IS Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft UTKAST

Transkript

1 IS-1859 Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft UTKAST

2 Heftets tittel: Utgitt: Bestillingsnummer: Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft xx/xxxx IS-1859 ISBN-nr Utgitt av: Kontakt: Postadresse: Besøksadresse: Helsedirektoratet Avdeling sykehustjenester Pb St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo Tlf.: Faks: Heftet kan bestilles hos: Redaksjonskomite: Helsedirektoratet v/ Trykksaksekspedisjonen e-post: Tlf.: Faks: Ved bestilling, oppgi bestillingsnummer: IS-1859 Christian von Plessen, Haukeland universitetssykehus (redaktør) Nina Helbekkmo, Universitetssykehuset Nord-Norge Stein Harald Sundstrøm, St. Olavs Hospital Anne Naalsund, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet- Radiumhospitalet Kjersti Hornslien, Oslo Universitetssykehus, Ullevål universitetssykehus Roy Bremnes, Universitetssykehuset i Nord-Norge Ulf Aasebø, Universitetssykehuset i Nord-Norge Paal Brunsvig, Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet- Radiumhospitalet 2

3 Forord Mange medisinske faggrupper har i en årrekke lagt ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Faggruppenes anbefalinger har til nå manglet offisiell status, men har likevel dannet grunnstammen for tilbudet ved sykehusene. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. På denne måten vil de nye handlingsprogrammene fra Helsedirektoratet representere en videreføring og en formalisering av faggruppenes anbefalinger. Som ledd i videreutviklingen er det også utarbeidet et forslag til organisering av kontinuerlig oppdatering av handlingsprogrammene, herunder tidlig varsling av ny teknologi og metoder. Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Målgrupper for dette Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk behandling og oppfølging av lungekreft er spesialister innen kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter og pårørende. Handlingsprogrammet vil etter hvert suppleres med veiledning for sykepleiere og evt. andre faggruppers arbeid med kreftpasienter. Målet er å dekke hele pasientforløpet for kreftpasienter. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke direkte rettslig bindende for mottagerne, men bør langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra de nasjonale retningslinjene, bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sine valg. Sykehusenes eiere og ledelse skal tilrettelegge virksomheten slik at de nasjonale retningslinjene kan følges. Innholdet i Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk behandling og oppfølging av lungekreft vil vurderes årlig og om nødvendig 3

4 oppdateres. Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. Helsedirektoratet takker forfatterne for stor innsats i utarbeidelsen av de nasjonale retningslinjene. Vi håper retningslinjene vil være et nyttig arbeidsredskap for spesialister som behandler pasienter med lungekreft. Disse nasjonale retningslinjene er publisert xx. xxxxxxxxx Bjørn Guldvog konstituert direktør Helsedirektoratet 4

5 Innhold Forord 3 Sammendrag av anbefalingene 9 1 Innledning Anbefalte tidsrammer Utredning Behandling 21 2 Epidemiologi Forekomst Histologi Stadiefordeling Overlevelse Prognose 25 3 Diagnostikk Symptomer Utredning Laboratorietester Bildediagnostikk Funksjonell bildediagnostikk Invasive undersøkelser Histopatologi PET-CT Falsk positive undersøkelser Falsk negative undersøkelser Stadieinndeling Fordeler Ulemper Definisjon av målvolum ved stråleterapi Utredning av SCLC Stadieinndeling Preoperativ vurdering Solitær pulmonal nodulus (SPN) (rundskygge) Definisjon SPN: Differensialdiagnoser Beregning av sannsynlighet for malignitet ( Pretest probability ) Aktuell bildediagnostikk PET-CT i diagnostikk av SPN 50 5

6 4 Kurativ behandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) Kirurgi Preoperativ utredning og stadieinndeling Mediastinoskopi Indikasjoner for kirurgi Spesielle situasjoner Kirurgisk teknikk Strålebehandling Stereotaktisk strålebehandling Radiofrekvensablasjon (RFA) Preoperativ strålebehandling Postoperativ strålebehandling Kombinert onkologisk behandling Adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi (st IIIA) Adjuvant (konsoliderende) kjemoterapi etter kurativ strålebehandling Behandlingsanbefalinger etter stadium Stadium I (IA og IB) Stadium IIA og IIB Stadium IIIA Stadium IIIB Stadium IV (solitære metastaser) 65 5 Sulcus superior tumor (Pancoast-tumor) og lokalavanserte brystveggs tumores Utredning Konkomitant kjemoradioterapi Strålebehandling Medikamentell behandling Kirurgi Postoperativ behandling 69 6 Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling Oppfølging av komplikasjoner etter kurativ behandling Kirurgi Strålebehandling Medikamentell behandling Oppfølging med hensyn til tumor residiv Oppfølging med hensyn til utvikling av ny primærtumor Oppfølgingsintensitet og undersøkelsesmetoder Røykeslutt 72 7 Palliativ behandling av NSCLC Stadium III med negative prognostiske faktorer Palliativ strålebehandling Palliativ kjemoterapi Stadium IV Hvilken kjemoterapikombinasjon skal brukes i første linje? Carbo-vinorelbin Carbo-gemcitabin 77 6

7 7.3.3 Carbo-pemetrexed Carbo-docetaxel Behandling basert på histologi Vedlikeholdsbehandling Målstyrt behandling i første linje Intracellulære tyrosinkinasehemmere Angiogenesehemmere EGFR monoklonalt antistoff Bisfosfonater Palliativ strålebehandling stadium IV Residivbehandling Kjemoterapi Tyrosinkinasehemmere (TKI) Tredje- og fjerde linje 85 8 Bronkoskopisk intervensjon Indikasjoner Behandlingsresultater Organisering av tilbudet i Norge Henvisning 88 9 Øyeblikkelig hjelp situasjoner Vena cava superior syndrom (VCSS) - Stokes krage Kompresjon og okklusjon av sentrale luftveier Truende tverrsnittlesjon Hyperkalsemi Kurativ behandling av småcellet-lungekreft (SCLC) Kirurgi Onkologisk behandling Medikamentell behandling Strålebehandling Pasienter over 75 år eller pasienter i generelt redusert allmenntilstand Behandling ved residiv Palliativ behandling av SCLC- utbredt sykdom (ED) Kjemoterapi Carboplatin-etoposid ACO Carboplatin-irinotecan Strålebehandling Thoracal stråleterapi (TRT) Manifeste hjernemetastaser Profylaktisk hjernebestråling (PCI) Pasienter over 75 år eller pasienter i redusert allmenntilstand Behandling ved residiv Kurativ behandling av Mesoteliom (MPM) Årsak og insidens Sykdomsutvikling Arbeidsmedisinsk vurdering 106 7

8 12.4 Diagnostikk Behandling Palliativ behandling av mesoteliom Strålebehandling Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler Strålebehandling mot thoraxvegg Kjemoterapi Pleurodese Kirurgi Arbeidsmedisinsk vurdering Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene Hva er nasjonale retningslinjer? Kunnskapsbasert prosess Gradering av kunnskapsgrunnlaget Bakgrunn og arbeidsprosess Habilitet Ressursmessige konsekvenser Oppdatering av retningslinjene Referanser 119 Vedlegg 1 TNM atlas 153 8

9 Sammendrag av anbefalingene Retningslinjer DIAGNOSTISERING OG UTREDNING: Kunnskapsgrunnlagets evidensnivå Generelle anbefalinger: Utredning ved mistenkt lungekreft bør være rask og målrettet (C). Pasienter med kjent eller mistenkt lungekreft bør undersøkes klinisk. Det bør også utføres standardiserte laboratorieprøver som ledd i screening for metastaserende sykdom eller paraneoplastiske syndromer (B). Pasienter med lungekreft og et paraneoplastisk syndrom må ikke utelukkes fra kurativ behandling pga funn som kan tilskrives dette syndromet alene (C). Pasienter med avvikende funn ved klinisk evaluering, må undersøkes nøye røntgenologisk for eventuelt å verifisere ekstrathorakale metastaser (A). Ved mistenkt lungekreft og pleuravæske, må pleuravæsken tappes og undersøkes cytologisk (C). Ved mistenkt lungekreft og residiverende pleuravæske med to negative cytologiske undersøkelser fra separate tapninger, bør det utføres thorakoskopi (C). Ved mistenkt lungekreft og ekstrathorakalt fokus suspekt på metastase, bør det fortrinnsvis gjøres FNAC eller biopsi fra dette fokuset (C). Ved suspekt lungekreft og multiple metasesuspekte lesjoner ekstrathorakalt, bør diagnosen stilles på enkleste måte (sputum cytologi, bronkoskopi eller TTNA) (C). Ved mistenkt lungekreft med utbredt mediastinal infiltrasjon, bør diagnosen stilles ved bruk av enklest og sikrest metodikk (Bronkoskopi med TBNA, EBUS-NA, EUS-FNA, EBUS-FNA, TTNA eller mediastinoskopi (C). Ved mistenkt lungekreft og sentral tumor, anbefales bronkoskopi med cytologi/biopsier. Dersom resultatene fra bronkoskopi ikke er diagnostisk, og malignitet fortsatt mistenkes, må pasienten utredes videre (C). Ved mistenkt lungekreft < 2cm og perifer lokalisasjon, bør det gjøres TTNA (A). Cytologisk diagnose av NSCLC aksepteres med høy grad av sikkerhet (A). Dersom det kliniske forløp ikke samsvarer med denne diagnosen anbefales ytterligere utredning (A). Anbefalinger for non-invasiv stadiebestemmelse: Forstørrete lymfeknuter (kort diameter > 1cm) i mediastinum på CT-thorax må utredes videre før pasienten henvises til kirurgi (B). Pasienter som er kandidater for kirurgi eller for annen behandling med kurativt siktemål, bør få gjennomført halv-kropp FDG-PET-CT for å evaluere mediastinum (B). 9

10 Pasienter med patologisk FDG-PET, må få utført invasiv prøvetaking av de aktuelle forstørrede lymfeknuter (B). MR-thorax anbefales ikke som rutineundersøkelse ved stadiebestemmelse av lungekreft, men har verdi ved kartlegging av ev. affeksjon av plexus brachialis eller kolumna (B). Ved stadium IIIA eller IIIB sykdom anbefales metastaseutredning uansett symptomer (C). Radiologisk eller nukleærmedisinsk mistanke om lokalavansert sykdom eller fjernmetastaser, bør bekreftes cytologisk/bioptisk før behandling med kurativ siktemål utelukkes (A). Anbefalinger for invasiv stadiebestemmelse: For pasienter med mistenkt lungekreft bør det gjøres CT-thorax inkludert CT øvre abdomen for å bestemme stadium (B). For pasienter uten fjernmetastaser og med forstørrede ikke-konfluerende mediastinale lymfeknuter bør N-stadium bekreftes ved invasiv prøvetaking uavhengig av PET-CT resultat (A). Hos pasienter med sentralt beliggende tumor med N1 uten fjernmetastaser anbefales invasiv utredning med mediastinoskopi, EUS-FNA eller EBUS- FNAC uavhengig av om PET er positiv eller negativ (B). Ved en perifert beliggende tumor klinisk stadium I, der PET viser opptak i mediastinale lymfeknuter anbefales invasiv utredning (C). Ved en perifert beliggende tumor i stadium I, er det vanligvis ikke påkrevet med invasiv undersøkelse av lymfeknuter i mediastinum dersom PET-scan av mediastinum er negativ (C). PET-CT: Alle pasienter med lungekreft som etter initial utredning vurderes å være kandidater for kurativ kirurgisk behandling bør gjennomgå PET-CT. Et unntak kan være pasienter med stadium IA plateepitelcarcinomer (A). PET/CT sparer antallet unyttige thorakotomier (A). Alle pasienter med NSCLC som ut fra CT vurderes aktuelle for onkologisk behandling med kurativt siktemål, bør få utført PET/-CT før denne igangsettes (B). Pasienter med patologisk PET/CT må få utført invasiv prøvetaking av aktuelle lesjoner uansett om disse indikerer fjernmetastaser eller N2/N3 sykdom dersom en kurativ behandling er aktuell (B). Per i dag er ikke PET-CT dokumentert å være av verdi i oppfølgingen av enkeltpasienter ved spørsmål om recidiv etter kurativ behandling eller i monitorering av behandlingseffekt (D). PREOPERATIV VURDERING: Beregnet pofev1 > 40 % av forventet, beregnet postoperativ TLCO > 40 % av forventet og O2 -metning (Sa02) >90 % på rom luft: Middels risiko - operer! (B) Beregnet postoperativ FEV1 < 30 % av forventet og beregnet postoperativ TLCO<40 % av forventet: Høy risiko. Utfør ergospirometri med måling av maksimalt O2-opptak (VO2-max). (B) Alle andre kombinasjoner: Utfør ergospirometri med måling av VO2-maks. 10

11 (B) Dersom risiko for reseksjon fortsatt er uavklart etter trinn 2, bør pasienten henvises til ergospirometri eller annen form for arbeidsbelastning. (B) Pasienter med lungekreft bør ikke avslåes for kirurgi pga høy alder alene. (B) Perioperativ morbiditet øker med stigende alder. Preoperativt bør eldre pasienter vurderes nøye mhp komorbiditet. (B) Alder > 80 år er i seg selv ingen kontraindikasjon mot lobektomi eller kilereseksjon for stadium I sykdom. (B) Pneumonektomi er forbundet med høy mortalitetsrisiko hos pasienter > 80 år. For disse pasientene bør alder tas i betraktning når man bedømmer egnethet for kirurgi. (B) Lungelege som har utredet en pasient med risikofaktorer for kirurgi og det kirurgiske team som skal gjennomføre inngrepet må samarbeide nært (thoraxmøte). (C) Spirometri må utføres på alle pasienter som planlegges operert for lungekreft. (D) Ved FEV1 > 2l, eller > 80 % av forventet, og fravær av symptomer på redusert lungefunksjon, kan pasienten opereres med inntil pneumonektomi uten videre respirasjonfysiologisk utredning. (C) Dersom FEV1 er > 1,5l og pasienten ellers ikke har symptomer / tegn på lungesykdom (Interstitiell lungesykdom, pulmonal hypertensjon) kan pasienten lobektomeres uten videre respirasjonsfysiologisk testing. (C) Ved symptomer / tegn på lungesykdom (F.eks interstitiell lungesykdom, pulmonal hypertensjon) bør DLCO utføres på alle pasienter selv om FEV1 er akseptabel. (C) Dersom FEV1 eller DLCO er < 80% av forventet, må postoperativ lungefunksjon beregnes matematisk eller ut fra ventilasjon/perfusjonsscintigrafi (V/Q-testing). (C) Om POFEV1< 40 % av forventet eller PODLCO < 40 % av forventet, bør arbeidsbelastning utføres. (D) Ved O2-opptak (VO2max) < 10ml/kg/min tilrådes ikke-standardiserte inngrep (F.eks Thorakoskopisk minireseksjon, evt radiofrekvensablasjon) eller onkologisk behandling for lungekreft (stereotaktisk strålebehandling). (D) Er VO2max < 15ml/kg/min og pofev1 og podlco < 40 %, anbefales ikke-standardiserte inngrep, eventuelt onkologisk behandling for lungekreft (D). Videre håndtering bør diskuteres i samarbeidsmøter mellom lungelege, thoraxkirurg og onkolog. (C) Pasienter med hyperkapni som planlegges operert for lungekreft, er ikke nødvendigvis inoperable. Disse må gjennomgå videre respirasjonsfysiologisk utredning. (D) Ved O2-metning < 90 %, foreligger økt risiko for perioperative komplikasjoner. Disse pasientene må derfor utredes videre med respirasjonsfysiologiske tester. (D) Pasienter med risiko for kardiovaskulære komplikasjoner må evalueres av kardiolog preoperativt. (D) 11

12 SOLITÆR PULMONAL NODULUS (SPN) (RUNDSKYGGE): Pasienter med risiko for kardiovaskulære komplikasjoner må evalueres av kardiolog preoperativt. (D) Klinikere bør vurdere pre-test sannsynlighet for malignitet på bakgrunn av erfaring eller validerte modeller (C). Aktuelle bilder sammenlignes med tidligere billeddiagnostikk (C). Ved påvist vekst utføres vevsprøver med mindre dette er kontraindisert (C). Ved uendret SPN i minst 2 år, er det ikke indikasjon for videre utredning. Unntaket er mattglassfortetninger eller en blanding av mattglassfortetning og solid vev. Her gjøres årlige oppfølginger (C). Ved kalk i et benignt mønster (popcorn distribusjon, sentralt beliggende, laminær distribusjon), er det ikke indikasjon for videre diagnostikk (B). Ved påvisning av SPN på rtg.thorax, gjøres CT med tynne snitt gjennom fortetningen (B). Ved lav til moderat sannsynlighet for malignitet og diameter > 8-10 mm, gjøres PET-CT eller annen funksjonell billeddiagnostikk (A). Ved høy sannsynlighet for malignitet (> 60 %) anbefales invasiv diagnostikk uten PET-CT (C). Ved diameter < 10 mm, anbefales ikke PET-CT, men kontroll CT thorax (B). Pasientens preferanser tillegges betydelig vekt (D). Ved usikker etiologi og diameter 10mm hos operable pasienter, anbefales rutinemessig oppfølging med CT ved: Svært lav sannsynlighet for malignitet (<5 %) (C ) Lav sannsynlighet for malignitet (< 40 %) og PET-CT SUV < 3,5 ( C) Ikke diagnostisk CT-veiledet punksjon og PET-CT SUV< 3,5 (C ) Pasientønske om ikke-invasiv kontroll (D) Ved usikker SPN mm som planlegges fulgt med kontroller, anbefales oppfølging hver 3.-, 6.-, 12.- og 24. måned (C). Ved SPN 8 10 mm hos operable pasienter gjøres TTNA, eventuelt bronkoskopi når: Det er diskrepanse mellom risikovurdering og billeddiagnostikk f.eks: Klinisk sannsynlighet for malignitet er høy mens resultatet av FDG-PET er uspesifikt. Man mistenker en benign årsak som krever spesielle behandlingstiltak En pasient ønsker verifisering av malignitet før kirurgi, særlig ved høy komplikasjonsrisiko (C). Generelt foretrekkes TTNA ved perifert beliggende SPN med mindre prosedyren er kontraindisert eller rundskyggen ikke tilgjengelig for biopsi. Bronkoskopi er primært indisert ved luftbronkogram i fortetningen (C). Ved SPN av ukjent årsak > 8-10mm og operabel pasient, stilles diagnosen oftest ved kirurgisk inngrep, særlig i følgende situasjoner: 12

13 Den kliniske sannsynlighet for malignitet er middels til høy (> 60 %) PET-CT har SUV > 3,5 Velinformert pasient foretrekker kirurgisk behandling på diagnosetidspunktet (D). Ved perifer SPN hos pasient som ønsker kirurgi kan thorakoskopi med kilereseksjon gjøres (C). Hos pasienter som ønsker operasjon men der SPN er utilgjengelig for thorakoskopi, bronkoskopi eller transthorakal nålebiopsi, anbefales diagnostisk thorakotomi (C)- Ved thorakoskopisk fjernet SPN og malignt frysesnitt, anbefales anatomisk reseksjon med uttak av mediastinale lymfeknuter (C). Hos medisinsk marginalt operable pasienter, anbefales kilereseksjon med lymfeknutetoilett (B). Medisinsk inoperable pasienter med malign SPN som ønsker behandling tilbys strålebehandling eller stereotaktisk strålebehandling, eventuelt radiofrekvensablasjon (C). Ved SPN < 1cm uten risikofaktorer av betydning for kirurgi, og uten kjente risikofaktorer for lungekreft, er frekvens og varighet av oppfølging avhengig av rundskyggens størrelse. Følgende strategi følges: SPN med diameter < 4mm: Ingen kontroll, men pasienten bør informeres om fordeler og ulemper ved en slik strategi SPN 4-6mm: Ny kontroll etter 12 mnd., ingen ytterligere kontroll ved uendret størrelse SPN 6-8mm: Oppfølging etter 6-8, videre etter mnd. ved uendret størrelse (C). Ved SPN < 1cm hos operable pasienter med risikofaktorer for lungekreft, bør hyppighet og varighet av kontroller avhenge av rundskyggens størrelse. Følgende strategi kan følges: Rundskygger med minste diameter <4mm bør kontrolleres en gang med CT etter ett år, og ikke videre forutsatt at fortetningen er uendret Rundskygger 4-8 mm bør følges hvert halvår inntil 2 år ved uendret størrelse (C). Rundskygger < 1cm som vokser må diagnostiseres og ev. opereres (C). KURATIV BEHANDLING AV IKKE-SMÅCELLET LUNGEKREFT (NSCLC): Kirurgi: Kirurgi er den mest effektive behandlingsmetode ved ikke-småcellet lungekreft når målet er helbredelse. Indikasjoner for kirurgi NSCLC inkl. carcinoide tumores: ct1-2n0-1m0 [C] ct3n0-1m0 når T3-status reflekterer innvekst i thoraxveggen, diafragma, resektabel mediastinal struktur, satelitter i samme lapp eller (potensielt) resektabel sulcus superior-tumor [C] 13

