgt av støvutskilling og metallkontroll. Tablettene ble deretter overført til en overtrekkspanne og overtrukket til et mål på 4 % økning (vekt/vekt). Bærertablettenes sammensetning er gitt nedenfor: Kjerne Komponent Vekt (mg) Mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH-2) 162 Pregelatinisert stivelse (Starch 100) 16,2 Magnesiumstearat 1,8 Totalt Filmovertrekk Komponent Vekt (mg) Opadry White YS ,2 Renset vann qs*

20 19 Komponent Vekt (mg) Totalt 187,2 *Fjernes under behandling Bærerløsning ble fremstilt ved å oppløse g hydroksypropylcellulose (klasse EF; HPC) og 3 g vannfri sitronsyre i metanol, filtrere gjennom et -mikronfilter og deretter bringe det endelige volumet til 0 ml med metanol. 4 mg bærerløsning ble fordelt på hver tablett i en rekke av bærertabletter. Tablettene ble tørket i en omluftsovn ved ~0 C i minutter. 1 De ferdige tablettenes sammensetning er som følger: Komponent 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon ble oppløst i bærerløsningen med en sonikator (og ved også å anvende en magnetisk omrører) til det ble oppnådd en jevn løsning med en endelig konsentrasjon på 12, mg/g (vekt/vekt). 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon Vekt (mg) 0,01 Bærer ( % HPC / 3 % sitronsyre i metanol*) 0,4 Bærertablett 187,2 Totalt 187,6 * fjernet under produksjonsprosessen Eksempel 7-11: Fremstilling av runde tabletter inneholdende 0,002 mg, tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon Tabletter inneholdende 0,002 mg, 0,00 mg, 0,02 mg, 0,0 mg eller 0,1 mg 1-0,00 mg, 0,02 mg, 0,0 mg eller 0,1 mg 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- {6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-

21 2-pyrrolidinon ble fremstilt på måten beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at konsentrasjonen av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon i bærerløsningen ble variert. Følgende eksempel (eksempel 12 og eksempel 13) er representative for en eksempeltablet som kan fremstilles i samsvar med oppfinnelsen: Eksempel 12: Fremstilling av bærersubstrat for en smeltetablett (orally disintigrating tablet, ODT) a) Fremstilling av ODT-bærersubstrat 1 StarLac og Neotam passeres gjennom et såkalt -maskesikt. Blandingen og usiktet mintsmaksstoff overføres til en egnet blander og blandes i tilnærmet minutter. Magnesiumstearat passeres gjennom et såkalt -maskesikt, overføres til blanderen, og hele blandingen blandes i tilnærmet 2 minutter. Vektene av anvendt materiale beregnes fra de prosentvise vektene gitt i tabell A. Blandingen komprimeres for tilfredsstille de ønskede spesifikasjonene (for eksempel runde, bikonkave tabletter, med diameterområde fra ~8 mm til ~9, mm) på en egnet rotasjonspresse ved å benytte passende tablettverktøy. Tablettene passeres gjennom støvutskiller og metallkontroll. Tabell A SAMMENSETNING SPESIFIKASJON (vekt-)% FUNKSJON StarLac* Ikke offisinell 98, % Fortynningsmiddel Mintsmaksstoff Ikke offisinell 0,9% Smaksstoff Neotam NF 0,1% Søtningsstoff Magnesiumstearat Ph. Eur/USP-NF/JP 0,% Smøremiddel * StarLac: blanding av 8 % alfa-laktosemonohydrat (Ph. Eur./USP-NF) og 1 % maisstivelse (Ph. Eur./USP-NF) b) Fremstilling av etylcelluloseovertrekk for påføring på tablett ved tampongtrykking. 2

22 21 Ethylcellulose oppløses i metanol med omrøring, og trietylcitrat tilsettes. Vektene av anvendt materiale beregnes fra de prosentvise vektene gitt i tabell B. Tilstrekkelig metanol tilsettes for å bringe til målet basert på vekt/vekt. Løsningen overføres til blekkoppen av en tampongtrykkmaskin utstyrt med en egnet, bildetrykkplate med et rundt bilde, litt mindre diameter enn den virkelige tablettdiameteren. En egnet polymertampong installeres for matche bildetrykkplaten. Tablettene presenteres for tampongprinteren i en definert rekke som matcher trykkplaten. Tampongprinteren kan påføre 2 4 trykk på bærertabletten for å påføre et overtrekk som vil tilveiebringe et beskyttende lag for å dempe infiltrasjon av løsemiddel i det uovertrukne bærersubstratet under væskefordelingsprosessen. Tabell B SAMMENSETNING SPESIFIKASJON (vekt-)% FUNKSJON Etylcellulose NF Beskyttende barriereovertrekk Trietylcitrat Ph. Eur./USP-NF 1,67 Mykningsmiddel Metanol Ph. Eur./USP-NF qs*** til 0 vehikkel *** Metanol eliminert ved fordamping. 1 Eksempel 13: Alternativ fremstilling av bærersubstrat for en smeltetablett (ODT) 2 Mannitol, krospovidon XL, xylitol og Neotam passeres gjennom et såkalt - maskesikt, blandingen og det usiktede minstsmaksstoffet overføres til en egnet blander og blandes i tilnærmet minutter. Magnesiumstearat og kolloidalt silisiumdioksid passeres gjennom et såkalt -maskesikt, overføres til blanderen, og hele blandingen blandes i tilnærmet 2 minutter. Vektene av anvendt materiale beregnes fra de prosentvise vektene gitt i tabell C. Blandingen komprimeres for tilfredsstille de ønskede spesifikasjonene (for eksempel runde, bikonkave tabletter, med diameterområde fra -8 mm til -9, mm) på en egnet rotasjonspresse ved å benytte et passende tablettverktøy. Tablettene passeres gjennom støvutskiller og metallkontroll. Et etylcelluloseovertrekk kan fremstilles og påføres som beskrevet for eksempel 12.

23 22 Tabell C SAMMENSETNING SPESIFIKASJON (vekt- )% FUNKSJON Mannitol (klasse 0 Ph. Eur/USP- 73,1% Fortynningsmiddel/søtstoff direkte komprimering) NF/JP Krospovidon XL Ph. Eur/USP-NF,00% Oppløsningsfremmende middel Xylitol (klasse 0 for Ph. Eur/USP-,00% Fortynningsmiddel/søtstoff direkte komprimering) NF/JP Mintsmaksstoff Ikke offisinell 0,90% Smaksstoff Neotam NF 0,% Søtningsstoff NF/JP 0,7% Smøremiddel Kolloidalt silisiumdioksid Ph. NF/JP Magnesiumstearat Ph. Eur/USP- Eur/USP- 0,% Smøremiddel EGENSKAPER: Stabiliteten av legemiddelsubstansen i tablettene kan testes som satt opp nedenfor: Oppløs tabletter i fortynningsmiddel (1:9 acetonitril: 0 mm kaliumdihydrogenortofosfat, justert til ph 3 med ortofosforsyre) for å fremstille en endelig konsentrasjon av aktivt virkestoff på mellom 1 µg/ml, og soniker i minutter. Kontroller at desintegreringen er fullstendig, og soniker ytterligere ved behov. La det avkjøle seg til romtemperatur og sentrifuger deretter en alikvot av prøven ved rpm. Fremstill prøver ved hjelp av placebotabletter for å fungere som kontrollprøver. 1 Ved hjelp av følgende instrumenter, bring det kromatografiske systemet i likevekt med 9 % A, % B. Registrer kromatogrammene for prøve- og placebofremstillingene. Kolonne: XBridge C18 3 µm 1 cm x 4,6 mm i.d. Kolonnetemperatur: 40 C Mobilfase A: mm ammoniumbikarbonat, ph med ammoniakk Mobilfase B: Acetonitril

24 23 Strømningsrate: 1 ml/min Detektorbølgelengde: nm Injeksjonsvolum: 0 µl Gradientprofil: Tid (min) % A % B ,1 9 Etter sammenligning av kromatogrammene for å identifisere urenheter/nedbrytningsprodukter, kan det prosentvise innholdet av hver/hvert urenhet/nedbrytningsprodukt i kontroll- og prøveinjeksjonene beregnes ved å dividere urenhet/nedbrytningsprodukttoppens område med den summerte totalen av toppen for 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin- 7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon og alle urenheter/nedbrytningsprodukter, og multiplisere med 0. 1 Det totale urenhet/nedbrytningsproduktinnholdet kan beregnes ved å summere det prosentvise innholdet av hver/hvert tilstedeværende urenhet/nedbrytningsprodukt. Typisk, inkluderes kun urenheter/nedbrytningsprodukter som er tilstedeværende i en mengde på større enn eller lik 0,0 eller 0,03 % i beregningen av totalt urenhet/nedbrytningsproduktinnhold.