14 ct4n0-1m0 der T4-status reflekterer innvekst i resektabel mediastinal struktur (f eks carina, v. cava superior), virvelcorpus, eller i tilliggende lungelapp [C] Resektabel tumor, N0-1M1 når M1 er pga. solitær hjerne -, binyremetastase som kan reseseres [D] Resektabel tumor, N0 og kontralateral synkron tumor behandles som to primære lungekreft hvis begge er kurable. Begge reseseres, ev. behandles stereotaktisk [C] SCLC: ct1-2n0m0 vurderes operert [D]. Intrathorakalt residiv av NSCLC har dårlig prognose, men reseksjonsinngrep kan bedre overlevelsen [C] og bør tilbys hvis mulig. Ved tvil om man står overfor residiv eller en metachron primærcancer, utføres utredning og behandling som ved primærcancer [D]. Palliativ lungereseksjon kan være indisert ved lungeabcesser og ved store hemoptyser som er refraktære for strålebehandling, laser og angioembolisering [D]. Stråleterapi: Postoperativ strålebehandling: Ved pn0 / pn1 anbefales postoperativ strålebehandling i tilfeller av ikke-fri reseksjonsflate (R1, R2). (A) Følgende fraksjonering anbefales: o Ved mikroskopisk irradikalitet (R2): 2Gy x 30 = 60 Gy, 5 behandlinger pr uke. o Ved makroskopisk irradikalitet (R2): 2Gy x = 66-70Gy, 5 behandlinger pr uke Ved pn2 og muligens pn3, anbefales det postoperativ strålebehandling mot mediastinum (A) med følgende fraksjonering (under forutsetning at lungefunksjonen tillater det): o 2Gy x 25 = 50Gy, 5 behandlinger per uke. Doseeskalering til 60 Gy synes rimelig sett på bakgrunn av studier som ligger til grunn for strålebehandling ved R1og R2. Ved pn0 - pn1 og R0 reseksjon er det ingen indikasjon for postoperativ strålebehandling. (A) Kombinert onkologisk behandling: Neoadjuvant behandling er ikke indisert som rutine før kirurgi (A). Ingen adjuvant kjemoterapi behandling er aktuell etter kurativ strålebehandling (A). Behandlingsanbefalinger etter stadium: Stadium I (IA og IB): Kirurgi alene (evidensnivå A) Stadium IIA og IIB: Kirurgi + adjuvant kjemoterapi (evidensnivå A) Stadium IIIA: Strålebehandling 2 Gy x 30 (3D-doseplan) i kombinasjon med 14

15 PV x 2. Platinumbasert kjemoterapi (2 kurer med 3 ukers intervall) etterfulgt av 2 Gy x (3D-doseplan) Spesielle undergrupper stadium IIIA: Kirurgi + adjuvant kjemoterapi (evidensnivå A) Pn2: Kirurgi sluttføres hvis teknisk mulig Adjuvant kjemoterapi, start innen 8 uker etter kirurgi tidspunkt (Cis-vinregime x 4) Postoperativ strålebehandling (50-60 Gy) etter avsluttet adjuvant kjemoterapi Stadium IIIB: Konkomitant- eller sekvensiell radiokjemoterapi (evidensnivå B). Ved kontraindikasjon mot kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x (evidensnivå B). KONTROLL/OPPFØLGING ETTER AVSLUTTET KURATIV BEHANDLING: Det anbefales første kontroll med røntgen thorax en måned etter avsluttet stråleterapi og deretter kontroll hver 3. mnd inntil 9 mnd for å avdekke komplikasjoner etter kirurgi og evt. strålepneumonitt (D). Røntgen av thorax anbefalt hver 6. mnd i to år, deretter årlig (D). Kontrollene kan gjennomføres på lokalsykehus, eventuelt i samarbeid med pasientens primærlege. Pasientene skal informeres om mulige symptomer og oppfordres til å ta kontakt ved nye symptomer eller forverring (D). CT, PET-CT eller fluorescensbronkoskopi har hittil ingen dokumentert rolle i pasientoppfølgingen. Tumormarkører som CEA og NSE har kun verdi om markørene var forhøyet før behandlingsstart (D). Potensielt kurerte lungekreftpasienter som røyker, bør på det sterkeste oppfordres til røykeslutt (B). PALLIATIV BEHANDLING NSCLC: Palliativ strålebehandling: Ved symptomer fra sentrale luftveier gis hypofraksjonert 8.5 Gy x 2. (A) Hos enkeltpasienter i god allmenntilstand og uten vekttap kan 2,8 Gy x 15 vurderes. (B) Pasienter uten symptomer fra sentrale luftveier behandles med kjemoterapi alene.(a) Stadium IV: o palliativ kjemoterapi tilbys pasienter med WHO PS 0-2 (A). 3-4 kurer o carboplatin/vinorelbin tilbys pasienter med WHO PS 0-2. Rutinemessig anbefales ikke histologi som grunnlag for valg av kjemoterapi i første linje. Rutinemessig vedlikeholdsbehandling etter gjennomført induksjonsbehandling anbefales ikke. Testing av EGFR mutasjon anbefales hos alle med ikke-småcellet histologi. Ved verifisert EGFR Mut+: o Primær TKI behandling (gefitinib) sidestilles med primær kjemoterapi som første linjes behandling der Mut+ foreligger. 15

16 o TKI (gefitinib) bør vurderes som første linje behandling hos pasienter med Mut+ som vurderes til ikke å tåle kjemoterapi (PS 2-3). o Viktig å sikre at alle med påvist Mut+ før eller siden blir tilbudt TKI behandling. Bevacizumab anbefales ikke ved NSCLC. Cetuximab anbefales ikke ved NSCLC. Bisfosfonater anbefales ikke i rutinebehandlingen av avansert NSCLC. Ved redisv NSCLC: o Bør tilbys pasienter i god allmenntilstand (PS 0-1) (evidens A). o Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør ikke rutinemessig tilbys kjemoterapi (evidens B). o Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør vurderes for palliativ strålebehandling ved symptomer, evt medikamentell BSC alene. o Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør ha påvist Mut+ før TKI behandling gies (evidens B). Kjemoterapi ved andre linje NSCLC: o pemetrexed monoterapi (500 mg/m 2 ) iv hver 3. uke til pasienter i god allmenntilstand med ikke-plateepitel histologi (evidens A). o docetaxel 75 mg/m 2 iv hver 3. uke til pasienter i god allmenntilstand med plateepitel histologi (evidens A). o reinduksjon av tidligere gitt behandling bør overveies hos pasienter som hadde RR i første linje og der residiv/progresjon er påvist > 3 mnd etter siste kur i første linje (evidens C). TKI andre linje NSCLC: o Erlotinib po 150 mg x 1 (evidens A). o Gefitinib po 250 mg x 1, forutsetter Mut+ pasienter (evidens A). o Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør ha påvist Mut+ før TKI behandling gies (evidens C). o Majoriteten av respondere får effekt innen få (4) uker. Den første evaluering bør derfor skje etter ca 4 uker slik at ikke-respondere kan ekskluderes tidlig. Ved tredje evt fjerde linjes behandling NSCLC: o o Kun til pasienter i god allmenntilstand (PS 0-1) (evidens C). Aktuelle pasienter bør ha oppnådd objektiv respons i tidligere linjer (evidens C). Bronkoskopisk intervensjon: Pasienter med inoperabel malign sentral luftveisobstruksjon bør evalueres med tanke på endoskopisk intervensjon. CT thorax og bronkoskopi bør alltid inngå i evalueringen av pasientene med tanke på anatomiske forhold som lengde og type av lesjon, mottakerforhold i distale luftveier, og intakt pulmonalsirkulasjon. Tumorrettet behandling via bronkoskop har umiddelbar effekt (evidensgrad C), hvilket er viktig hos pasienter med relativt kort forventet levetid. Øyeblikkelig hjelp situasjoner: Vena cava superior Syndrom (VCSS) Stokes krage: Initialt skal pasienten i sittende stilling og administreres O 2 etter behov. 16

17 Høydose dexamethason (4mg x 4) eller methylprednisolon (Medrol 16mg x 4). (Evidensnivå D). Ved bekreftet eller mistenkt SCLC gis primær kjemoterapi dersom pasienten er kjemo-naiv (Evidensnivå A). Ved NSCLC-histologi og betydelige klinisk plager bør pasienten tilbys primær strålebehandling (Evidensnivå B). Tildigere behandlete pasienter med residiv og utvikling av vena cava superior syndrom bør vurderes for stenting. (Evidensnivå B). Kompresjon og okklusjon av sentrale luftveier: Dexamethason (4mgx4) eller methylprednisolon (Medrol 16mgx4). (Evidensgrad D) Vedkjent NSCLC eller uavklart histologi bør det vurderes for intervensjonsbronkoskopi med laserbehandling og/eller stenting. Deretter strålebehandling med fraksjonering 3 Gy x 10 eller 8,5 Gy x 2. (Evidensgrad D) Pasienter som har kjent SCLC behandles primært med kjemoterapi (Evidensgrad D). Det kan gis strålebehandling om kjemoterapi ikke er egnet Ved residiv i tidligere bestrålt område vurderes intervensjonsbronkoskopi med stenting og/eller laserbehandling (Evidensgrad D). Truende tverrsknittlesjon: Dexamethason (4 mg x 4) eller methylprednisolon (Medrol 16 mg x 4) (Evidensnivå B) Henvisning øhj. til multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped) for vurdering (Evidensnivå D) Ved steroideffekt eller om pasienten er medisinsk inoperabel, velges strålebehandling som primærbehandling (fraksjonering 3 Gy x 10, start innen 24t). (Evidensnivå D) Ved forverring under pågående strålebehandling, bør nevrokirurg/ortoped konsulteres på nytt med hensyn til kirurgisk dekompresjon. (Evidensnivå D). Hyperkalsemi: Rehydrering med 2000 ml Nacl/døgn (Evidensgrad D) Bifosfonat i form av zoledronsyre (Zometa ) 4 mg, eventuelt pamidronat (Aredia ) 90 mg (Evidensgrad A) Ved manglende respons kan en ny dose bifosfanat gis etter 7-10 dager (Evidensnivå D) KURATIV BEHANDLING AV SMÅCELLET LUNGEKREFT (SCLC): Kirurgi: Pasienter med perifere stadium I svulster bør, på grunnlag av en grundig utredning, vurderes for kirurgisk reseksjon. Nytte av kirurgisk reseksjon forutsetter patologisk komplett reseksjon. Postoperativt skal pasientene ha 4 kurer kjemoterapi og deretter PCI. Hvis peroperativt påvist mediastinal patologi skal det også gis TRT. 17

18 Onkologisk behandling: Pasienter med SCLC-LD bør behandles med 4 kurer cisplatin/etoposid. Kjemoterapien (kur 2 og 3) gis konkomitant med thorakal strålebehandling. Strålebehandling: Konkomitant thorakal stråleterapi (TRT) skal i utgangspunktet tilbys alle pasienter med SCLC-LD. Det anbefales oppstart av TRT like etter 2. kjemoterapikur. Standardfraksjonering er 2.8 Gy x 15, totalt 42 Gy. Strålevolumet defineres på CT-doseplan ut fra status etter 1. kjemoterapikur. SCLC-LD pasienter som oppnår CR eller nær CR skal ha profylaktisk hjernebestråling (PCI). Fraksjoneringen er 2 Gy x 15 (totalt 30 Gy) og gir ikke målbar nevrotoksisitet. PCI startes innen 6 uker etter avsluttet kjemoterapi. Pasienter over 75 år eller pasienter i generelt redusert allmenntilstand: Eldre pasienter i god allmenntilstand, eller der redusert almenntilstand relateres til tumorbyrde, bør motta optimal multimodal terapi. Hos eldre pasienter med reelt svekket allmenntilstand bør en vurdere å utelate kjemoterapi eller gi mer skånsom behandling. Palliativ TRT er effektiv ved plagsomme tumorrelaterte symptomer fra thoraks. Behandling ved residiv: Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling. Ved sent residiv (> 3 mnd) vurdere å reintrodusere tidligere behandling. Ved tidlig residiv (< 3 mnd) er ACO eller carboplatin/irinotecan aktuelt. Oral topotecan er likeverdig i effekt, men har noe mer hematologisk toksisitet og er mer kostbart. PALLIATIV BEHANDLING AV SCLC utbredt sykdom (ED): Kjemoterapi: Førstelinje kjemoterapi ved SCLC-ED er 4 kurer carboplatin-etoposid, ACO eller carboplatin-irinotecan. Strålebehandling: TRT er kun aktuell som palliativ symptomrettet behandling SCLC-ED pasienter som oppnår minimum partiell remisjon skal tilbys PCI 4-6 uker etter kjemoterapi. Strålebehandlingen gis mot total hjerne, med fraksjonering 3 Gy x 10, totalt 30 Gy. Pasienter over 75 år eller pasienter i redusert allmenntilstand: Eldre pasienter i god allmenntilstand, eller der redusert almenntilstand relateres til tumorbyrde, bør motta optimal behandling. Hos eldre pasienter med reelt svekket allmenntilstand bør en vurdere å utelate kjemoterapi eller gi mer lindrig behandling. Palliativ TRT er effektiv ved plagsomme tumorrelaterte symptomer fra thoraks. 18

19 Behandling ved residiv: Pasienter i god allmenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling. Ved sent residiv kan en vurdere å reintrodusere tidligere behandling. Ved tidlig residiv vil ACO eller carboplatin-irinotecan være aktuell. Oral topotecan er likeverdig i effekt, men har noe mer hematologisk toksisitet og er mer kostbart. KURATIV BEHANDLING AV MESOTELIOM (MPM): Malignt mesoteliom bør mistenkes ved pleuraeffusjon eller pleural fortykkelse, spesielt om brystsmerter er til stede. Ved mistanke henvises pasienten til lungelege. (D) Ved styrket mistanke om mesoteliom, ved diagnostisk usikkerhet eller når radikal behandling vurderes, bør pasienten henvises multidisiplinært team ved universitetssykehus. (D) UL-veiledet pleural aspirering og cytologi anbefales. CT thorax bør gjøres før pleural biopsering eller thoracoskopi. MR har begrenset rolle ved mesoteliom. (D) Histologisk bekreftelse av diagnosen må etterstrebes. Negative pleural biopsi eller cytologi utelukker ikke mesoteliom, og bør lede til videre utredning. Biopsering gjøres CT-veiledet, UL-veiledet eller thoracoskopisk. (D) PET-CT har ingen plass i utredning eller behandling av pasienter med MPM annet enn der kurativ kirurgi overveies. (C) Det finnes ingen randomiserte studier på nytten av radikal kirurgisk behandling. Flere studier er pågående. Radikal kirurgi i kurativ hensikt bør kun gjøres i kliniske studier. (D) Kirurgi skal kun utføres som ledd i multimodal behandling med kombinasjons kjemoterapi og radikal stråleterapi (IMRT teknikk) (C). I Skandinavia utføres kirurgi og strålebehandling ved Rigshospitalet, København. PALLIATIV BEHANDLING AV MESOTELIOM (MPM): Palliativ strålebehandling bør tilbys ved smertefulle lokale områder i thorax. Ved kort forventet levetid anbefales hypofraksjonert behandling 8 Gy x 1. For pasienter med forventet lengre levetid kan lengre behandlingsregimer som 4 Gy x 5, 3 Gy x 10 og for noen 2 Gy x 25 velges (evidensnivå C). For MPM pasienter med symptomer anbefales kjemoterapi med platinum i kombinasjon pemetrexed. Monoterapi med pemetrexed kan også velges om det oppstår behandlingsrelaterte plager som tilsier seponering av platinum. Vi anbefaler behandling til progresjon med adekvat rtg evaluering etter hver 3-4 kur (evidensnivå A). Pleurodese bør vurderes ved plagsom gjentatt pleuravæske. Det bør installeres oppløst Talkum. Både thorakoskopisk og vanlig pleuradreninstalasjon kan benyttes (evidensnivå B) 19

20 1 Innledning Norsk Lungekreftgruppe (NLCG) ble opprettet i 1987 som en tverrfaglig gruppe med hovedhensikt å bedre behandlingen av lungekreft gjennom forskning og utarbeidelse av behandlingsretningslinjer. Gruppen har gjennom de to siste dekader initiert og gjennomført flere større kliniske studier som refereres i internasjonale guidelines. Det første Handlingsprogrammet i gruppens regi ble publisert i Senere har dette vært revidert, sist i Nye behandlingsmuligheter utvikles raskt. Det er en utfordring å implementere ny utvikling inn i nasjonal praksis. Nasjonale handlingsprogrammer er den beste garantisten for at evidensbasert behandling blir tilbudt våre pasienter og sikrer likebehandling. Denne siste revideringen er utarbeidet i samarbeid med Helsedirektoratet. Det vil bli etablert et system for løpende revidering av programmet. Lungekreft er den nest hyppigste kreftform hos menn og den tredje hyppigste hos kvinner, og samlet sett er det den kreftformen som tar flest liv i Norge. Det er derfor redaksjonen og forfattergruppens håp at Handlingsprogrammet vil bidra til riktigst mulig behandling og omsorgsnivå for pasienter med lungekreft uavhengig av bosted. Utredning fram til avklart diagnose og beslutning om behandlingsvalg tar ofte lang tid. Dette har sammenheng med at sykdommen i tidlig fase gir lite symptomer. Det store flertall er røykere eller eksrøykere og symptomer på lungekreft er ikke vesensforskjellig fra normale røykerelaterte plager. I tillegg er diagnosen selvforskylt for majoriteten som fører til at pasientene ikke er kravstore. Fram til nylig eksisterte det heller ingen forening for lungekreftpasienter som talerør for denne pasientgruppen. I dette Handlingsprogrammet nedfelles anbefalte tidsrammer for utredning og tid til start av behandling. Disse tidsrammer er på linje med internasjonale guidelines om temaet. 1.1 Anbefalte tidsrammer Utredning Primærlegenivå: 1. Rtg. thorax bør gjøres på liberale indikasjoner hos røykere eller ex-røykere. 2. Ved pneumoni, bør rtg. thorax utføres ikke bare i det akutte stadium, men også etter seks uker hos røykere eldre enn 40 år. 3. Ved malignitetsmistanke bør pasienter i løpet av to dager henvises til lungeavdeling/ lungelege. Likeledes bør pasienter med usikre røntgenfunn henvises til spesialist. 20

21 Spesialistnivå: For 80 % av pasientene gjelder følgende: 1. Ventetid til spesialist < 7 dager 2. CT-thorax utføres på alle: < 10 dagers ventetid 3. Fra 1. besøk/innleggelse til behandlingsbeslutning: < 21 dager Behandling CT-thorax som utgangspunkt for behandlingsevaluering bør være < 4 uker gammel. Fra beslutning om behandling til start av behandling: 1. Kirurgi < 4 uker 2. Kurativ stråling < 3 uker (inkl. doseplanlegging) 3. Palliativ stråling < 4 uker (kortere ved sterke symptomer) 4. Adjuvant kjemoterapi < 8 uker etter operasjon 5. Palliativ kjemoterapi < 2 uker 21

22 2 Epidemiologi 2.1 Forekomst Lungekreft er den nest hyppigste kreftform hos menn og den tredje hyppigste kreftform hos kvinner i Norge mens tilsvarende rangering i Norden er nr 2 og 4 henholdsvis (1;2). På verdensbasis er det den mest vanlige kreftformen (3). Lungekreft utgjorde 10 % av årlig antall nye krefttilfeller i landet. I 2007 døde 2100 pasienter av denne sykdommen. Det er også den kreftformen som tar flest liv i Norge. På verdensbasis har en estimert at hele 1,2 millioner dør årlig av sykdommen (4). Kjønn Av totalt 2529 nye lungekrefttilfeller i Norge i 2008, ble 1422 påvist hos menn og 1107 hos kvinner (1). Mens fordelingen av lungekreft mellom menn og kvinner på 50-tallet var 4,3:1, var tilsvarende fordeling i ,7:1 og i ,4:1. Blant kvinner har antallet lungekrefttilfeller de siste 40 år økt med en faktor på 9,2, mens det blant menn i samme periode drøyt har vært en tredobling (2;3). Fra begynnelsen av 80-tallet begynte forekomsten av lungekreft blant menn å flate ut mens for kvinner øker tallet på lungekrefttilfeller eksponentielt (figur 1). Andre europeiske land opplever også at forholdstallet for forekomst hos menn og kvinner nærmer seg 1 (5). Alder 53 % av pasientene som ble diagnostisert med lungekreft i perioden var 70 år eller mer. I samme periode var det totalt 3 personer under 20 år, 18 under 30 og 82 under 40 år (1). 2.2 Histologi Tradisjonelt har lungekreft vært dominert av plateepitel karsinom. I Norge som i andre vestlige land har andelen adenokarsinomer økt. I 1967, -87 og 2007 var andelen henholdsvis 18, 20 og 29 %. Videre var det av de som ble diagnostisert med lungekreft i % med plateepitel karsinom, 16 % småcellet karsinom, 1 % karsinoider, 2 % storcellede og 33 % med uspesifisert ikke småcellet carcinom. 2.3 Stadiefordeling Siden midten av 90-tallet har andelen pasienter med lokalisert stadium minket fra rundt 30 % til ca 15 % etter år Andelen pasienter i avansert stadium har vært ca 40 % med en økning fra 1993 til 2001 fra 34 % til 46 % for så å avta ned mot 40 % igjen. 30 % av opererte pasienter fikk påvist lungekreft tilfeldig (Kreftregisteret). 22

23 Figur 1. Aldersjustert insidensrate av lungekreft i Norge Det er stor variasjon i lungekreftforekomst mellom norske fylker. Agderfylkene og Hedemark ligger på topp, fulgt av Telemark og Finnmark (Figur 2). Figur 2. Fylkesvis insidens av lungekreft i Norge 2007 Røyking er den dominerende risikofaktor for lungekreft. I Norden regner en med at røyking kan forklare mellom % av lungekreft tilfellene. En studie utført ved Kreftregisteret har allikevel vist at ca 20 % av alle lungekrefttilfellene i Norge kan tilskrives yrke, selv etter korrigering for røykevaner (6). Generell miljøeksponering kan blant annet være radon, som finnes i berggrunnen i enkelte deler av landet. 23

24 Det er beregnet at lungekreftinsidensen i 2020 vil øke med på % fra dagens nivå (7). Utvikling avhenger i stor grad av endringer i røykevaner. De siste årene har antall dagligrøykere blitt redusert markant, fra over 30 % på slutten av 90-tallet til 21 % i 2008 (8). Samtidig er det en sterk økning i antall personer som snuser uten at dette er påvist å påvirke utvikling av lungekreft (9). 2.4 Overlevelse For pasienter i alle stadier er fem års relativ overlevelse 11 % for menn og 14 % for kvinner i perioden , hvilket er en økning på ca 3 % for menn og 4 % for kvinner sammenlignet med perioden Overlevelse er i hovedsak relatert til stadium og behandling. Kirurgisk behandling gjøres i hovedsak i kurativ hensikt. Kjemoterapi og strålebehandling er oftest palliativ behandling. Figur 3. Overlevelse etter behandlingsform ved lungekreft i Norge, (tabell fra Kreftregisteret) 1,0 0,8 Kirurgi Kjemoterapi og strålebehandling Strålebehandling Kjemoterapi Overlevelse 0,6 0,4 0,2 0, År Tall fra Kreftregisteret viser at 5 års overlevelsen for perioden var 22 % for menn med lokalisert sykdom og 31 % for kvinner. I perioden var dette økt til 44 % og 52 % for menn og kvinner. For menn med regional utbredelse var det 9 % i og 13 % i For kvinner var endringen fra 11 % til 15 %. Til tross for denne bedringen ser vi ikke like stor endring i reel i 5 års overlevelsen, vi antar dette skyldes bedre diagnostikk som plasserer pasientene i et mer korrekt stadium initialt (1). 24

25 2.5 Prognose De fleste langtidsoverlevende er operert. Etter kirurgisk behandling er fem års relativ overlevelse 41 % for menn og 56 % for kvinner (10). Etter 10 år er den relative overlevelsen 30 % og 42 % og etter 15 år 26 % og 31 % henholdsvis (Kreftregisteret). Et fåtall av pasienter med småcellet lungekreft er operert i Norge. Her var fem-års overlevelsen hele 45 % (11). For pasienter som får potensiell kurativ dose stråleterapi (50 Gy eller mer) (12) var relativ fem års overlevelse 10 % i Norge i perioden For pasienter som fikk cellegift for avansert lungekreft var median overlevelse 176 dager eller 28 % etter ett år (13). 25

26 3 Diagnostikk 3.1 Symptomer Lungekreft kan mistenkes ut fra (14): Patologisk rtg thorax eller CT-thorax/abdomen, ikke sjelden tatt på annen indikasjon enn symptomer fra lunge/ luftveier Symptomer forårsaket av tumors lokalisasjon i lunge / luftveier (hoste, hemoptyse, åndenød, smerter i brystet, residiverende nedre luftveis infeksjoner, heshet, Horner syndrom, plexusaffeksjon) Metastaser thorakalt eller ekstrathorakalt (Skjelett, lever, binyrer, hjerne, lymfeknuter) Allmennsymptomer som vekttap hos risikopersoner Paraneoplastiske fenomener De fleste pasienter har metastatisk eller lokalavansert sykdom på diagnosetidspunktet mens ca 20 % vil kunne opereres (15) Påvisning av metastaser er viktig fordi funnet endrer behandlingsopplegget og reduserer unødvendige thorakotomier og antallet pasienter som får kurativ strålebehandling. Ca 90 % av pasienter med NSCLC og SCLC med fjernmetastaser på diagnosetidspunktet, har symptomer fra metastasestedet (16). Behandlingen av lungekreft avhenger av tumors stadium (ctnm) på diagnosetidspunktet og pasientens allmenntilstand. Preoperativ vurdering av tumor (histologi / TNM / stadium) utføres ved å anvende en kombinasjon av billeddiagnostikk og invasiv diagnostikk. For vurdering av pasientens egnethet for operativ behandling: Kfr. neste kapittel 3.2 Utredning Laboratorietester Blodprøver er sjelden av diagnostisk verdi ved lungekreft, men kan være nyttig i diagnostikk av paraneoplastiske fenomener som forekommer hos inntil 10 % av pasienter med lungekreft (f. eks SIADH, økt ACTH-produksjon, hypercalcemi, ulike nevrologiske manifestasjoner, hudlidelser) (17;18). Andre aktuelle blodprøver er: hematologi,elektrolytter, calcium (event korrigert ionisert calcium), alkalisk fosfatase (ALP), albumin, ASAT, ALAT, total bilirubin, kreatinin og NSE. 26

27 3.2.2 Bildediagnostikk Røntgen thorax Rtg. thorax er ofte utgangspunkt for videre utredning. Dersom det foreligger klinisk mistanke om lungekreft, avkreftes ikke diagnosen ved normalt funn. Særlig er stridor suspekt, og kan tale for endobronkial tumor. De vanligste funn på rtg thorax er (19): 1. Solitær perifer rundskygge (diameter < 3cm), 2. En større fortetning i parenkymet(>3cm) 3. Atelektase 4. Forstørrede lymfeknuter i mediastinum/ hilus 5. Pleuravæske 6. Avgrenset område med konsolidering 7. Svær lymfadenopati og direkte tumor innvekst i mediastinum kan tyde på SCLC (20). SCLC er oftere enn de øvrige lungecarcinomer assosiert med paraneoplastiske fenomener (18). Ved funn av pleuravæske må denne undersøkes nærmere for å kunne skille malign effusjon fra parapneumonisk effusjon, væske pga atelektase, lymfatisk obstruksjon eller hypoproteinemi. Påvisning av maligne celler i væsken endrer sykdomsstadium og behandlingsstrategi med mindre pasienten også av andre årsaker er i stadium IV CT-thorax CT-thorax/ øvre abdomen anbefales utført på alle pasienter med mistenkt lungekreft fordi undersøkelsen gir god oversikt over tumors utbredelse i parenkymet og med visse begrensninger også til brystvegg og mediastinum. Undersøkelsen bør gjennomføres som dynamisk CT i henhold til retningslinjer utarbeidet av Den norske Radiologforening. Undersøkelse av morfologi, opptak av kontrast og vekst ved kontroll sannsynliggjør malignitet. For å skille maligne og benigne rundskygger (<3cm), har en nylig publisert metaanalyse vist samme nøyaktighet for CT som for PET, og også for Depreotide scintigrafi og MR (21). CT er avgjørende for å skille operable fra inoperable tumores. CT kan bare skille sikkert mellom T3 og T4 sykdom når det foreligger direkte innvekst av tumor i store mediastinale kar, i øsofagus, i nervus phrenicus (T3), n. recurrens (T4) eller i virvelcorpora (T4). I utredning av en solitær rundskygge vil påvisning av fett og/ eller kalk i fortetningen tale for en benign prosess (Se utredning av solitær rundskygge særskilt) (22). Spikulering, fortykket pleura, inhomogenitet, mattglassforandringer i lungeparenkymet nær fortetningen, tetthetmålinger eller pleural retraksjon er suspekte funn, men vanligvis ikke spesifikke nok til å stille en malignitetsdiagnose (23). Vekst under oppfølging ved hjelp av CT kontroller benyttes som et malignitetskriterium mens uendret størrelse over to år oftest indikerer en benign fortetning (24). Grensen for patologisk forstørrede lymfeknuter er satt til 10mm i korteste 27

28 diameter. Ved forstørrede mediastinale lymfeknuter er videre utredning påkrevet (se algoritme) Magnettomografi (MR) MR av thorax gir sjelden tilleggsinformasjon utover CT (25). Ved utilstrekkelig avklaring, kan MR bestemme grad av innvekst i mediastinum, diafragma, plexus brachialis, vertebrae eller brystvegg (f. eks ved sulcus superior tumor). Undersøkelsen har samme diagnostiske verdi som dynamisk-ct, PET og Depreotidescintigrafi når det gjelder å skille maligne fra benigne solitære rundskygger (21). Undersøkelsen har høyere sensitivitet enn CT når det gjelder diagnostikk av cerebrale metastaser (26). MR kan erstatte CT ved alvorlig kontrastallergi Funksjonell bildediagnostikk PET-CT omtales i eget kapittel Depreotide scintigrafi (Neo-SPECT) Depreotide scintigrafi (Neo-SPECT) tar utgangspunkt i at maligne lungetumores har overekspresjon av somatostatin reseptorer på celle-overflaten. Depreotide er en radioaktivt merket somatostatinanalog som bindes til disse reseptorene og dermed har større emisjon av gamma fotoner fra tumor enn fra omkringliggende vev. Undersøkelsen gjennomføres med resultatet av CT tilgjengelig, og kan utføres ved bruk av gammakamera. Metoden har samme sensitivitet for påvisning av maligne tumores i form av solitære pulmonale rundskygger som PET, men noe lavere spesifisitet (27). I en nylig publisert metaanalyse, sidestilles PET, Depreotide scintigrafi, MR og CT når det gjelder diagnostikk av solitære rundskygger i lungen (21) Invasive undersøkelser Sputum cytologi Undersøkelsen har lav sensitivitet for påvisning av maligne celler fra perifert beliggende lungetumores, men ved sentral lokalisasjon i bronkialtreet kan metoden benyttes, særlig i utredning av pasienter som ikke ønsker eller er ute av stand til å gjennomføre bronkoskopi (28) Bronkoskopi med biopsi Alle pasienter med mistenkt lungekreft bør bronkoskoperes. Bronkoskopi bør utføres etter CT thorax fordi undersøkelsen da kan rettes mot det suspekte området. Dette bedrer den diagnostiske nytteverdi (29). Hos en pasient med en sentralt beliggende tumorsuspekt fortetning, eller som ut fra kliniske funn er suspekt på lungekreft, vil bronkoskopi være den neste undersøkelsen for bioptisk 28

29 og/eller cytologisk verifisering. Ved perifert beliggende tumores < 2cm er sensitiviteten for lav til at metoden anbefales framfor andre tilgjengelige metoder (28;30). Undersøkelsen utføres nesten alltid i lokalanestesi. Bronkoskopi kan også gi viktig informasjon om T- og N- klassifikasjon. T-stadium avhenger også av endobronkial utbredelse av tumor: 1. Tumorforandringer i hovedbronkus/lappebronkus > 2cm fra carina: T2-sykdom 2. Avstand carina - tumor < 2cm: T3-sykdom 3. Tumor på carina: T4-sykdom. Mediastinale lymfeknuter kan perforere/ infiltrere endobronkialt, og dermed vil biopsi fra slike områder overflødiggjøre andre invasive undersøkelser (EBUS, EUS, mediastinoskopi). Recurrensparese taler for direkte mediastinal tumorinfiltrasjon eller ekstrakapsulær spredning til mediastinale lymfeknuter, et sikkert tegn på inoperabilitet (T4 N2-3). En synlig tumor i sentrale bronkialtre gir også informasjon om omfanget av reseksjon for radikal fjernelse av tumor Transthorakal nålebiopsi (TTNB)/finnålsaspirasjon (TTNA) Perkutan nålebiopsi eller aspirasjon benyttes i diagnostikk av perifert beliggende tumorsuspekte fortetninger. Undersøkelsen kan utføres under gjennomlysning eller CT-veiledet, eventuelt ultralydveiledet dersom fortetningen ligger pleuranært. I utredningen av en perifert beliggende tumorsuspekt fortetning, har TTNA høyere sensitivitet enn bronkoskopi (28). Hos pasienter uten vesentlige risikofaktorer for kirurgi, som har en suspekt solitær rundskygge (spikula / corona radiata ), kan operasjon gjennomføres uten kjent histologi preoperativt. TTNA av mediastinale oppfylninger er også en trygg undersøkelse (31). Prosedyren vil oftest være aktuell hos pasienter med svær mediastinal lymfadenopati (N2/N3) Biopsi av ekstrapulmonale lesjoner Ved åpenbar avansert sykdom (levermetastaser, pleuraeffusjon etc.) kan diagnosen stilles ved at biopsi tas fra metastasestedet. Mediastinoskopi er i manges øyne fortsatt gullstandard når det gjelder invasiv stadiumdiagnostikk av pasienter med en mulig operabel lungetumor (32). Undersøkelsen gir tilgang til pretrakeale og paratrakeale lymfeknuter, og til lymfeknuter beliggende mellom venstre og høyre hovedbronkus. Undersøkelsen gjøres i narkose og har få komplikasjoner. Det foreligger ikke internasjonale retningslinjer for antallet lymfeknutestasjoner som bør undersøkes, men data antyder at det kan være viktig med systematisk prøvetaking fra alle tilgjengelige stasjoner (33). Hos pasienter uten forstørrede eller PET-positive lymfeknuter i mediastinum er videre mediastinal diagnostikk ikke påkrevet. Pasienter med verifisert N2- sykdom preoperativt skal ikke opereres med mindre de inkluderes i protokoller ( Se kurativ NSCLC). 29

30 Fremre mediastinotomi Undersøkelsen er aktuell i tre situasjoner: Diagnostikk/ stadiumbestemmelse av lungekreft lokalisert i venstre overlapp (34). For å stille en avklarende diagnose på fortetninger i øvre fremre mediastinum ved samtidig vena cava superior syndrom som kontraindiserer perkutan nålebiopsi (35). N-stadium i følgende situasjoner: Forstørrede lymfeknuter lokalisert til stasjon 5 (subaortalt) og 6 (phrenicus) (16) Endobronkial ultralydveiledet fin-nåls aspirasjon (EBUS-FNAC) EBUS-FNAC er en presis og trygg metode for å ta cytologiske prøver fra mediastinale lymfeknuter (36;37), også når disse ikke er forstørret. Ved negativ PET-CT men forstørrede lymfeknuter er undersøkelsen aktuell for avklaring (38) Endoøsofageal ultralydveiledet fin-nåls aspirasjon (EUS-FNAC) Forstørrede lymfeknuter lokalisert nær øsofagus, kan punkteres ultralydveiledet via øsofagoskop (EUS). Undersøkelsen utføres i lokal anestesi. Metoden har vist seg nyttig i N-bestemmelse av tilgjengelige lymfeknuter i bakre mediastinum (16;39;40). Metoden kan også brukes til punksjon av venstre binyre (41) Thorakoskopi Bruk av video-assistert thorakoskopi (VATS) er en teknikk for diagnostikk av små perifere rundskygger der andre diagnostiske metoder ikke har avklart situasjonen. Thorakoskopi sparer pasienten for åpen kirurgi dersom fortetningen er benign. Best egnet for inngrepet er solitære rundskygger < 3cm beliggende perifert i lungen. Resultatene av thorakoskopi er avhengig av utøverens erfaring og tekniske dyktighet. Forekomst av komplikasjoner er lav (42-44). Maligne celler i pleuravæske klassifiseres som M1a og tilsier palliativ behandling. Hos pasienter med mistenkt lungekreft og pleuraeksudat bør det utføres tapping av væsken for cytologisk diagnostikk. Etter minimum to negative tappinger, kan det ved residiverende pleuravæske gjøres thorakoskopi med biopsi. Effusjon av annen årsak (hjertesvikt, parapneumonisk, sekundært til atelektase, tromboembolisk) utelukker ikke operasjon Histopatologi Aktuelle immunfargninger vil være CK5/6 (positiv ved plateepitelcarcinom) og TTF1, og ev. p63. Ved mistanke om småcellet lungecarcinom bør det gjøres Ki67 samt nevroendokrine markører (CD56, synaptofysin, kromogranin A; minst to av disse tre bør gjøres). En bedret histologisk subklassifisering er ønskelig fordi bestemmelse av 30

31 plateepitelcarcinom vs ikke-plateepitelcarcinom har betydning for behandlingsvalg av kjemoterapi (pemetrexed). Dersom tydelig keratinisering og/eller positiv CK5/6, og/eller positiv p63 ansees plateepitelcarcinomdiagnosen som sikker. EGFR-mutasjonstest Det anbefales at lokalt patologisk laboratorium snitter 2 snitt til HE-fargning (hvorav ett beholdes lokalt), 4-5 snitt til immun. Ved ikke-småcellet lungecarcinom skal blokk samt et HE-snitt sendes til molekylærpatologisk avdeling for egfrmutasjonsbestemmelse. Henvisning om mutasjonsbestemmelse bør gå direkte fra patolog, uten krav om rekvirering fra klniker. Analyse på mol.pat. avd. bør gjøres minst en gang ukentlig, med maks svartid 10 arbeidsdager. Mutasjonsresultatet vil bli returnert lokal patologisk avdeling som vil informere kliniker. 3.3 PET-CT Klassiske billedmodaliteter gir informasjon om organer og lesjoners struktur og lokalisasjon. PET er en komplementær undersøkelse som kan beskrive funksjon, metabolisme, biokjemiske prosesser og blodgjennomstrømning. 18FDG er den mest kjente isotopen. 18F emitterer positroner som detekteres av et PET-kamera og metabolsk aktivitet lar seg dermed avbilde. PET-CT er den raskest voksende billedmodalitet i verden, rene PET-skannere produseres ikke lenger. Tumors utbredelse på diagnosetidspunktet er den viktigste prognostiske indikator og avgjørende for behandlingsvalg. For å beskrive grad av utbredelse, anvendes i dag 7. utgave av den internasjonale TNM-klassifikasjon som baserer seg på utbredelse av primærtumor, lymfeknutemetastaser og på eventuelle fjernmetastaser (45). Computertomografi (CT) har til nå vært standardteknikk for utredning av lungekreft og gir god informasjon om utbredelse av primærtumor (T stadium). CT har begrensninger når det gjelder å skille mellom benigne og maligne lymfeknuter (N stadium) og i løpet av de siste 10 år har positron emisjonstomografi (PET) med [ 18 F]-fluoro-2-deoxy-glucose (FDG) vist seg å være den beste ikke-invasive teknikk for vurdering av lymfeknuter og ekstrathorakal sykdom ved lungekreft (46). I dag brukes skannere der PET og CT undersøkelsen gjøres i samme seanse med mulighet for fusjonerte bilder. I slike maskiner forbedres PET-bildene ved hjelp av tetthetsverdier i vevet fra CT undersøkelsen i tillegg til at det utføres attenuasjonskorreksjon, noe som også gjør undersøkelsen betydelig raskere (47). FDG injiseres intravenøst ca. en time før PET-skanning. Grad av opptak gjenspeiler cellenes energibehov. De fleste kreftsvulster har høyt opptak av glukose og dermed også av FDG fordi FDG transporteres over cellemembranen ved samme mekanisme som glukose. FDG tas raskt opp i kreftcellene og fosforyleres ved hjelp av hexokinase intracellulært. Økt opptak av FDG i maligne celler og redusert defosforylering fører til akkumulering av FDG-6-fosfatintracellulært. FDG skiller seg altså fra glukose ved at stoffet ikke brukes som energikilde. Grad av opptak av FDG kan uttrykkes som standardisert opptaksverdi (SUV). Hvis alt sporstoff fordeler seg likt i kroppens vev er verdien i et valgt område 1. Alle verdier > 1 vil være en oppkonsentrering i forhold til bakgrunnen. SUV over 2,5 i 31