25 24 Patentkrav 1. Doseringsform for oral administrering som omfatter en bærertablett, hvilken bærertablett er minst delvis dekket av en film omfattende: a) 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og b) en stabilisator som reduserer nedbrytning av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,- tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon i doseringsformen sammenlignet med en doseringsform som mangler stabilisatoren; hvori stabilisatoren er valgt fra gruppen bestående av sitronsyre, eplesyre, askorbinsyre og dens salter, natriumbikarbonat, butylert hydroksyanisol og butylert hydroksytoluen Doseringsform for oral administrering ifølge krav 1, hvori filmen i tillegg inneholder en filmdanner. 3. Doseringsform for oral administrering ifølge krav 2, hvori filmdanneren er hydroksypropylcellulose. 4. Doseringsform for oral administrering ifølge krav 1, 2 eller 3, hvori bærertabletten har minst én fordypning. 2. Doseringsform for oral administrering ifølge krav 4, hvori filmen er tilstedeværende i en fordypning på bærertabletten. 6. Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til, hvori det er i det vesentlige ingen absorpsjon av 1-{6-[(3-syklobutyl- 2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav ved bærertabletten. 7. Doseringsform for oral administrering ifølge krav 6, hvori bærertabletten er overtrukket Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, som inneholder mellom 1 µg og 1 mg 1-{6-[(3-syklobutyl-

26 2 2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon, ved måling som mengden av tilstedeværende fri base. 9. Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av de benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon som en fri base.. Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori stabilisatoren er sitronsyre og eventuelt butylert hydroksyanisol. 1 foregående kravene, som omfatter 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori stabilisatoren er sitronsyre, og hvori molforholdet mellom den frie basen 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3- pyridinyl}-2-pyrrolidinon og sitronsyre er i området 1, : 1 til 1 : Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori doseringsformen og/eller filmen inneholder mellom 2 µg og 0 µg 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon, ved måling som mengden av tilstedeværende, fri base Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori doseringsformen er ytterligere overtrukket. 14. Doseringsform for oral administrering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene hvori bærertabletten er en tablett omfattende mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. Avicel PH-2), pregelatinisert stivelse (f.eks. Starch 100) og magnesiumstearat. 1. Doseringsform for oral administrering ifølge krav 14, hvori bærertabletten omfatter 90 % mikrokrystallinsk cellulose (f.eks. Avicel PH-2), 9 % pregelatinisert stivelse (f.eks. Starch 100) og 1 % magnesiumstearat Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform for oral administrering ifølge krav 1, omfattende fordeling av en løsning eller suspensjon av 1-{6-[(3- syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-

27 26 pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en stabilisator på en bærertablett. 18. Fremgangsmåte ifølge krav 16 eller 17, hvori stabilisatoren er sitronsyre, og den er tilstedeværende i løsningen eller suspensjonen i en mengde på mellom 2 3 % vekt/volum Fremgangsmåte ifølge krav 16, 17 eller 18, hvori bærertabletten, i doseringsformen, er minst delvis dekket av en film ifølge krav 1, og hvori filmen i tillegg inneholder en filmdanner som er hydroksypropylcellulose, og hvori hydroksypropylcellulosen, i fremgangsmåten, er tilstedeværende i løsningen eller suspensjonen i en mengde på mellom 4-6 % vekt/volum.. Fremgangsmåte ifølge krav 16, 17, 18 eller 19, hvori bærertabletten og den fordelte løsningen/suspensjonen varmes opp for å fordampe overskytende væske og resultere i dannelsen av en film på minst en del av bærertablettens overflate Fremgangsmåte ifølge krav 16, hvori løsningen eller suspensjonen av 1-{6- [(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}-2- pyrrolidinonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav og stabilisatoren fremstilles ved hjelp av et organisk løsemiddel som er metanol, etanol, aceton, eddiksyre eller metylenklorid. 21. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 16 til, hvori bærertabletten som anvendes i fremgangsmåten, har en fordypning eller senkning som tilveiebringer en beholder som løsningen eller suspensjonen av 1- {6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-yl)oksy]-3-pyridinyl}- 2-pyrrolidinonet eller det farmasøytisk akseptable saltet derav og stabilisatoren kan lande i etter å ha blitt fordelt. 22. Fremgangsmåte ifølge krav 21 i hvilken det benyttes bikonkave tabletter som har fordypninger på to sider av tabletten Anvendelse av 1-{6-[(3-syklobutyl-2,3,4,-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7- yl)oksy]-3-pyridinyl}-2-pyrrolidinon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i