32 en fokal lesjon reflekterer som regel malignitet (48). Lavere terskelverdi for malignitet gir økt sensitivitet på bekostning av spesifisitet. Høye SUV-verdier kan også ses ved ikke maligne tilstander (49). Relevante internasjonale retningslinjer om bruk av PET-CT ved lungekreft Det er i løpet av de siste fem år publisert flere internasjonale retningslinjer for utredning og behandling av pasienter med lungekreft. Alle inkluderer PET eller PET/CT i det diagnostiske armamentarium. European Society for Medical Oncology (ESMO): Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow up of Non-small-cell lung cancer (2008) American College of Chest Physicians (ACCP) evidenced-based Clinical Practice Guidelines (32) European Association for Cardio-Thoracic Surgery (ESTS) (33) National Comprehensive Cancer Network Scotland (NCCN) practice guidelines in oncology (2007) National Collaborating Centre for Acute Care. Storbritannia: The Diagnosis and Treatment of Lung Cancer (50) National Institute for Clinical Excellence: The diagnosis and Treatment of Lung Cancer (51). Belgian Health Care Knowledge Centre, KCE Reports Vol.110A, PET, oppdatert juni 2009 (52) Socialstyrelsen i Sverige gir høy prioritet til nye metoder innen lungekreftdiagnostikk, slik som PET-CT, endobronkialt og øsofagal ultralyd, immunohistokjemiske biomarkører, samt multidisiplinær. PET-CT har ulike anvendelsesområder men generelt forventes anvendelsen av PET-CT å øke. Socialstyrelsen bedømmer at en bredere anvendelse av PET-CT kommer til å gi økte kostnader for diagnostikk på kort sikt, men vil effektivisere omsorgen og minske behov for andre undersøkelsesmetoder og kommer til å kompensere for den kortsiktige kostnadsøkningen delvis eller fullt ut Falsk positive undersøkelser Fysiologisk opptak Hjerne, hjerte, gastrointestinaltractus og nyrer/urinveier kan ha høyt fysiologisk opptak av FDG. Dette gjelder også etter muskelaktivitet. Derfor skal pasientene hvile før undersøkelsen. Inflammasjon/infeksjon Inflammasjon eller infeksjon er en viktig feilkilde når det gjelder å skille maligne og benigne prosesser fordi FDG opptaket da kan være høyt. Dette tilskrives mest 32

33 sannsynlig økt metabolsk aktivitet i betennelsesceller. I lungeparenkymet kan infeksjoner som tuberkulose, bakterielle pneumonier og sopp gi falsk positive PET resultater. I tillegg kan ikke-infeksiøse inflammatoriske lidelser som sarkoidose, småkarvaskulitter, kryptogen organiserende pneumoni (COP) og amyloidose gi økt FDG aktivitet i lungene (53). Thromboembolisk lungesykdom med infarkt kan også imitere malign tumor. Dessuten kan empyem og arteriosklerose gi økt PET signal. Iatrogene årsaker Iatrogene årsaker til positiv PET sees ved kort tidsintervall mellom prosedyrer som transthorakal nålebiopsi, EBUS, EUS, mediastinoskopi eller talkum pleurodese og PET (54). Benigne lesjoner eller svulster Hamartomer og granulomer er eksempler på benigne prosesser som kan ha økt opptak av FDG Falsk negative undersøkelser Lavt FDG-opptak i en malign lesjon kan skyldes tekniske begrensninger ved PET- CT, men også egenskaper av enkelte svulsttyper. Små svulster (<10 mm) får som regel for lav SUV-verdi på grunn av lav oppløselighet i PET-skanneren som gir delvolumseffekt. I en studie var sensitiviteten for malignitet i 5-10 mm store lesjoner kun 69 %, mens sensitiviteten for noduli større enn 10 mm var 95 % (55). Forfatterne anbefaler derfor andre kriterier enn de tradisjonelle for å vurdere lesjoner under 15 mm, f. eks. å redusere terskelverdien for patologisk SUV. PET-signalet registreres som regel mens pasienten puster slik at SUV kan bli falsk lav i små lungelesjoner og spesielt i basis av lungene hvor respirasjonsbevegelsene er størst. PET kan også være negativ ved bronkioloalveolære carcinomer og typiske carcinoider, selv om man oftest ser noe aktivitet i tumor (56) Stadieinndeling T-stadium CT alene gir utmerket framstilling av primærtumor og dermed ofte riktig T-stadium. Integrert PET-CT kan bedre dette ytterligere bl.a ved nyttig informasjon ved multiple lungelesjoner. Dessuten kan PET-CT skille bedre mellom tumor og atelektase (46;54). PET-CT gav korrekt T-stadium i 86 % av tilfellene mot 79 % for CT alene i preoperativ vurdering av lungekreftpasienter (57). N-stadium 33

34 PET-CT bedrer nøyaktighet i diagnostikk av mediastinale lymfeknuter i forhold til CT. Metaanalyser har vist sensitivitet mellom 79 og 85 % og spesifisitet mellom 89 og 92 % for diagnostikk av lymfeknutespredning (32;58;59). Delvolumseffekt, misregistrering og lite tumorvolum (mikrometastaser) kan gi falskt negativt funn i små lymfeknuter i mediastinum og inflammasjon kan være årsak til falskt positiv resultat (60). M-stadium Påvisning av metastaser ved lungekreft har store konsekvenser for behandling og prognose. PET-CT har vist seg å være den beste ikke-invasive avbildingsteknikk for påvisning av okkulte fjernmetastaser (61;62). Hjernemetastaser er vanskelig å påvise ved bruk av PET-CT fordi FDG-opptak i hjernen normalt er høyt. MR er derfor bedre enn PET-CT for å påvise hjernemetastaser. Det er viktig å være oppmerksom på at PET-CT opptak også kan skyldes annen malignitet enn lungecancer. I en studie var opp til halvparten av positive lesjoner ved PET-CT ikke relatert til lungekreft. Mange representerte også benigne lesjoner(63;64) Fordeler To randomiserte studier viser effekt av staging med PET-CT i forhold til konvensjonell staging, og reduserer en av seks thoractomier hos pasienter med NSCLC. En av 24 pasienter ble trolig feildiagnostisert og ekskludert fra potensiell kurativ kirurgi. Bruk av PET CT påvirket ikke overlevelsen i disse studiene (65-67). En ny dansk studie har vurdert kostnadseffektiviteten basert på den danske RCTen (65). Resultatet av studien viste at PET-CT var mer nøyaktig og kostnadsbesparende sammenlignet med konvensjonell stadieinndeling når sykehusets kostnader ved komorbiditet var ekskludert (68). En systematisk oversikt over helseøkonomiske vurderinger ved bruk av PET/CT innen onkologi, konkluderte med at den sterkeste evidensen for kostandseffektivitet fortsatt var i stadiebestemmelse av ikke-småcellet lungekreft (69). PET-CT gir mulighet for mer nøyaktig inntegning av målvolum for strålebehandling (70), se eget avsnitt under. Ved normalt store lymfeknuter i mediastinum og positiv mediastinal PET-CT, gjøres EBUS/EUS-FNAC, eventuelt mediastinoskopi fremfor torakotomi for påvisning av ev. kreftspredning til lymfeknutene Ulemper PET-CT øker antallet invasive undersøkelser som avkrefter et uventet positivt funn. Tillleggsundersøkelser bør ikke forsinke oppstart av behandling. 34

35 3.3.6 Definisjon av målvolum ved stråleterapi Det internasjonale atomenegribyrået (IAEA) publiserte i 2009 en rapport som omhandler nytten av PET-CT ved planlegging av strålebehandling (71). Kurativ strålebehandling baseres på at hele tumor inklusive områder med mikroskopisk sykdom kan identifiseres og inkluderes i strålefeltet samtidig som friskvev i størst mulig grad utelates. For å oppnå dette må målvolumet kunne tegnes inn med størst mulig presisjon, billedverktøy som kan avbilde tumor mest mulig nøyaktig vil derfor kunne bidra til at kvaliteten på strålebehandlingen øker. For NSCLC fremheves nytten av PET-CT ved inntegning av affiserte lymfeknuter i mediastinum samt for å kunne identifisere grensen mellom tumorvev og atelektase. Det er også vist at bruken av PET påvirker volumet av bestrålt område samt stråledosen som gis (ref oppdatert PET-rapport fra Belgia, beskrevet i boksen nederst). Kontrollerte studier pågår for å evaluere effekten av dette på behandlingsresultat Utredning av SCLC Kunnskap om diagnostisk nytte av PET-CT ved SCLC er foreløpig sparsom. PET kan se ut til å ha verdi ved bestemmelse av N-stadium idet overdiagnostikk av N- sykdom kan unngås (72;73). Per i dag inngår ikke PET-CT rutinemessig i utredning av pasienter med SCLC. Fig 1. Algoritme for utredning av ikke-småcellet lungekreft som vurderes for kurativ behandling 35

36 Utredning av pasienter med lungekreft som etter primærutredning er kandidater for behandling med kurativt siktemål Integrert PET/CT med diagnostisk CT PET/CT: M0 PET/CT: M+ N 0, N1 N2, N3 EBUS, EUS, mediastinoskopi Neg N2-N3 EBUS, EUS, mediastinoskopi Pos N2-N3 Ved tvil verifisering av minimum en metastase Kirurgi Onkologisk beh, evt induksjonsbeh Anbefalinger for PET-CT i Norge Alle pasienter med ikke-småcellet lungekreft som etter initial utredning vurderes å være kandidater for kurativ kirurgisk behandling, bør gjennomgå PET-CT. Et unntak er pasienter med stadium IA plateepitelcarcinomer (A). PET/CT sparer antallet unyttige thorakotomier (A). Alle pasienter med NSCLC som ut fra CT vurderes aktuelle for onkologisk behandling med kurativt siktemål, bør få utført PET/-CT før denne igangsettes (B). Pasienter med patologisk PET/CT må få utført invasiv prøvetaking av aktuelle lesjoner uansett om disse indikerer fjernmetastaser eller N2/N3 sykdom (B). Per i dag er ikke PET-CT dokumentert å være av verdi i oppfølgingen av enkeltpasienter ved spørsmål om recidiv etter kurativ behandling eller i monitorering av behandlingseffekt (D). 3.4 Stadieinndeling Etter utredning skal pasientens sykdomsstadium bestemmes, se nedenfor. (Se 36

37 også TNM-atlas). Egnede pasienter henvises til kirurgi. Stadieinndeling må også foreligge ved henvisning til onkologisk behandling, og er et ufravikelig krav ved utprøvende behandling. For pasienter som opereres, er målet for utredning er at c-tnm er identisk med patologens TNM-bestemmelse (p-tnm)). Det kliniske stadium vil nødvendigvis være beheftet med en viss usikkerhet, og for å operere flest mulig pasienter med en potensiell mulighet for helbredelse, har det tidligere vært hevdet at 5-10 % av operative inngrep for lungekreft bør være eksplorative inngrep. Med bedret noninvasiv og invasiv preoperativ utredning, kan denne prosentvise andel sannsynligvis reduseres. Patologens TNM-bestemmelse utført på operasjonsresektatet benevnes p-tnm. TNM klassifisering, UICC 7. utgave Stadieinndeling, UICC 7. utgave 37

38 Anbefalinger (Disse anbefaling må samkjøres med sammendraget slik at det ikke er ulikheter) Generelle anbefalinger for utredning av lungekreft: Utredning ved mistenkt lungekreft bør være rask og målrettet (C). Pasienter med kjent eller mistenkt lungekreft bør undersøkes klinisk. Det bør også utføres standardiserte laboratorieprøver som ledd i screening for metastaserende sykdom eller paraneoplastiske syndromer (B). Pasienter med lungekreft og et paraneoplastisk syndrom må ikke utelukkes fra kurativ behandling pga funn som kan tilskrives dette syndromet alene (C). Pasienter med avvikende funn ved klinisk evaluering, må undersøkes nøye røntgenologisk for eventuelt å verifisere ekstrathorakale metastaser (A). Ved mistenkt lungekreft og pleuravæske, må pleuravæsken tappes og undersøkes cytologisk (C). Ved mistenkt lungekreft og residiverende pleuravæske med to negative cytologiske undersøkelser fra separate tapninger, bør det utføres thorakoskopi (C). Ved mistenkt lungekreft og ekstrathorakalt fokus suspekt på metastase, bør det fortrinnsvis gjøres FNAC eller biopsi fra dette fokuset (C). Ved suspekt lungekreft og multiple metasesuspekte lesjoner ekstrathorakalt, bør diagnosen stilles på enkleste måte (sputum cytologi, bronkoskopi eller TTNA) (C). Ved mistenkt lungekreft med utbredt mediastinal infiltrasjon, bør diagnosen stilles ved bruk av enklest og sikrest metodikk (Bronkoskopi med TBNA, EBUS-NA, EUS-FNA, EBUS-FNA, TTNA eller mediastinoskopi (C). Ved mistenkt lungekreft og sentral tumor, anbefales bronkoskopi med cytologi/biopsier. Dersom resultatene fra bronkoskopi ikke er diagnostisk, 38

39 og malignitet fortsatt mistenkes, må pasienten utredes videre (C). Ved mistenkt lungekreft < 2cm og perifer lokalisasjon, bør det gjøres TTNA (A). Cytologisk diagnose av NSCLC aksepteres med høy grad av sikkerhet (A). Dersom det kliniske forløp ikke samsvarer med denne diagnosen anbefales ytterligere utredning (A). Anbefalinger for non-invasiv stadiebestemmelse: 1. Forstørrete lymfeknuter (kort diameter > 1cm) i mediastinum på CTthorax må utredes videre før pasienten henvises til kirurgi (B). 2. Pasienter som er kandidater for kirurgi eller for annen behandling med kurativt siktemål, bør få gjennomført halv-kropp FDG-PET-CT for å evaluere mediastinum (B). 3. Pasienter med patologisk FDG-PET, må få utført invasiv prøvetaking av de aktuelle forstørrede lymfeknuter (B). 4. MR-thorax anbefales ikke som rutineundersøkelse ved stadiebestemmelse av lungekreft, men har verdi ved kartlegging av ev. affeksjon av plexus brachialis eller kolumna (B). 5. Ved stadium IIIA eller IIIB sykdom anbefales metastaseutredning uansett symptomer (C). 6. Radiologisk eller nukleærmedisinsk mistanke om lokalavansert sykdom eller fjernmetastaser, bør bekreftes cytologisk/bioptisk før behandling med kurativ siktemål utelukkes (A). Anbefalinger for invasiv stadiebestemmelse: 1. For pasienter med utbredt sykdom i mediastinum men uten fjernmetastaser er CT-thorax tilstrekkelig til å bestemme stadium (B). 2. For pasienter uten fjernmetastaser og med forstørrede ikkekonfluerende mediastinale lymfeknuter bør N-stadium bekreftes ved invasiv prøvetaking uavhengig av PET-CT resultat (A). 3. Hos pasienter med sentralt beliggende tumor med N1 uten fjernmetastaser anbefales invasiv utredning med mediastinoskopi, EUS-FNA eller EBUS-FNAC uavhengig av om PET er positiv eller negativ (B). 4. Ved en perifert beliggende tumor klinisk stadium I, der PET viser opptak i mediastinale lymfeknuter anbefales invasive utredning (C). 5. Ved en perifert beliggende tumor i stadium I, er det vanligvis ikke påkrevet med invasiv undersøkelse av lymfeknuter i mediastinum dersom PET-scan av mediastinum er negativ (C). 3.5 Preoperativ vurdering Hvem er medisinsk egnet for reseksjon? 39

40 Pasienter med lungekreft har på grunn av røyking økt forekomst av kronisk obstruktiv lungesykdom og/eller aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. Den preoperative vurderingen av pasienter som planlegges operert for lungekreft må derfor ta stilling til følgende: 1. Perioperativ risiko for komplikasjoner pga samtidig kardiopulmonal sykdom. 2. Mulighet for invaliditet og redusert livskvalitet pga redusert postoperativ lungefunksjon. 3. Preoperativ optimalisering av behandlingen for hjerte / lungefunksjonen Operasjonsrisiko og lungefunksjonstap må vektes mot en sykdom som tar livet av nær 100 % og med median overlevelse < 1 år dersom pasienten ikke opereres. Faktorer av særlig betydning ved utredning av pasienter som planlegges operert: Alder Lungefunksjon Kardiovaskulær status Alder Perioperativ morbiditet og mortalitet øker med alderen. Dette gjelder særlig for kardiovaskulære komplikasjoner og infeksjoner (74;75). Eldre pasienter som får utført lungereseksjon har oftere behov for intensivert postoperativ anestesistøtte. Før operasjonen bør disse pasientene vurderes av lungemedisiner og / eller kardiolog for kartlegging av relevant komorbiditet (76). Kirurgi for klinisk stadium I og II (ct1-t2n0m0 og ct1-2n1m0) kan ha den samme helbredende effekt hos pasienter over 70 år som hos yngre (74;77-79). Nyere studier tyder på at alder ikke er en selvstendig risikofaktor under 80 år (76). Lungekreft i stadium I og II bør derfor utredes med tanke på kirurgi uavhengig av alder. Alder over 80 år er i seg selv ingen kontraindikasjon mot lobektomi eller kilereseksjon for klinisk stadium I (76). Det er ikke publisert studier som spesielt tar for seg eldre pasienter med stadium II. Pneumonektomi derimot er forbundet med høyere mortalitet hos pasienter over 80 år enn hos yngre. Alder bør derfor tas med i vurderingen av pasienter i denne aldersgruppen (76). Lungefunksjon Lungefunksjonen må utredes preoperativt hos alle pasienter. Redusert funksjon er en risikofaktor både for økt perioperativ morbiditet, men også for respirasjonssvikt og redusert livskvalitet postoperativt. Preoperativ funksjonsnedsettelse må vektes mot omfanget av det planlagte inngrepet. Lungefunksjonen må vurderes når pasienten er optimalt medisinert og i sin habituelle tilstand. Figur 2 er en algoritme for seleksjon av pasienter som ut fra lungefunksjonen er egnet for kirurgi (Etter Fig 1 i ((74))). 40

41 Spirometri FEV1 > 1,5l: Lobektomi FEV! > 2l: Pneumonektomi FEV1 < 1,5l: Lobektomi FEV! < 2l: Pneumonektomi Uforklarlig åndenød eller diffus parenkymatøs lungesykdom på rtg thorax eller CT-thorax Nei Ja Mål DLCO DLCO > 80% av forv DLCO < 80% av forv Beregn pofev1 og podlco % pofev1 og %podlco > 40 % pofev1 eller % podlco < 40 % pofev1 < 30 eller % po FEV1 x % podlco < 1650 Utfør Ergospirometri VO2max > 15ml/ kg/min VO2max 10 15ml/kg/min VO2max < 10ml/kg/min Gjennomsnittlig risiko Økt risiko: ikke pneumonektomi Betydelig økt risiko, ikke standardinngrep Fig. 1. Preoperativ respirasjonsfysiologisk utredning ved planlagt operasjon for lungekreft. Etter ACCP Guidelines

42 Spirometri Spirometri er tilstrekkelig funksjonstesting om: FEV1 < 1,5l før lobektomi (80-82), ev. etter reversibilitetstesting FEV1 > 2l før pneumonektomi, eller > 80 % av forventet (80-82) Det forutsettes at pasienten ikke har tung pust og at det ikke er holdepunkter for interstitiell lungesykdom. I så fall kreves mer omfattende lungefunksjonsutredning. Trinn 1 Videre utredning av pasienter med redusert belgfunksjon ved spirometri. Alle pasienter med dårligere spirometriverdier enn angitt ovenfor, bør utredes nærmere med følgende undersøkelser: 1. Gassdiffusjonskapasitet bedømt ved transferfaktor for CO (DLCO) 2. Kvantitativ V/Q-scintigrafi dersom det planlegges pneumonektomi 3. Arteriell blodgass om O2-metning er < 95 % Spirometri, perfusjonsscintigrafi og DLCO anvendes i beregning av postoperativ lungefunksjon. Post-operativt beregnet FEV1 (PoFEV1) og DLCO (PoDLCO) uttrykkes i prosent av forventet verdi. Beregningen utføres etter beregnet segmentfordeling ved lobektomi og perfusjonsscintigrafi ved pneumonektomi. Det må taes hensyn til hvorvidt de segmenter som planlegges fjernet er ventilert eller atelektatiske. Fordeling av segmenter i lungene: Høyre overlapp: 3, midtlapp: 2, høyre underlapp: 5, venstre overlapp: 3, lingula: 2, venstre underlapp: 4. Trinn 2 Beregning av postoperativ lungefunksjon (% forventet verdi) Lobektomi Beregning av post-operativ FEV1 (po-fev1) og DLCO basert på preoperative verdier (prefev1) Det er gode holdepunkter for at den perioperative risiko er nøye relatert til beregnet postoperativ FEV1, uansett om man anvender absolutte verdier eller prosent av forventet (83;84). PoDLCO < 40 % av forventet er en sterk prediktor for perioperativ mortalitet, Ved lobektomi kan forventet postoperativ verdi beregnes på samme vis for FEV1 og DLCO (83;85;86). Resultatet av undersøkelsene ovenfor anvendes til å beregne post-operativ FEV1 samt postoperativ DLCO i prosent av forventet verdi. Dersom noen av segmentene (segm.) er atelektatiske, kan følgende formel brukes: Po-FEV1 = pre-fev1 x (19 atelektatiske segm.) segm. som skal fjernes Pneumonektomi 19-a Ved kvantitativ perfusjons-scintigrafi før pneumonektomi, beregnes andelen av perfusjon til lungen som planlegges fjernet, Det er god korrelasjon mellom postoperativ FEV1 beregnet ut fra perfusjonsandel, og de faktisk målte verdiene 42

43 (82;87;88). Beregningen blir da som følger: pofev1 (i % av forventet) = prefev1 x (1 andel av total perfusjon til lungene som planlegges fjernet) pofev1(l) uttrykkes som % av forventet. potransfer faktor (po-dlco): Måles og beregnes som for pofev1. Også beregnet podlco uttrykkes i % av forventet. NB! Beregningsverdien vil som regel være underestimert i forhold til senere målte verdier. Beregnede verdier innenfor anbefalte grenseverdier tilsier med akseptabel sikkerhet at pasienten er operabel (87). Beregnet postoperativ DLCO uttrykt som % av beregnet postoperativ forventet verdi har vist seg å være en sterkt prediktor for mortalitet. Likeledes ser det ut til at produktet av % pofev1 og % podlco < 1650 % po vil kunne anvendes som grenseverdi for akseptabel risiko. På bakgrunn av flere studier, er akseptabel risiko for død i forbindelse med inngrepet satt til <8 % ved pneumonektomi, < 4 % ved lobektomi (89-93). Blodgasser / arteriell oksygentensjon / O2-metning i hvile Preoperativ hyperkapni er isolert sett ikke en risikofaktor for komplikasjoner etter reseksjon, særlig ikke om pasienten kan anstrenge seg fysisk (84;89;90). Slike pasienter vil likevel ofte utelukkes fra kirurgi pga øvrige risikofaktorer som pofev1 og podlco < 40 % av forventet. Risiko for postoperative komplikasjoner økte blant pasienter som enten hadde O2- metning < 90 % preoperativt, eller desaturerte med > 4 % fra preoperativ verdi under fysisk aktivitet (91). Anbefalinger Beregnet pofev1 > 40 % av forventet, beregnet postoperativ TLCO > 40 % av forventet og O2 -metning (Sa02) >90 % på rom luft: Middels risiko - operer! (B) Beregnet postoperativ FEV1 < 30 % av forventet og beregnet postoperativ TLCO<40 % av forventet: Høy risiko. Utfør ergospirometri med måling av maksimalt O2-opptak (VO2-max). (B) Alle andre kombinasjoner: Utfør ergospirometri med måling av VO2-maks. (B) Dersom risiko for reseksjon fortsatt er uavklart etter trinn 2, bør pasienten henvises til ergospirometri eller annen form for arbeidsbelastning. (B) Trinn 3 Belastningstester Risikopasienter bør gjennomgå standardisert kardio/pulmonal belastningstest (sykkelergometri eller tredemølle, evt shuttle-walk ). En standardisert kardio-pulmonal belastningstest registrerer arbeids-ekg, effekt av fysisk belastning på hjertefrekvens, minutt-ventilasjon og oksygenopptak/minutt. 43

44 Maksimalt O2-opptak (VO2-max) kan så beregnes. Dersom pasienten under ergospirometri har maksimalt O2-opptak (VO2-max) >15ml/kg/min, er operasjonsrisikoen akseptabel, og inngrepet kan gjennomføres (89;90;92-96). V02-max mellom 10 og 15 ml/kg/min indikerer at pasienten er i høyrisikogruppe for komplikasjoner ved operasjon, inklusive postoperativ død (93;96-98). I flere mindre pasientserier har det vist seg at pasienter med VO2max < 10ml/kg/min løper en betydelig risiko for postoperativ død (93;96-98), hvorfor de fleste mener at standard operativ behandling ikke bør tilrådes. Høyrisikopasienter Selv om PoFEV1 eller PoDLCO < 40 % indikerer økt risiko for perioperative komplikasjoner ved kirurgi, kan inngrepet fortsatt bli vellykket. Behandlingsstrategi for denne pasientgruppen bør diskuteres i et tverrfaglig forum med lungespesialister, thorax kirurger, anestesileger, onkologer og radiolog. For disse pasientene bør mindre omfattende inngrep overveies som kilereseksjon, tumorekstirpasjon, radiofrekvens ablasjonsbehandling, cellegift eller strålebehandling med kurativt siktemål, selv om prognosen dermed forverres noe. Pasientens eget ønske bør tillegges vekt i slike situasjoner. Pasienter med redusert lungefunksjon betinget i bulløst emfysem Hos pasienter med betydelig redusert lungefunksjon forårsaket av bulløst emfysem kan det være aktuelt å overveie volum-reduserende kirurgi samt å fjerne tumor i samme seanse (99-104). En forutsetning er at emfysemet er heterogent utbredt og involverer den lungelappen (fortrinnsvis overlappen) som planlegges fjernet. Fig. 3. Algoritme for seleksjon av pasienter egnet for reseksjon av lungekreft (fra (105)) Kardiovaskulær status Pasienter som planlegges operert for lungekreft, har i regelen røykt i mange år, og har økt risiko for kardiovaskulær sykdom. De må derfor gjennomgå en preoperativ kardiovaskulær risikovurdering. Gangen i en slik vurdering er skissert i the American College of Cardiology and American Heart Association guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery (106), og bør legges til grunn når man vurderer perioperativ risiko for pasienter som planlegges operert for lungekreft. Det må utføres EKG preoperativt på alle pasienter. Alle pasienter med en kardial bilyd, bør gjennomgå Ekkokardiografi preoperativt. Pasienter som nylig har gjennomgått hjerteinfarkt bør normalt ikke opereres med lungereseksjon før 6 uker etter infarktet. Et mulig unntak er pasienter som etter kardiologisk utredning finnes egnet for perkutan coronar intervensjon (PCI), evt. at det planlegges hjertekirurgi og tumorkirurgi i samme seanse. Enhver pasient som har gjennomgått hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 måneder før planlagt lungereseksjon, bør vurderes av kardiolog preoperativt. 44

45 Gjennomgått hjertekirurgi med koronar-bypass er ingen kontraindikasjon mot lungereseksjon. Disse pasientene bør vurderes på lik linje med andre pasienter som kan ha kardiale risikofaktorer. 45

46 Fig. 3. Kliniske prediktorer for økt perioperativ kardiovaskulær risiko, inklusive hjerteinfarkt, hjertesvikt og død (fra (105)) Kliniske prediktorer Major: Ustabile koronarsyndromer Dekompensert hjertesvikt Signifikante arrytmier Alvorlig klaffesykdom Intermediær Beskrivelse Akutt (Innen 7 dager) eller nylig (Fra 7 30 dager) gjennomgått infarkt med tegn på utbredt ischemisk skade ut fra kliniske symptomer eller non-invasiv utredning; Ustabil eller alvorlig angina (Kanadisk klasse III eller IV) Høygradig AV-blokk Symptomatiske ventrikulære arrytmier med underliggende hjertesykdom; og Supraventrikulære arrytmiere med ukontrollert ventrikulær frekvens Mild angina pectoris (Canadian class I eller II) Tidligere gjennomgått infarkt anamnestisk eller ut fra patologiske Q-bølger Kompensert- eller tidligere hjertesvikt Diabetes mellitus (særlig insulinavhengig) Nyresvikt Minor Høy alder Patologisk EKG (v ventrikkel hypertrofi, venstre grenblokk, ST-T forandringer Annen rytme enn sinusrytme (f.eks atrieflimmer) Lav funksjonsstatus (f.eks ute av stand til å gå en trapp opp med varer) Hjerneslag i anamnesen Ukontrollert systemisk hypertensjon 46

47 Anbefalinger Pasienter med lungekreft bør ikke avslåes for kirurgi pga høy alder alene. (B) Perioperativ morbiditet øker med stigende alder. Preoperativt bør eldre pasienter vurderes nøye mhp komorbiditet. (B) Alder > 80 år er i seg selv ingen kontraindikasjon mot lobektomi eller kilereseksjon for stadium I sykdom. (B) Pneumonektomi er forbundet med høy mortalitetsrisiko hos pasienter > 80 år. For disse pasientene bør alder tas i betraktning når man bedømmer egnethet for kirurgi. (B) Lungelege som har utredet en pasient med risikofaktorer for kirurgi og det kirurgiske team som skal gjennomføre inngrepet må samarbeide nært (thoraxmøte). (C) Spirometri må utføres på alle pasienter som planlegges operert for lungekreft. (D) Ved FEV1 > 2l, eller > 80 % av forventet, og fravær av symptomer på redusert lungefunksjon, kan pasienten opereres med inntil pneumonektomi uten videre respirasjonfysiologisk utredning. (C) Dersom FEV1 er > 1,5l og pasienten ellers ikke har symptomer / tegn på lungesykdom (Interstitiell lungesykdom, pulmonal hypertensjon) kan pasienten lobektomeres uten videre respirasjonsfysiologisk testing. (C) Ved symptomer / tegn på lungesykdom (F.eks interstitiell lungesykdom, pulmonal hypertensjon) bør DLCO utføres på alle pasienter selv om FEV1 er akseptabel. (C) Dersom FEV1 eller DLCO er < 80% av forventet, må postoperativ lungefunksjon beregnes matematisk eller ut fra ventilasjon/perfusjonsscintigrafi (V/Q-testing). (C) Om POFEV1< 40 % av forventet eller PODLCO < 40 % av forventet, bør arbeidsbelastning utføres. (D) Ved O2-opptak (VO2max) < 10ml/kg/min tilrådes ikke-standardiserte inngrep (F.eks Thorakoskopisk minireseksjon, evt radiofrekvensablasjon) eller onkologisk behandling for lungekreft (stereotaktisk strålebehandling). (D) Er VO2max < 15ml/kg/min og pofev1 og podlco < 40 %, anbefales ikkestandardiserte inngrep, eventuelt onkologisk behandling for lungekreft (D). Videre håndtering bør diskuteres i samarbeidsmøter mellom lungelege, thoraxkirurg og onkolog. (C) Pasienter med hyperkapni som planlegges operert for lungekreft, er ikke nødvendigvis inoperable. Disse må gjennomgå videre respirasjonsfysiologisk utredning. (D) 47

48 Ved O2-metning < 90 %, foreligger økt risiko for perioperative komplikasjoner. Disse pasientene må derfor utredes videre med respirasjonsfysiologiske tester. (D) Pasienter med risiko for kardiovaskulære komplikasjoner må evalueres av kardiolog preoperativt. (D) 3.6 Solitær pulmonal nodulus (SPN) (rundskygge) Definisjon SPN er en enkeltstående velavgrenset rundskygge med største diameter 3cm som ligger omgitt av lungevev og som påvises på rtg thorax eller CT-thorax (107). Pasientene har i regelen ingen symptomer. Rundskygger påvises på 1/500 rtg thorax (0,2 %) utført i en allmennmedisinsk praksis (108). Blant pasienter inkludert i en screening studie, fant man på rtg.thorax mellom 1 og 3 rundskygger hos 7 % av deltagerene (24). Hos 76 % av disse var den største rundskyggen < 1cm. Etter utført CT, hadde 25 % av deltagerne 1-6 noduli. Påvisning av SPN på rtg thorax eller CT er et viktig funn, fordi den - om den er malign - vil representere et stadium av lungekreft der sykdommen kan behandles med kurativt siktemål og god prognose (> 60 % 5-års overlevelse). Rundskygger med diameter > 3cm er suspekte og representerer malignitet inntil det motsatte er bevist SPN: Differensialdiagnoser Årsak til benigne rundskygger, varierer globalt avhengig av infeksjonspanoramaet i det aktuelle landet. De vanligste årsaker til godartede rundskygger her i Europa, er: 8. Tilhelet eller uspesifikke granulomer 9. Aktive granulomer (Tbc, mykobakterioser) 10. Hamartomer 11. Uspesifikk inflammasjon / fibrose 12. Lungeabscesser 13. Pneumonier / abscesser 14. Rundatelektaser 15. Bronkogene cyster 16. Tilhelet infarkt 17. Fokale blødninger 18. Haemangiomer / AV-malformasjoner 19. Amyloidose 48

49 3.6.3 Beregning av sannsynlighet for malignitet ( Pretest probability ) Vedrørende indikasjon for kontroll av og behov for invasive eller avanserte radiologiske undersøkelser i utredning av SPN, henvises til flytskjema. Det er utviklet ulike modeller for å beregne sannsynlighet for malignitet. Disse beregningene er likeverdige enten de utføres av en spesialist med lang klinisk erfaring eller ved bruk av matematiske modeller (109) Aktuell bildediagnostikk 20. Regransking av tidligere bilder 21. CT-thorax med kontrast 22. PET-CT I en nylig publisert metaanalyse basert på 44 studier (21), viste det seg at dynamisk CT, MR, FDG-PET og 99mTc-depreotideSPECT, som alle er noninvasive undersøkelser, har høy og likeverdig diagnostisk presisjon når det gjelder å skille maligne og benigne rundskygger. Avhengig av lokalisering i lungen, kan fortetninger med diameter ned til 5-6mm ses på et thoraxbilde. Rundskygger som overses, og som senere viser seg å være maligne, er oftere lokalisert på høyre side, og i overlappene, særlig i apikale eller posteriøre segmenter. Også fortetninger i nærheten av os clavicula kan være lett å overse (110). Veksthastighet uttrykkes oftest som doblingstid eller mer korrekt som doblingstid av volum. Siden volum av en kule er 4/3πr 3, vil en dobling av volumet innebære en beskjeden økning i kulediameter på 26 %. Doblingstid for maligne tumores er mellom 20 og 300 dager. Kortere doblingstid indikerer infeksjon, lengre oftest en godartet tumor. De fleste maligne tumores har doblingstid < 100 dager (62). Siden doblingstid for maligne SPN sjelden er > 300 dager vil uendret størrelse av en SPN etter to år tale for benign etiologi. Et unntak fra denne regelen kan være bronkioloalveolære carcinomer. Disse kan initialt ses som en isolert langsomt voksende mattglassfortetning. Slike svulster kan transformeres til en mer raskt voksende fenotype. Slike mattglassfortetninger bør derfor følges over en lengre periode enn to år (24;111). Som regel er innslag av kalk et benignitetstegn (112). Påvisning av både fett og kalk i tumor er karakteristisk for hamartomer CT-thorax CT har høyere sensitivitet og spesifisitet enn rtg thorax når det gjelder påvisning av SPN. Sannsynlighet for påvisning av rundskygger øker ved bruk av tettere snitt ( ). Morfologiske særtrekk som taler for at fortetningen er malign: 23. Spikulering 24. Vaskulær konvergens 25. Påvisning av en utvidet bronkus som fører inn i tumorvevet. 26. Hulrom i fortetningen assosiert med tykk, uregelmessig vegg > 15mm 49

50 (22;23;117) Visse morfologiske særtrekk kan også tale for at fortetningen er benign: 27. Påvisning av tilførende kar og fraførende vene som ved AVmalformasjoner 28. Soppball i et hulrom i kaviteten 29. Kileformede fortetninger ut mot pleura som oftest inneholder luftbronkogrammer og er lokalisert til underlappen taler for lungeinfarkter Rundatelektaser er oftest assosiert med asbest induserte pleuraforandringer, og er karakterisert ved volumtap, perifer lokalisasjon samt pleurafortykkelse og en tett komethale bestående av bronkovaskulære strukturer som konvergere mot hilus. Hos immunkompromitterte pasienter med leukopeni vil SPN i form av mattglassfortetninger som omringer en homogen tett kjerne ( Halo-tegnet ) gi mistanke om invasiv soppinfeksjon, oftest med Aspergillus. Halo eller glorien skyldes et område med blødning som omgir et infarsert område. Tetthetsmålinger utføres sjeldnere i dag enn for få år tilbake fordi resultatene viste seg å være upålitelige. Imidlertid kan diagnosen hamartom påvises med stor grad av sikkerhet dersom det påvises fett (< 25 Hounsfield units) i en velavgrenset SPN < 2cm PET-CT i diagnostikk av SPN PET har lav sensitivitet for diagnostikk av rundskygger med diameter < 8mm, og bruk av metodikken anbefales derfor ikke ved denne problemstillingen med mindre det dreier seg om utprøvende diagnostikk i protokoll (118). Ved diameter 8-10mm kan PET ha en viss nytteverdi, men undersøkelsen er beheftet med falske negative undersøkelser og i mindre grad også falsk positive (119;120). Falsk negative undersøkelser kan sees ved: 30. Bronkioalveolærcellecarcinomer, 31. Carcinoide tumores 32. Mucinøse adenocarcinomer. Falsk positive undersøkelser: 33. Oftest infeksjoner / inflammasjoner: 34. Tuberkulose 35. Mykobakterioser 36. Rheumatoide noduli 37. Sarkoidose 38. Amyloidose 50

51 Fordi PET reflekterer metabolsk aktivitet, kan undersøkelsen være av verdi når det foreligger flere noduli, der biopsi vil bli utført fra en fortetning med opptak. For øvrig vises til eget avsnitt om PET Videre utredning Etter at radiologiske- og nukleærmedisinske undersøkelser er utført, vil videre diagnostikk omfatte transthorakal biopsi, bronkoskopi og evt. kirurgi. Kirurgi representerer den diagnostiske gullstandard og er den korrekte behandling av maligne noduli. Samtidig ønsker man å unngå kirurgisk behandling av benigne noduli. Ved observasjon over tid unngås unødvendig kirurgi, men observasjon forsinker diagnose og behandlingsstart for pasienter med en malign rundskygge. Det er viktig at pasientens syn på situasjonen blir klarlagt og tillagt vekt når behandlingsstrategi skal velges. Noen pasienter kan ikke akseptere å leve med en mulig ondartet svulst i lunge som skal kontrolleres over tid, mens andre ikke ønsker kirurgi før biopsi entydig har vist at fortetningen er malign. Alle pasienter bør gis en vurdering av risikoen for at en gitt tumor er malign, og bør også informeres om risiki og fordeler forbundet med ulike utrednings former Observasjon/ oppfølging med CT-kontroller Se flytskjema. I denne situasjonen framstår kontroller over tid i seg selv som en diagnostisk test. Ved anvendelse av denne strategien indikerer vekst malignitet. Uendret størrelse etter to år taler for at tumor er benign. Optimalt tidsintervall mellom kontrollene er ikke endelig fastsatt, men standard klinisk praksis er å utføre kontroller etter 3, 6, 12 og 24 måneder når tumor er større enn 8-10mm. Hyppigere kontroller kan utføres på pasienter med høyere risiko for malignitet, mens sjeldnere oppfølging er tilstrekkelig hos pasienter med noduli med minste diameter < 1cm. (Kfr tabell 1). Ulempen ved denne strategien er at den kan forsinke diagnose og behandling, slik at enkelte noduli vil kunne progrediere fra teknisk operabel til inoperabel sykdom og den bør velges med forsiktighet. Den egner seg best for pasienter med lav sannsynlighet for malignitet, eller for dem med høy risiko for komplikasjoner ved kirurgi eller biopsitaking Transthorakal nåleaspirasjon/biopsi (TTNA/B) ved SPN I dag utføres de fleste transthorakale nåleaspirasjoner CT-veiledet. Spesifisitet av slike undersøkelser for å påvise malignitet er høy (121). Sensitivitet av transthorakale nålebiopsier er avhengig av rundskyggens størrelse, nålens størrelse og antallet vevsprøver som tas. Tilstedeværelse av patolog som vurderer kvaliteten på aspiratet mens prøvetakingen pågår, er av betydning. Viktigste komplikasjon er pneumothorax, ikke behandlingstrengende hos ca 25 % og drenskrevende hos 5 %. Blant risikofaktorer for pneumothorax er liten fortetning, sentral tumor, nærhet til lappespalten og emfysem. 51

52 Bronkoskopi har en liten rolle i diagnostikk av SPN med unntak av i utprøvende protokoller. Kirurgisk reseksjon inklusive patologisk undersøkelse av resektatet er diagnostisk gullstandard. Inngrepet vil oftest også være kurativt. Video assistert kirurgi (VATS) eller thorakotomi kan anvendes hver for seg eller kombinert avhengig av den kliniske situasjonen. VATS anvendes mange steder for å skaffe diagnostisk materiale fra en perifert beliggende SPN. Når den er benign, fjernes tumor på denne måten. I Norge har man nok mer tradisjon for å gjøre TTNA i denne situasjonen. Ved malign SPN er fortsatt thorakotomi med lobektomi og reseksjon av mediastinale lymfeknuter standardbehandling. For pasienter med redusert lungefunksjon eller alvorlig hjertesykdom kan begrenset reseksjon aksepteres selv om dette er forbundet med høyere forekomst av lokale residiver (122;123). Medisinsk inoperable pasienter eller pasienter som ikke ønsker kirurgi kan vurderes for stereotaktisk strålebehandling eller radiofrekvens ablasjon (124;125). Det er hensiktsmessig å diskutere utredning av noduli <0,8 1cm ( subcentimeter noduli og > 1cm hver for seg, fordi malignitet forekommer relativt sjeldent blant de minste rundskyggene. Dessuten er disse pga størrelsen vanskelig å karakterisere. SPN < 1cm Slike rundskygger kan være solitære eller multiple, og vil oftest påvises som et tilfeldig funn på CT utført pga annen indikasjon. Sannsynlighet for malignitet er avhengig av pasientens risikofaktorer, tumors størrelse og morfologiske særtrekk. Sannsynlighet for malignitet er høyest hos røykere > 65år. Sannsynligvis øker risikoen for malignitet med alder (126;127). Studier som er utført på pasienter med risikofaktorer for lungekreft, og som er inkludert i screening programmer, har klart vist økende risiko for malignitet ved økende størrelse av rundskyggen. Sannsynlighet for malignitet er < 1 % ved tilfeldig påvist nodulus med diameter < 5 med mer. For noduli 5 9mm øker sannsynlighet for malignitet til 2,3 6 % (128;129). Dersom pasienten tidligere er behandlet for malign sykdom, øker sannsynligheten for malignitet (130). Morfologi CT med tynne snitt (1mm) er velegnet for å visualisere morfologiske særtrekk ved SPN. Slik kan fortetninger karakteriseres som solide, delvis solide eller rene mattglass fortetninger, dvs. fortetninger der underliggende lungemorfologi er synlig. Karakteriseringen kan bidra til å skille maligne fra benigne noduli. Rene mattglassfortetninger kan tale for malignitet (131). Sannsynlighet for malignitet er også høy i fortetninger bestående av mattglass og solid vev, men mye lavere i solide homogene fortetninger (131). Rene mattglassfortetninger representerer oftest adenomatøs hyperplasi eller manifeste bronkioloalveolærcelle carcinomer (132;133). Veksthastighet kan variere avhengig av morfologi. Den er gjerne langsom for mattglassfortetninger, intermediær for tumores med blandingsbilde (mattglass og solid) og relativt rask for solide tumores (121). 52

53 Utredningsstrategi for SPN < 1cm Den beste utredningsmetode er fortsatt uavklart. Nyere retningslinjer har konkludert med at kontroller kan være sjeldnere og totalt av kortere varighet enn for pasienter med SPN > 1 cm (109). Flere viktige avveininger må gjøres: 39. Alder, røykeanamnese, tidligere malign sykdom 40. Størrelse 41. Begrenset mulighet for å evaluere veksthastighet, særlig ved noduli < 5mm 42. Stråledose ved gjentatte kontroller 43. Risikofaktorer for kirurgi Screeningstudier har vist at det ikke er holdepunkter for at tidlig diagnostikk av SPN < 1cm bedrer lungekreft mortalitet. Dette kan bety at en avventende tilnærming kan benyttes. Mattglassfortetninger, eller fortetninger med delvis mattglasspreg kan vokse svært langsomt, og bør følges lengre enn to år. Oppfølging bør skje med lavest mulig stråledose hos pasienter som følges med CT. Multiple noduli Multiple noduli kan representere metastaser, infeksjon eller granulomer. Diagnosen kan stilles ved serologiske prøver, undersøkelse av sputum, bronkoskopi med bronkoalveolær lavage, transthorakal nålebiopsi eller thorakoskopisk biopsi. Hos pasienter med en dominerende SPN, og flere subcentimeter noduli, er det viktig å huske at disse ikke nødvendigvis er av samme etiologi. Pasienter med en kjent malign SPN, og flere mikroskopiske noduli på CT thorax, skal vurderes for kirurgi. SCLC oppdaget som SPN I < 10 % av SCLC diagnostiseres sykdommen som SPN. I denne situasjonen anbefales kirurgi, adjuvant kjemoterapi og profylaktisk hjernebestråling (Se SCLC). En norsk studie fant 5-års overlevelse 45 % ved operasjon av pasienter med SCLC i stadium I og II, 3 % ved konvensjonell behandling (kombinasjonsbehandling med kjemoterapi / strålebehandling). Praktisk talt alle fikk adjuvant kjemoterapi etter reseksjon (11). I en eldre studie, ble det funnet 5-års overlevelse 59 % hos pasienter med SCLC stadium I (134). Konklusjoner Utredning av en solitær rundskygge er et hyppig problem for klinikere og radiologer. Pasienter med SPN må gjennomgå en evaluering som inkluderer sammenligning med eldre røntgenbilder. Fortetninger som har vært til stede > 2år uten vekst, anses å være benigne. Dersom fortetningen er tilkommet, gjøres en sannsynlighetsvurdering for malignitet. Pasientens preferanser vektlegges. SPN < 1cm ses stadig oftere som et tilfeldig funn, og stiller krav til utarbeidelse av fornuftig strategi for oppfølging. 53

54 Anbefalinger for utredning og behandling av SPN 1. Klinikere bør vurdere pre-test sannsynlighet for malignitet på bakgrunn av erfaring eller validerte modeller (C). 2. Aktuelle bilder sammenlignes med tidligere billeddiagnostikk (C). 3. Ved påvist vekst utføres vevsprøver med mindre dette er kontraindisert (C). 4. Ved uendret SPN i minst 2 år, er det ikke indikasjon for videre utredning. Unntaket er mattglassfortetninger eller en blanding av mattglassfortetning og solid vev. Her gjøres årlige oppfølginger (C). 5. Ved kalk i et benignt mønster (popcorn distribusjon, sentralt beliggende, laminær distribusjon), er det ikke indikasjon for videre diagnostikk (B). 6. Ved påvisning av SPN på rtg.thorax, gjøres CT med tynne snitt gjennom fortetningen (B). 7. Ved lav til moderat sannsynlighet for malignitet og diameter > 8-10 mm, gjøres PET-CT eller annen funksjonell billeddiagnostikk (A). 8. Ved høy sannsynlighet for malignitet (> 60 %) anbefales invasiv diagnostikk uten PET-CT (C). 9. Ved diameter < 10 mm, anbefales ikke PET-CT, men kontroll CT thorax (B). 10.Pasientens preferanser tillegges betydelig vekt (D). 11.Ved usikker etiologi og diameter 10mm hos operable pasienter, anbefales rutinemessig oppfølging med CT ved: a. Svært lav sannsynlighet for malignitet (<5 %) (C ) b. Lav sannsynlighet for malignitet (< 40 %) og PET-CT SUV < 3,5 ( C) c. Ikke diagnostisk CT-veiledet punksjon og PET-CT SUV< 3,5 (C ) d. Pasientønske om ikke-invasiv kontroll (D) 12.Ved usikker SPN 10 12mm som planlegges fulgt med kontroller, anbefales oppfølging hver 3.-, 6.-, 12.- og 24. måned (C). 13.Ved SPN 8-10mm hos operable pasienter gjøres TTNA, eventuelt bronkoskopi når: Det er diskrepanse mellom risikovurdering og billeddiagnostikk f.eks: Klinisk sannsynlighet for malignitet er høy mens resultatet av FDG-PET er uspesifikt Man mistenker en benign årsak som krever spesielle behandlingstiltak En pasient ønsker verifisering av malignitet før kirurgi, særlig ved høy komplikasjonsrisiko (C). 14.Generelt foretrekkes TTNA ved perifert beliggende SPN med mindre prosedyren er kontraindisert eller rundskyggen ikke tilgjengelig for biopsi. Bronkoskopi er primært indisert ved luftbronkogram i fortetningen (C). 15.Ved SPN av ukjent årsak > 8-10mm og operabel pasient, stilles diagnosen oftest ved kirurgisk inngrep, særlig i følgende situasjoner: a. Den kliniske sannsynlighet for malignitet er middels til høy (> 60 %) b. PET-CT har SUV > 3,5 c. Velinformert pasient foretrekker kirurgisk behandling på diagnosetidspunktet (D). 16.Ved perifer SPN hos pasient som ønsker kirurgi kan thorakoskopi med kilereseksjon gjøres (C). 54

55 17.Hos pasienter som ønsker operasjon men der SPN er utilgjengelig for thorakoskopi, bronkoskopi eller transthorakal nålebiopsi, anbefales diagnostisk thorakotomi (C)- 18.Ved thorakoskopisk fjernet SPN og malignt frysesnitt, anbefales anatomisk reseksjon med uttak av mediastinale lymfeknuter (C). 19.Hos medisinsk marginalt operable pasienter, anbefales kilereseksjon med lymfeknutetoilett (B). 20.Medisinsk inoperable pasienter med malign SPN som ønsker behandling tilbys strålebehandling eller stereotaktisk strålebehandling, eventuelt radiofrekvensablasjon (C). 21.Ved SPN < 1cm uten risikofaktorer av betydning for kirurgi, og uten kjente risikofaktorer for lungekreft, er frekvens og varighet av oppfølging avhengig av rundskyggens størrelse. Følgende strategi følges: a. SPN med diameter < 4mm: Ingen kontroll, men pasienten bør informeres om fordeler og ulemper ved en slik strategi b. SPN 4-6mm: Ny kontroll etter 12 mnd., ingen ytterligere kontroll ved uendret størrelse c. SPN 6-8mm: Oppfølging etter 6-8, videre etter mnd. ved uendret størrelse (C). 22.Ved SPN < 1cm hos operable pasienter med risikofaktorer for lungekreft, bør hyppighet og varighet av kontroller avhenge av rundskyggens størrelse. Følgende strategi kan følges: a. Rundskygger med minste diameter <4mm bør kontrolleres en gang med CT etter ett år, og ikke videre forutsatt at fortetningen er uendret b. Rundskygger 4-8 mm bør følges hvert halvår inntil 2 år ved uendret størrelse (C). 23.Rundskygger < 1cm som vokser må diagnostiseres og ev. opereres (C). 55

56 4 Kurativ behandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) Kirurgi er den mest effektive behandlingsmetode ved ikke-småcellet lungekreft når målet er helbredelse. Strålebehandling gitt med kurativ intensjon kan være aktuelt for utvalgte pasienter. Kjemoterapi alene er ikke kurativt, men gitt sammen med kirurgi og/eller strålebehandling øker muligheten for helbredelse. I stadium I anbefales kirurgi alene. For medisinsk inoperable pasienter er kurativ strålebehandling et alternativ. I stadium II kombineres kirurgi med adjuvant kjemoterapi. Medisinsk inoperable pasienter i stadium II kan få strålebehandling, eventuelt kombinert med kjemoterapi. Stadium III er en heterogen gruppe der optimal behandling differensieres i forhold til T- og N-stadium. Kurativ eller palliativ behandlingsintensjon må vurderes i forhold til definerte prognostiske faktorer. Et kurativt ikke-kirurgisk behandlingsopplegg forbeholdes pasienter med positive prognostiske faktorer: Positive prognostiske faktorer: WHO status < 2 og Tumor 7 cm og Vekttap < 10 % de siste 6 mnd Negative prognostiske faktorer: WHO status 2 og/eller Tumor > 7 cm og/eller Vekttap 10 % de siste 6 mnd Stadium IIIA - ulike behandlingsalternativer: konkomitant kjemoradioterapi sekvensiell kjemoradioterapi kirurgi etterfulgt av adjuvant kjemoterapi +/- strålebehandling Stadium IIIB er inoperable, men vurderes for kurativ strålebehandling konkomitant kjemoradioterapi sekvensiell kjemoradioterapi Pasienter med stadium III sykdom og påvist minst én negativ prognostisk faktor er aktuelle for palliativ behandling (Se Palliativ behandling av NSCLC). 4.1 Kirurgi Kirurgi er den mest effektive behandling av lungekreft i stadium begrenset stadium og gir mulighet for helbredelse. Ved komplett reseksjon er 5-56

57 årsoverlevelsen for stadium I er opp mot 76 % (135). Reseksjon med kurativt siktemål er aktuelt ved alle histologiske typer ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), men sjelden ved småcellet lungekreft (SCLC). Generelt er det sterkt ønskelig at diagnosen er avklart histopatologisk før kirurgi. Preoperativt bør det også gjøres histopatologisk undersøkelse av suspekte lymfeknuter dersom det er mistanke om N2- eller N3-sykdom Preoperativ utredning og stadieinndeling Dette er omtalt i kapittel 4.5 preoperativ utredning Mediastinoskopi Mediastinoskopi gir mulighet til å evaluere paratracheale (stasjon 2 og 4) og subcarinale (stasjon 7) lymfeknuter med sensitivitet på 81 % og spesifisitet på 100 % (16). Morbiditet ved inngrepet er < 1 % og mortalitet 0,2 % (136). Lymfeknuter sub- og paraaortalt (hhv stasjon 5 og 6), paraøsofagealt (stasjon 8), i hilus (stasjon 10) og i lungeligamentet (stasjon 9) kan nås ved thorakoskopi. Når billeddiagnostikken og annen invasiv utredning er inkonklusiv, avklares resektabilitet ved thorakoskopi eller tomi Indikasjoner for kirurgi NSCLC inkl. carcinoide tumores: ct1-2n0-1m0 (137) [C] ct3n0-1m0 når T3-status reflekterer innvekst i thoraxveggen, diafragma, resektabel mediastinal struktur, satelitter i samme lapp eller (potensielt) resektabel sulcus superior-tumor [C] ct4n0-1m0 der T4-status reflekterer innvekst i resektabel mediastinal struktur (f eks carina, v. cava superior), virvelcorpus, eller i tilliggende lungelapp [C] Resektabel tumor, N0-1M1 når M1 er pga. solitær hjerne -, binyremetastase som kan reseseres [D] Resektabel tumor, N0 og kontralateral synkron tumor behandles som to primære lungekreft hvis begge er kurable. Begge reseseres, ev. behandles stereotaktisk (138) [C] Spesielle situasjoner N2-sykdom, NSCLC Spredning til N2-lymfeknuter forverrer prognosen. NLCGs anbefalinger avhenger av om N2-sykdom erkjennes i utredningsfasen eller først ved thoracotomi (141). Se behandlingsanbefalinger etter stadium, stadium IIIA. Sulcus superior-tumor Reseksjon er aktuelt som ledd i multimodal behandling(142) [C]. Resektabel ct3-4n0-1 tumor opereres etter primær neoadjuvant behandling med samtidig 57

58 kjemo- og stråleterapi (se kap. 5). Kjemoterapi tilbys også postoperativt. Ved marginalt resektabel tumor gis kombinasjon av kjemo- og stråleterapi også postoperativt. Palliativ lungekirurgi Anleggelse av pericardiopleuralt vindu er aktuelt ved store pericardeffusjoner, fortrinnsvis thorakoskopisk. (D) Lungereseksjon kan være indisert ved lungeabcesser og ved store hemoptyser som er refraktære for strålebehandling, laser og angioembolisering [D]. Residiv Intrathorakalt residiv av NSCLC har dårlig prognose, men reseksjonsinngrep kan bedre overlevelsen (143) [C] og bør tilbys hvis mulig. Ved tvil om man står overfor residiv eller en metachron primærcancer, utføres utredning og behandling som ved primærcancer [D] Kirurgisk teknikk Tilganger v/thoracotomi Standard tilgang er lateral thoracotomi i 5. eller 6. intercostalrom. Videoassistert thoracoscopisk teknikk kan benyttes i utvalgte tilfeller av T1N0M0-sykdom [C]. Med dette inngrepet reduseres postoperative smerter(144) [C]. Gevinsten med hensyn til lungefunksjon, hospitaliseringstid og langtidsresultater er usikker. Reseksjon via median sternotomi er aktuelt dersom det samtidig skal utføres hjertekirurgi. Reseksjoner Parenkym: Man tilstreber radikal, anatomisk reseksjon som sparer så mye parenkym som mulig. For NSCLC anbefales lobectomi framfor mindre segment- og kilereseksjoner(123;145) [A]. Også for SCLC anbefales lobektomi og for atypisk carcinoid minimum lobectomi (146) [C]. Generelt gjelder for NSCLC at ikke-anatomisk kilereseksjon gir høyere mortalitet og økt risiko for lokalt residiv ( ), men har kurativt potensiale og er et alternativ til lobectomi ved svært begrenset lungefunksjon (151) [C]. Segmentreseksjon kan muligens være et bedre alternativ enn kilereseksjon ved NSCLC hos pasienter med betydelig redusert lungefunksjon (122;152) [C]. Dersom radikalitet ikke kan oppnås med lobectomi (på høyre side evt. bilobectomi), utføres pneumonectomi eller sleeve lobectomi (153). Pneumonectomi gir ofte betydelig funksjonsinnskrenkning og er beheftet med høy komplikasjonsrisiko. Parenchymsparende inngrep (sleeve-reseksjon) bør derfor overveies også hos pasienter som anses å tåle pulmectomi (154) [D]. Utvidet reseksjon: Dersom tumor vokser inn i thoraxveggen, diafragma eller mediastinale strukturer utføres hvis mulig en bloc-reseksjon [D]. Lymfeknutedisseksjon: Formålet er bestemmelse av ptnm, prognose og derved indikasjon for adjuvant kjemoterapi og ev. mediastinal bestråling. Dersom man under operasjon påviser N2-sykdom som ikke 58

59 var erkjent preoperativt, bør man om mulig utføre komplett, ipsilateral lymfeknutedisseksjon for å bedre overlevelsen (155) [B]. Hvorvidt radikal mediastinal lymfeknutetoilette hos pasienter uten N2 sykdom bedrer prognosen, er uavklart. NLCG anbefaler at man som et minimum eksplorerer alle ipsilateralt tilgjengelige intrathorakale lymfeknutestasjoner og at i hvert fall forstørrede eller konfluerende lymfeknuter eksideres [D]. Lymfeknuter fra forskjellige stasjoner skal sendes separat til histopatologisk undersøkelse med klar angivelse av stasjon. Metastasektomi: Ved ct1-2n0-1m1 NSCLC reseseres solitær hjerneeller binyremetastase hvis mulig. Intraoperativ påvisning av avansert stadium Ved påvisning av preoperativt ikke erkjent N2-sykdom (cn0-1) fullføres inngrepet som planlagt supplert med komplett, ipsilateral mediastinal lymfeknutedisseksjon (141) [B]. Dersom T3- eller T4-status erkjennes først intraoperativt, utføres hvis mulig radikal reseksjon. Partiell reseksjon anbefales som regel ikke. Dersom man intraoperativt finner innvekst i tilliggende lungelapp, utføres minimum lobectomi av lappen som inneholder primærtumor og kilereseksjon av den tilliggende affiserte lappen. Hvorvidt man oppnår vesentlig bedre lokal kontroll ved å utføre anatomisk reseksjon av alle affiserte lungelapper (dvs. bilobectomi/pulmectomi), er i liten grad behandlet i litteraturen. NLCG anbefaler at dette vurderes individuelt, med vekt på omfanget av innveksten i nabolappen og pasientens toleranse for parenkymtap. Merking av antatt ufrie områder med metallklips kan være til nytte for definisjon av målvolum ved evt påfølgende strålebehandling. Ufri reseksjonsrand Re-reseksjon tilbys hvis mulig [C]. Hvis det ikke ligger til rette for rereseksjon, tilbys strålebehandling [D]. 4.2 Strålebehandling Kurativ strålebehandling Primær kurativ strålebehandling er aktuell for pasienter med begrenset sykdom og god allmenntilstand, men som ikke kan eller vil opereres. Strålebehandling av pasienter i stadium I og II gir 70 % overlevelse etter ett år, 45 % etter 2 år, 32 % etter 3 år og 17 % etter 5 år (156) (evidensnivå B). Uten behandling vil nesten ingen være i live etter 3 år (157). Preoperativ radiokjemoterapi og kirurgi kan være aktuelt ved sulcus superior tumores (Pancoast), (se kap. 5). Omlag 40 % av alle NSCLC er lokalavansert (st III) ved diagnosetidspunktet. Ubehandlet er prognosen dårlig med 2 års overlevelse på 0-4 % (158). Ulike kombinasjoner av strålebehandling, kjemoterapi og unntaksvis kirurgi har vært forsøkt. Stadium III er en heterogen pasientgruppe med store forskjeller i sykdomsutbredelse og prognose. Det finnes derfor ingen anbefalt 59

60 standardbehandling. Radikal strålebehandling har vært primærbehandling for pasienter i god allmenntilstand. Publiserte studier er fortrinnsvis uført hos pasienter med positive prognostiske faktorer. Strålebehandling øker overlevelsen i denne pasientgruppen (159). Dose og fraksjonering har vært basert på Perez studie av ulike fraksjoneringsregimer (160), der 2 Gy x 30 ga bedre lokal kontroll og bedre 3 års overlevelse enn 2 Gy x 20 og 2 Gy x 25. Fem års overlevelse var lik i de tre armene. Det er senere utført doseeskaleringsstudier og konklusjonen er at en dose på Gy bør tilstrebes og det vil i de fleste tilfellene være mulig ved å bruke tredimensjonell konformasjonsbehandling. En forutsetning for å kunne gi kurativ strålebehandling til pasienter med stadium III sykdom er begrenset sykdomsutbredelse og positive prognostiske faktorer (se tidligere). Utfyllende informasjon om strålebehandling finnes i Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungekreft Stereotaktisk strålebehandling Ved stereotaktisk strålebehandling reduseres respirasjonsbevegelsene ved hjelp av en ytre ramme. Dette gjør at feltmarginene kan minimaliseres med mulighet for å kunne gi en høy dose til små volum. Stråling mot et mindre volum gir lav toksisitet og bedre toleranse. Aktuelle tumores må ha begrenset størrelse (< 6 cm) med frittliggende lungeparenkym uten nærhet til store kar og mediastinum. Behandlingen gis med få fraksjoner (eks 15 Gy x 3/uke). Det er ikke publisert fase III studier som sammenligner stereotaksi mot ekstern strålebehandling. Resultatene mhp toksisitet og lokal kontroll er gode i fase II studier (161). Pasienter som er aktuelle for slik behandling bør fortrinnsvis behandles innenfor pågående studier (SPACE protokollen) (evidensnivå B). Disse pasientene kan alternativt være aktuelle for radiofrekvensablasjon Radiofrekvensablasjon (RFA) Ved denne teknikken benyttes vekselstrøm til å danne høyfrekvente mikrobølger i en elektrode som under CT-veiledning føres inn i tumor. Radiofrekvensablasjon baseres på at oppvarming fører til vevsnekrose. Metoden er mye brukt i behandling av hjertelidelser og har vist seg å være trygg og effektiv ved primære lever- og hjernetumores. Det er foreløpig mer begrenset erfaring ved lungekreft, men flere sentra har tatt teknikken i bruk (162) (evidensnivå C). Aktuelle for RFA er pasienter med histologisk verifisert sykdom hvor det er kontraindikasjoner mot kirurgi. Inklusjonskriteriene omfatter største tumordiameter <3 cm og >1 cm avstand til sentrale blodkar eller luftveier. Behandlingen kan også gjentas. Ekskludert er pasienter som har gjennomgått pneumonektomi, eller har for dårlig hjerte/ lungefunksjon. Pneumothorax etter inngrepet er rapporter hos ca % av pasientene. Disse pasientene kan alternativt være aktuelle for stereotaktisk strålebehandling. 60

61 4.2.3 Preoperativ strålebehandling Preoperativ strålebehandling er ikke indisert, bortsett fra ved Pancoast og ved lokalavansert sykdom med innvekst i brystvegg (T3N0) (kap. 5) (evidensnivå B) Postoperativ strålebehandling En meta-analyse har vist signifikant negativ effekt på overlevelse av postoperativ strålebehandling ved pn0 og pn1 sykdom (163). Ved pn2 er det vist bedret lokal kontroll, men ingen bedret overlevelse ( ; ) (evidensnivå C). Anbefaling postoperativ strålebehandling: Ved pn0 / pn1 anbefales postoperativ strålebehandling i tilfeller av ikke-fri reseksjonsflate (R1, R2). Følgende fraksjonering anbefales: ved mikroskopisk irradikalitet (R1): 2Gy x 30 = 60 Gy, 5 behandlinger pr uke ved makroskopisk irradikalitet (R2): 2Gy x = 66-70Gy, 5 behandlinger pr uke Ved pn2 og muligens pn3, anbefales det postoperativ strålebehandling mot mediastinum med følgende fraksjonering (under forutsetning at lungefunksjonen tillater det): 2Gy x 25 = 50Gy, 5 behandlinger per uke. Doseeskalering til 60 Gy synes rimelig sett på bakgrunn av studier som ligger til grunn for strålebehandling ved R1og R2. Ved pn0 - pn1 og R0 reseksjon er det ingen indikasjon for postoperativ strålebehandling. Detaljer angående målvolum, stråleteknikk og fraksjonering er inngående beskrevet i Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungecancer. 4.3 Kombinert onkologisk behandling Adjuvant kjemoterapi etter radikal kirurgi Meta-analysen fra NSCLC Collaborative Group i 1995 viste tendens til gevinst ved adjuvant kjemoterapi (167). Samme trend ble vist i en japansk fase III studie (168). Andre studier har vært negative (169;170). International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) undersøkte effekten av 3-4 kurer platinumbasert kjemoterapi etter kirurgi mot kirurgi alene og fant en signifikant gevinst i 5-års overlevelse på 44 % vs. 40 % i favør av kombinasjonsbehandlingen (171). To senere metaanalyser støtter dette funnet (172;173). En studie av Intergroup JBR 10 (174) viste 5-års overlevelse på 69 % ved adjuvant cisplatin og vinorelbine mot 54 % ved kirurgi alene og danner grunnlaget for anbefalt kjemoterapiregime (evidensnivå A). Disse studiene hadde ikke inkludert stadium IA. Subgruppeanalyser på stadium IB viser ingen sikker gevinst (175). Få eldre pasienter var inkludert i disse studiene, det er derfor ikke mulig å gi entydige anbefalinger for pasienter > 70 år. Generelt er tilbudet anbefalt til pasienter < 70 år, men det skal tas hensyn til pasientens biologiske alder (176). 61

62 Anbefaling vedrørende adjuvant kjemoterapi NSCLC etter radikal kirurgi: 1. St II og st IIIA 2. 4 kurer cisplatin og vinorelbine (Cis-Vin-regime) år 4. God allmenntilstand (WHO-status 0-1) 5. Start innen 8 uker fra operasjonstidspunkt Cis-vin-regime Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate Beh. dag Stoff Dose Dag 1 Cisplatin 75 mg/m 2 i.v. Dag 1 + dag 8 Vinorelbine 30 mg/m 2 i.v. Ny kur gis dag 22 Alle pasienter klarer ikke å gjennomføre 4 kurer. I studien til Winton (174) gjennomførte < 50 % av pasientene 4 kurer Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi (st IIIA) Studier av neoadjuvant behandling angir økt overlevelse ved kombinasjonsbehandling ( ), men ikke i en slik grad at neoadjuvant behandling kan anbefales utenfor kliniske studier (evidensnivå A). En nylig publisert metaanalyse av 13 studier som randomiserte mellom kjemoterapi før kirurgi og kirurgi alene (180), viste imidlertid HR på 0,84 (95% KI 0,77-0,92); p = 0,0001 i favør kombinasjonen. Resultatene var også signifikante ved sykdom i stadium III, p = 0,005. Anbefaling vedrørende neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi: Neoadjuvant behandling er ikke indisert som rutine Adjuvant (konsoliderende) kjemoterapi etter kurativ strålebehandling To mindre fase III studier ved sykdom i stadium III er publisert. En studie der docetaxel monoterapi ble gitt som konsoliderende behandling etter konkomitant radiokjemoterapi viste redusert overlevelse og økt toksisitet i docetaxel-armen (181). En tilsvarende studie der docetaxel som konsoliderende behandling var akseptert som standard, ble testet mot +/- gefitinib, ga en betydelig negativ overlevelse i gefitinib-armen (182) (evidensnivå A). Det er ikke publisert studier med adjuvant behandling i st I og st II etter kurativ strålebehandling. Anbefaling vedrørende adjuvant kjemoterapi etter kurativ strålebehandling: Ingen adjuvant behandling er aktuell 62

63 4.4 Behandlingsanbefalinger etter stadium Stadium I (IA og IB) Ved komplett kirurgisk reseksjon (lobektomi eller bilobektomi) er 5-års overlevelse for patologisk stadium IA (pt1an0, pt1bn0) på 73 % og for stadium IB (pt2an0) 58 % (183;184). Anbefaling: Kirurgi alene (evidensnivå A) Stadium IIA og IIB Ved komplett kirurgisk reseksjon (lobektomi, bilobektomi eller pneumonektomi) er 5-års overlevelse for patologisk stadium IIA (pt1an1, pt1bn1, pt2an1, pt2bn0) på 46 % og stadium IIB (pt2bn1, pt3n0) på 36 % (183;184). Anbefaling: Kirurgi + adjuvant kjemoterapi (evidensnivå A) Stadium IIIA I stadium IIIA, der kirurgi er mulig, vil langtidsoverlevelsen variere avhengig av N-stadium og hvorvidt primærtumor er komplett fjernet. Ved peroperativt påvist N2-sykdom er prognosen bedre enn om N2 er diagnostisert preoperativt. Pasienter med preoperativt påvist cn2-sykdom skal rutinemessig ikke tilbys kirurgi. Pasienter med preoperativt påvist cn2-sykdom og positive prognostiske faktorer er aktuelle for kurativ strålebehandling. Det er vist færre systemiske residiv og bedret overlevelse ved sekvensiell kjemoterapi og strålebehandling enn ved strålebehandling alene ( ) (evidensnivå A). Senere er konkomitant (samtidig) radiokjemoterapi funnet mer effektiv enn sekvensiell behandling (188;189) (evidensnivå A). En Cochrane meta-analyse (190) tar likevel forbehold når det gjelder innføring av konkomitant radiokjemoterapi som standard behandling (evidensnivå B). Kun et mindretall av st III pasientene er aktuelle for konkomitant eller sekvensiell behandling på grunn av bivirkningsprofilen som kan være høy, og pasientene må derfor selekteres nøye. Ved tvil om pasienten er i stand til å gjennomføre konkomitant behandling, bør heller sekvensiell behandling velges (191). Konkomitant kjemoradioterapi Ved konkomitant behandling gis kjemoterapi samtidig med strålebehandling, 2 Gy x 30. Pasienter som ikke er kandidat for kjemoradioterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x 33 35, totalt Gy. Det er ikke konsensus hvilket kjemoterapiregime som er best (190). Vanligst brukt er 2 kurer platinumbasert kjemoterapi gitt med 3 ukers intervall (evidensnivå C). I Norge anbefales PV-regimet: PV-regime Det gis 2 kurer med 3 ukers intervall. Dosering beregnes ut fra pasientens 63

64 kroppsoverflate. Beh. dag Stoff Dose Dag 1 Cisplatin 75 mg/m 2 i.v. Dag 1-3 Etoposid 100 mg/m 2 i.v. Anbefaling: Strålebehandling 2 Gy x 30 (3D-doseplan) i kombinasjon med PV x 2 Pasienter med negative prognostiske faktorer skal tilbys palliativ behandling (Se Palliativ behandling av NSCLC). Sekvensiell kjemoradioterapi stadium IIIA Ved sekvensiell behandling gis kjemoterapi før strålebehandling. Pasienter som ikke er kandidat for tillegg med kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x Et platinumbasert kjemoterapi regime er anbefalt, 2 kurer før start av stråling (evidensnivå C). Anbefaling: Platinumbasert kjemoterapi (2 kurer med 3 ukers intervall) etterfulgt av 2 Gy x (3D-doseplan) Pasienter med negative prognostiske faktorer skal tilbys annen palliativ behandling (Se Palliativ behandling av NSCLC). Spesielle undergrupper stadium IIIA (T3N1, T4(innvekst naboorgan, satelitt metastase til annen lapp i ipsilaterale lunge)n0-1) Enkelte pasienter med T4 sykdom kan være aktuelle for operativ behandling der det foreligger sulcus superior (Pancoast) tumor (kap. 5), innvekst i parietalt blad av perikard, innvekst i carina, og begrenset innvekst i sentrale lungekar eller deler av aorta (se eget kapittel spesielle situasjoner). Slik avansert kirurgi bør kun utføres på større sentra med særskilt erfaring (evidensgrad C). Nyere data viser at ved metastase til en annen lapp i ipsilaterale lunge kan kirurgi med bilob- eller pulmektomi være kurativt (183). Etter gjennomført radikal kirurgi bør disse pasientene tilbys adjuvant behandling. Anbefaling: Kirurgi + adjuvant kjemoterapi (evidensnivå A) Spesielle undergrupper stadium IIIA pn2 Ved N2 påvist peroperativt fullføres inngrepet og pasienten bør få adjuvant kjemoterapi og postoperativ strålebehandling mot mediastinum (50-60 Gy) med start innen 8 uker (evidensgrad D). Rekkefølgen på strålebehandling og kjemoterapi er ikke sikkert avklart. Individuelle hensyn i forhold til antall affiserte lymfeknuter, alder, komorbiditet og PS-status vil være avgjørende. 64

65 Anbefaling Kirurgi sluttføres hvis teknisk mulig Adjuvant kjemoterapi, start innen 8 uker etter kirurgi tidspunkt (Cis-vin-regime x 4) Postoperativ strålebehandling (50-60 Gy) etter avsluttet adjuvant kjemoterapi Stadium IIIB Stadium IIIB (T1-4N3, T4 (innvekst naboorgan)n2) Disse pasientene er kirurgisk inoperable og skal vurderes for kurativ strålebehandling ved positive prognostiske faktorer. Konkomitant- eller sekvensiell kjemoradioterapi gis som ved stadium IIIA. Anbefaling: Konkomitant- eller sekvensiell radiokjemoterapi (evidensnivå B) Ved kontraindikasjon mot kjemoterapi tilbys strålebehandling alene med 2 Gy x (evidensnivå B). Pasienter med negative prognostiske faktorer skal tilbys palliativ behandling (Se Palliativ behandling av NSCLC) Stadium IV (solitære metastaser) Ved fjernmetastaser kan radikal behandling, dvs kirurgi eller stereotaktisk stråling/gamma kniv bestråling, vurderes i særskilte tilfeller med solitær hjerneeller binyremetastaser der primærtumor er resektabel (192)(evidensnivå D). 65

66 66

67 5 Sulcus superior tumor (Pancoast- tumor) og lokalavanserte brystveggs tumores Pasienter med Pancoast-tumor (apical tumor med affeksjon av sympatiske nerveganglion med eventuelt Horners syndrom (193) har ofte lang overlevelse og tendens til mye smerter pga innvekst i lokale strukturer og/eller nerveaffeksjon. Her er det viktig å være oppmerksom på at selv tilsynelatende lokalavanserte, ikkeresektable tumores (T3-4, N0-1) bør vurderes i samråd med kirurg for neoadjuvant kjemoradioterapi i kurativ hensikt (194). Aktuelle pasienter bør inkluderes i NLCG s fase II-studie, som følger behandlingsopplegget beskrevet i denne handlingsplanen. Multimodalt behandlingsopplegg anbefales i situasjoner hvor følgende kriterier er oppfylt: Histologisk/cytologisk verifisert ikke småcellet lungekreft Apical tumor som involverer sulcus superior, evt lokalavanserte brystveggssvulster T3-4, N0-1, M0 ECOG 0-2 Alder <75 år Dersom pasienten er medisinsk inoperabel eller ikke ønsker kirurgi, men ellers er aktuell for kurativt rettet behandling anbefales kjemoradioterapi som ved stadium III. Hvis multimodal behandling med kurativt mål ikke er aktuelt, bør det vurderes en noe større stråledose enn vanlig palliasjonsdose, for eksempel 3 Gy x 16, evt 2 Gy x 25. For å sikre akseptabel medulladose bør også disse planlegges med CT-doseplan. 5.1 Utredning MR er overlegen CT ved vurdering av innvekst i nærliggende strukturer og skal inkluderes i utredning. Hjernemetastaser er hyppig ved Pancoast-svulster og MR caput bør gjøres (195). PET-CT bør gjøres, men ikke dersom dette medfører forsinkelse i utredningen mer enn 2 uker. Diagnostisk CT og evt PET-CT må gjentaes etter strålingen som en del av den preoperative vurderingen. Histologisk prøvetaking kan ofte gjøres perkutant transtorakalt, enten CT- eller ultralyd-veiledet. Det bør tilstrebes å høste vev til biobank dersom pasienten har signert inklusjon i NLCG s fase II-studie. Utredning bør gjøres raskt, og behandling igangsettes innen to uker etter diagnose er stillet. 5.2 Konkomitant kjemoradioterapi Allerede på 60-tallet ble det klart at preoperativ strålebehandling ga bedre resultater enn kirurgi alene (196). Induksjonsbehandling med kjemoterapi alene gir lave responsrater (177). Senere har studier vist bedret lokal kontroll og overlevelse ved 67

68 kombinasjonsbehandling kjemoterapi og strålebehandling før kirurgi (197). Slik trimodal behandling synes ikke å gi økt frekvens av postoperative komplikasjoner i forhold til kun strålebehandling preoperativt. Det synes å være enighet i litteraturen om at konkomitant behandling er å foretrekke over sekvensiell, slik som tilfellet er også ved annen stadium III-behandling. 5.3 Strålebehandling Flere studier har brukt 1,8 Gy x 25 i induksjonsbehandling, basert på amerikansk standard fraksjonsdose som ofte er rekvirert som minimumsdose. Standardfraksjonering (oppgitt som middeldose) i Norge er 2 Gy, og det synes rimelig å gi 2 Gy x 25 over fem uker. Behandlingen må gjøres CT-doseplanlagt. Dersom PET-CTundersøkelse er tatt bør bildene benyttes ved inntegning for å øke treffsikkerheten på grad av invasjon av naboorganer. GTV skal inkludere makroskopisk synlig tumor (evt inkludert PET-opptaksområder bedømt som malignitet (SUV>4)). CTV inkluderer GTV med 1,0 cm margin i alle plan. ITV inkluderer CTV med 0,5 cm margin inn i bein og bløtvev og 1 cm margin inn i lungevev (caudalt). 5.4 Medikamentell behandling Internasjonalt har strålebehandling blitt kombinert med ulike kjemoterapiregimer, men felles for de fleste er dublett med et platinum-preparat. Ut fra toksisitet og effektbetraktninger synes cisplatin + etoposid å være aktuelt. Ulike behandlingsmåter er beskrevet, og PV-kurer som brukt ved småcellet lungekreft anbefales ut fra norsk tradisjon. Cisplatin 75 mg/kvm i.v d 1 og 21, og etoposid 100 mg/kvm i.v. dag 1-3 og dag er anbefalt opplegg. Kjemoterapi bør starte ved første eller andre fraksjon av stråleterapi. Forholdsregler rundt blodverdier er som ved PV-kurer for øvrig. Evaluering Det anbefales å evaluere behandlingseffekten ca to uker etter avsluttet kjemoradioterapi, for på best mulig grunnlag å kunne forutsi mulighet for operabilitet. For tidlig evaluering kan gi indikasjon på inoperabilitet som vil kunne endres i løpet av den første tiden etter avsluttet strålebehandling, i tillegg til at bildeundersøkelsene vil kunne være for gamle på operasjonstidspunktet. Evaluering etter kjemoradioterapi må inkludere både CT og MR thorax samt evt PET-CT dersom dette er tatt i utredningen. Det bør gå mindre enn fire uker fra evaluering til operasjon. CTavbildning etter induksjon vil kunne overestimere grad av resttumor i SWOG9416 hadde 55 % av pasientene som i følge CT hadde stabil sykdom i realiteten komplett eller nær komplett patologisk respons (195). Dersom pasienten finnes inoperabel anbefales det å videreføre stråleterapi til 66 Gy, evt i kombinasjon med ytterligere èn PV-kur. Dersom det ved evaluering er lokal progresjon eller fjernmetastaser bør annen kjemoterapi eller palliativ bestråling av metastaser vurderes. 5.5 Kirurgi Kirurgi vil være aktuelt ved komplett eller partiell respons, eller ved stabil sykdom. Kirurgisk reseksjon bør foretas 3-6 uker etter siste strålefraksjon. Dette krever tett 68

69 samarbeid mellom onkologisk og thoraxkirurgisk avdeling. Disse inngrep bør kun utføres ved thorax kirurgiske avdelinger med kompetanse for større inngrep Postoperativ behandling Rutinemessig adjuvant kjemoterapi anbefales ikke, men kan være aktuelt hos svært spreke pasienter. Dersom dette vurderes riktig anses to kurer som nok, grunnet to gitte kurer i kjemo-radio perioden. 69

70 6 Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling To viktige forhold må tas hensyn til ved oppfølging av pasienter etter behandling med kurativ intensjon: 44.Adekvat oppfølging i løpet av de første månedene etter avsluttet behandling må kunne oppdage og håndtere eventuelle behandlingsrelaterte komplikasjoner. Denne oppfølgingen bør gjøres av spesialisten som har ansvaret for den kurative behandlingen (thoraxkirurg, lungelege eller onkolog). 45.Oppfølgingsprogrammet deretter skal ha som mål å oppdage tilbakefall av den primære lungekreften og/eller utviklingen av en ny primær lungekreft tidlig nok til at potensielt kurativ behandling kan gis. 6.1 Oppfølging av komplikasjoner etter kurativ behandling Kirurgi Undersøkelser viser at opptil 19 % av pasienter som har fått gjennomført lungereseksjoner legges inn på sykehus igjen i løpet av 90 dager (198). Den høye reinnleggelsesraten reflekterer nok den høye frekvensen av komorbiditet hos disse pasientene. De vanligste komplikasjoner etter lungereseksjoner er redusert lungefunksjon og kroniske smerter. Graden av lungefunksjonstap er avhengig hvilket inngrep som er gjort (lobektomi, FEV % redusert etter 6 mnd; pulmektomi, % redusert etter 6 mnd)(199). Frekvensen av post-thorakotomismerter kan variere mye, men opptil 55 % kan oppleve kroniske smerter inntil måneder etter reseksjonen ( ). Graden av tidlig postoperativ smerte kan predikere risikoen for kronisk smerte Strålebehandling Komplikasjoner etter stråleterapi kan ramme lunger, hud, øsofagus, medulla, eller muskulatur. Sjeldnere ser man skader på pericard og hjerte. Skadene kan være både akutte og kroniske. De akutte bivirkningene (se nasjonalt program for strålebehandling) (203) er som regel forbigående, Stråleterapiens pulmonale toksisitet varierer fra pasient til pasient, den øker med størrelsen av strålefeltet og med den kumulative stråledose. Videre er toksisiteten ved en gitt totaldose større dess kortere behandlingstiden er. Akutt strålepneumonitt kan ofte behandles vellykket med steroider, for eksempel prednisolon tbl. 50 mg x 2. Sen strålepneumonitt, representerer derimot ofte en irreversibel lungeskade. Tilstanden oppstår hos om lag 8 % av pasientene og presenterer seg med symptomer fra 3 til 24 måneder etter avsluttet behandling (199). Strålebehandling kan føre til tap av lungefunksjon selv om pasienten ikke opplever symptomer på pneumonitt (199). I en studie fra 70

71 1998 påviste man en 10 % redusert lungefunksjon (på linje med lobektomi) etter kurativ bestråling (199). En nyere studie rapporterte at pasienter med dårlig lungefunksjon forut for strålebehandlingen hadde liten reduksjon i FEV1 etter gjennomført stråleterapi (204). Med dagens CT-baserte 3D planlegging av strålefelt kan en spare friskt vev og dermed også bevare lungefunksjonen i større grad enn med tidligere stråleteknikker (se Faglige anbefalinger for strålebehandling ved ikke-småcellet lungecancer (203). Hos pasienter som har fått stereotaktisk strålebehandling tyder data på at det blir en mindre reduksjon i lungefunksjon enn med konvensjonell strålebehandling Medikamentell behandling De fleste bivirkninger av kjemoterapi inntrer under pågående behandling. Et unntak er perifer neuropati som følge av vincaalkaloider og taxaner samt otoog nefrotoksisitet ved cisplatinbehandling. 6.2 Oppfølging med hensyn til tumor residiv Residiv inntrer hyppig. Selv ved stadium I sykdom har man påvist fem års residivrater fra %, hvorav de fleste var fjernmetastaser (135; ). De aller fleste residiv kommer innen fire år etter behandlingen, men om lag 10 % kan påvises opptil fem år eller senere (135; ). Hos pasienter som på behandlingstidspunktet hadde lymfeknutemetastaser, ser man høyere residivrater og at residivene kommer tidligere. De fleste residiv (>50 %) detekteres som følge av symptomer (205;209). Det er fortsatt ikke avklart hvor vidt CT undersøkelse er bedre i oppfølgingen enn vanlig røntgen thorax (210). 6.3 Oppfølging med hensyn til utvikling av ny primærtumor Risikoen for å utvikle en ny primær lungekreft etter kurativ behandling av NSCLC er 0,5-2 % pr. år. Metakrone svulster har som regel samme histologi som den opprinnelige lungekreften. Ny primær lungekreft kan utvikles mange år etter behandlingen av den opprinnelige svulsten. Se tabell for skille mellom recidiv og metakron lungetumor. Tabell 1. Hva skiller ny primær (metakron) lungetumor fra residiv av lungekreft. Kjennetegn for metakron tumor 1. Forskjellig histologi 2. Hvis lik histologi: Minst 4 år fritt intervall eller utgått fra carcinoma in situ og ingen ekstrapulmonale metastaser Effektiv behandling av solitære recidiv er mulig, men prognosen er dårlig. Data 71

72 viser at kurativ behandling har langt større mulighet for å lykkes ved metakrone svulster enn ved residiv. Når kirurgisk reseksjon er mulig, er fem års overlevelse % (210). 6.4 Oppfølgingsintensitet og undersøkelsesmetoder Flere studier har gjort kostnad-effekt vurderinger av forskjellige oppfølgingsprogrammer. Man har undersøkt kontrollintervaller og undersøkelsesmetoder. Det viser seg at en stor andel av residiver (>75 %) uansett oppdages på grunn av symptomer. Intensiv oppfølging med CT thorax anses ikke som kostnadseffektivt. I en studie fra 1995 (211), der man sammenlignet et intensivt mot et enklere oppfølgingsprogram, var der ingen forskjeller mellom gruppene når det gjaldt tid til påvisning av residiv eller ny primær lungetumor. Overlevelsen var også lik i begge grupper. Det intensive programmet var imidlertid signifikant dyrere. Disse konklusjonene støttes av Virgo og medarbeidere (212). CT thoraks er mer sensitiv enn ordinær røntgenundersøkelse, men har begrenset evne til å skille mellom behandlingsrelaterte lungeforandringer og residiv/ny primærtumor. Derfor anbefales ikke rutinemessig CT thorax under oppfølging av pasienter med lungekreft (210). Blodprøver som tumormarkører, PET skanning, eller fluorescens bronkoskopi har per i dag ingen dokumentert plass i oppfølgingen av pasienter med lungekreft (210;213;214). 6.5 Røykeslutt Ved diagnosetidspunktet røyker om lag 60 % av pasientene med lungekreft, men 40 % av disse har sluttet to år etter diagnosen. Røykeslutt ved diagnosetidspunktet reduserer risikoen for utviklingen av metakrone svulster (215). Anbefalinger 46.Det anbefales første kontroll med røntgen thorax en måned etter avsluttet stråleterapi og deretter kontroll hver 3. mnd inntil 9 mnd for å avdekke komplikasjoner etter kirurgi og evt. strålepneumonitt (D). 47.Røntgen av thorax anbefalt hver 6. mnd i to år, deretter årlig (D). 48.Kontrollene kan gjennomføres på lokalsykehus, eventuelt i samarbeid med pasientens primærlege. Pasientene skal informeres om mulige symptomer og oppfordres til å ta kontakt ved nye symptomer eller forverring (D). 49.Blodprøver, PET-CT eller fluorescensbronkoskopi har hittil ingen dokumentert rolle i pasientoppfølgingen. Tumormarkører som CEA og NSE har kun verdi om markørene var forhøyet før behandlingsstart (D). 50.Potensielt kurerte lungekreftpasienter som røyker, bør på det sterkeste oppfordres til røykeslutt (B). 72

73 73

74 7 Palliativ behandling av NSCLC Om lag 80 % av alle pasienter med NSCLC blir diagnostisert i et sykdomsstadium der kirurgi ikke er mulig, ca 40 % i lokalavansert stadium III og 40 % i stadium IV. Kun ca 30 % av stadium III pasienter kan behandles med et kurativt siktemål, de resterende pasienter har negative prognostiske faktorer. Inkludert stadium IV utgjør disse 70 % av NSCLC populasjonen der behandlingen primært vil være palliativ (216;217). Fem-års overlevelse er lav, med en ett-års overlevelse etter behandling på omkring 30 % ( ). For generelle palliativ tiltak vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen. 7.1 Stadium III med negative prognostiske faktorer Stadium IIIA T3N1 T1-3N2 T4(innvekst i naboorgan, metastase til annen lapp ipsilaterale lunge)n0-1. Stadium IIIB T1-4N3, T4(innvekst i naboorgan, metastase til annen lapp ipsilaterale lunge)n2 Behandling av pasienter i stadium III avhenger av prognostiske faktorer: Negative prognostiske faktorer: WHO status 2 eller Tumor > 7 cm eller Positive prognostiske faktorer: WHO status < 2 og Tumor 7 cm og Pasienter med stadium III sykdom og positive prognostiske faktorer behandles med kurativ målsetting (Se Kurativ behandling av NSCLC). Pasienter med minst en negativ prognostisk faktor behandles med palliativ målsetting. 74

75 7.1.1 Palliativ strålebehandling Palliativ stråling gir effektiv lindring av plagsomme symptomer fra sentrale luftveier. Hypofraksjonert stråling er godt dokumentert ( ) (evidensnivå A). Enkeltpasienter kan vurderes for mer høydosert fraksjonert palliativ strålebehandling (223). Strålebehandling til pasienter uten symptomer fra sentrale luftveier gir ingen tilleggsgevinst (224;225) (evidensnivå A). (Se Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer). Standard behandling av st III sykdom med negative prognostiske faktorer og uten symptomer fra sentrale luftveier, er kjemoterapi alene. Strålestudier kombinert med kjemoterapi i stadium III er fortrinnsvis utført på pasienter med positive prognostiske faktorer (189;226;227). Studier med palliativ kjemoradioterapi (sekvensielt/konkomitant) hos pasienter med negative prognostiske faktorer er ikke utført. En unik norsk fase III studie i denne pasientgruppen ser om palliativ strålebehandling integrert med palliativ kjemoterapi kan gi bedret effekt (Se CONRAD studien på NLCGs hjemmeside). Anbefalinger (evidens A): - ved symptomer fra sentrale luftveier gis hypofraksjonert 8.5 Gy x 2 - hos enkeltpasienter i god allmenntilstand og uten vekttap kan 2,8 Gy x 15 vurderes - pasienter uten symptomer fra sentrale luftveier behandles med kjemoterapi alene For detaljer angående strålebehandling vises til Nasjonalt handlingsprogram for strålebehandling av ikke-småcellet lungecancer (203) (Se Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer) Palliativ kjemoterapi Pasienter i stadium III med dårlige prognostiske faktorer uten symptomer fra sentrale luftveier og pasienter i stadium IIIB med malign pleura (pericard) effusjon, følger de samme behandlingsprinsipper som ved stadium IV sykdom (228) (evidensnivå A). Aktuelle kurer: se under: Hvilken kjemoterapikombinasjon skal brukes i første linje? 7.2 Stadium IV En nylig publisert meta-analyse av kjemoterapi versus lindrende behandling alene fastslår at kjemoterapi øker overlevelsen hos pasienter med avansert NSCLC (216). Absolutt overlevelsesgevinst etter ett år er 8 % (fra 26 til 34 %) for pasienter med WHO performance status PS 0, 8 % (fra 18 til 26 %) ved PS 1 og 6 % (fra 8 til 14 %) ved PS 2 og 3. Kombinasjonsbehandling med platinum (carboplatin eller cisplatin) samt et av de nye 3. generasjonsstoffene (vinorelbin, gemcitabine, paclitaxel, docetaxel eller pemetrexed (ikke-plateepitel histologi)) er etablert som standard behandling (229;230) (evidensnivå A). Dubletter med cisplatin gir noe bedre overlevelse enn dubletter med carboplatin (231;232). 75

76 Gevinsten er imidlertid liten og behandling med cisplatin er mer toksisk og ressurskrevende. Den kliniske betydning for pasienter med sykdom i stadium IV er derfor usikker (233). Behandling med carboplatin dublett er derfor ansett som akseptabel (229). Dubletter uten platinum gir også god palliasjon, og til dels mindre bivirkninger (234;235) (evidensnivå A). Kjemoterapi er derfor etablert behandling ved stadium IV og bør tilbys alle aktuelle pasienter som ønsker og som er i god nok allmenntilstand til å gjennomføre behandlingen (WHO PS 0-2) (229). Alder er ikke begrensende (236). Median overlevelse hos pasienter med stadium IV NSCLC som inngår i fase III studier er 7-9 måneder, med omkring 30 % ett års overlevelse ( ) (evidensnivå A). Behandlingsvarighet i Norge er 3-4 kurer (218;219;237) (evidensnivå A). Pasienter med solitær metastase kan vurderes for mer aggressiv behandling (Se kurativ NSCLC) Anbefalinger st IV (evidens A): - palliativ kjemoterapi tilbys pasienter med WHO PS kurer 7.3 Hvilken kjemoterapikombinasjon skal brukes i første linje? Det er ingen konsensus om hvilken platinum-dublett som er best. En større amerikansk 4-armet studie har testet cisplatin-gemcitabin, cisplatin-paclitaxel, cisplatin-docetaxel og carboplatin-paclitaxel (n=1155), der armene kom likt ut (238). Docetaxel i kombinasjon med et platinum er aktivt ved NSCLC. En metaanalyse (n=2867) har sett på platinum-docetaxel dubletter versus platinumvinorelbin kombinasjoner der konklusjonen er en signifikant overlevelsesgevinst i favør av docetaxel-kombinasjoner og mindre hematologisk toksisitet (239). En tilsvarende meta-analyse er utført med platinum-gemcitabin dubletter mot ulike andre platinum-dubletter inkludert et annet 3. generasjonsstoff (n=4556), der konklusjonen viser en signifikant overlevelsesgevinst i favør av gemcitabin dubletten (233). Ingen av disse to meta-analyser rapporterer noen livskvalitetsdata. Norsk Lungekreftgruppe (NLCG) har gjennomført tre større fase III-studier der man har testet vanlig brukte dubletter som carboplatin og vinorelbin (218;219), carboplatin og gemcitabin (219;220), og carboplatin og pemetrexed (220)). Alle studiene har hatt livskvalitet som et viktig endepunkt. VING-studien som testet carboplatin/vinorelbin versus carboplatine/gemcitabin, kom likt ut mhp overlevelse og livskvalitet, men toksisitetsprofilen var i favør av carboplatin/vinorelbin armen (219). PEG studien som testet carboplatin/gemcitabin versus carboplatin/pemetrexed, kom likt ut mhp overlevelse og livskvalitet, men toksisitetsprofilen var i favør av pemetrexed armen (220). Det er ikke rapportert sammenliknende studier mellom platinumpemetrexed og platinum-vinorelbin. 76

77 Følgende kurer er aktuelle i første linje: Carbo-vinorelbin Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Carboplatin doseres AUC=5. Beh. dag Stoff Dose Dag 1 carboplatin AUC = 5 (Calvert) Dag vinorelbin 25 mg/m 2 iv Ny kur gis dag 22 Intravenøs vinorelbin kan erstattes med per os medikasjon der bruk av intravenøs infusjon ikke anses egnet. Anbefalt dosering vinorelbin 60 mg/m 2 po. Særlig kan dette være hensiktsmessig dag 8 slik at pasienten slipper én reise. Med lange avstander og pasienter i dårlig allmenntilstand er dette både kostnadseffektivt og pasientvennlig ( )) (evidensnivå B) Carbo-gemcitabin Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Carboplatin doseres AUC=5 Beh. dag Stoff Dose Dag 1 Carboplatin AUC = 5 (Calvert) Dag gemcitabin 1000 mg/m 2 iv Ny kur gis dag Carbo-pemetrexed Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Carboplatin doseres AUC=5 Beh. dag Stoff Dose Dag 1 carboplatin AUC = 5 (Calvert) Dag 1 pemetrexed 500 mg/m 2 iv Ny kur gis dag 22 77

78 Pemetrexed-carboplatin er et godt tolerert regime, men er kostbart og pemetrexed har en innsnevret indikasjon til ikke-plateepitel histologi. Bruk av pemetrexed betinger substitusjon med vit B12 og folinsyre for å redusere toksisitet Carbo-docetaxel Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Carboplatin doseres AUC=5 Beh. dag Stoff Dose Dag 1 carboplatin AUC = 5 (Calvert) Dag 1 docetaxel 75 mg/m 2 iv Ny kur gis dag 22 Samlet sett anbefales carboplatin/vinorelbin som standard pga. lav toksisitet og gunstig pris. Anbefalinger st IV: - carboplatin/vinorelbin tilbys pasienter med WHO PS kurer 7.4 Behandling basert på histologi En større fase III-studie som testet kombinasjonen cisplatin og gemcitabine versus cisplatin og pemetrexed (n=1725) viser ingen overlevelsesforskjell i hele gruppen, men en bedre toksisitetsprofil i favør av pemetrexed-kombinasjonen (244). Analyser av histologiske undergrupper viser en bedret overlevelse av pemetrexed-kombinasjonen i ikke-plateepitelgruppen, og omvendt en bedret overlevelse av gemcitabin-kombinasjonen i plateepitelgruppen. Retrospektive analyser av tidligere studier med pemetrexed i første og andre/tredje linje viser samme tendens ( ). På grunn av dette er indikasjonen for pemetrexed basert kjemoterapi nå innsnevret til kun ikke-plateepitelgruppen (evidensnivå A). I motsetning til disse funn viser den norske PEG-studien (n=436) ingen forskjell i histologiske undergrupper (220). Det foreligger ikke sammenlignende studier mellom pemetrexed og vinorelbin. På dette grunnlag mener NLCG at det ikke er grunnlag for å fravike anbefalingen om carboplatin/ vinorelbin som første valg hos kjemonaive pasienter. 78

79 Anbefaling: - rutinemessig anbefales ikke histologi som grunnlag for valg av kjemoterapi i første linje 7.5 Vedlikeholdsbehandling Vedlikeholdsbehandling er definert som enten en fortsettelse av den primære behandlingen ut over et definert antall kurer eller introduksjon av et annet regime, hos pasienter som ikke har fått påvist progresjon etter innledende behandling. Gitt ut fra anbefalt primær behandling på 3-4 kurer, er dette selvmotsigende. Det er tidligere gjort flere studier der vedlikeholdsbehandling ved avansert NSCLC ikke har gitt noen klinisk meningsfull tilleggsgevinst. En nylig publisert studie (248) snur opp ned på dette prinsippet. I studien (n=663) ble pasienter med respons (RR/SD) etter 4 kurer platinbasert induksjonskjemoterapi randomisert til vedlikeholdsbehandling med pemetrexed monoterapi hver 3. uke eller BSC (dobbelt blind). Resultatene viser en gevinst i PFS og OS i pemetrexed armen. I ikke-plateepitelgruppen (n=481) var effekten i mos 15.5 versus 10.3 mnd i favør av pemetrexed armen (HR 0.70, p<0.0001) (evidens A). Studiepopulasjonen er selektert med lav median alder (60 år) og kun PS 0-1. Likevel er dette oppsiktsvekkende gode resultater. En annen studie (Saturn-studien) har testet vedlikeholdsbehandling med TKI (erlotinib) (249). Etter 4 kurer induksjon forutsatt SD/RR ble pasientene (n=889) randomisert til erlotinib 150 mg x 1 versus placebo. Det var en positiv effekt på PFS og OS i favør av erlotinib armen, (mos 12,0 versus 11,0 mnd, HR 0.81, p=0.0088). Studiepopulasjonen var ikke selektert med hensyn på EGFR status. En tredje studie har sett på vedlikeholdsbehandling (tidlig andre linje behandling) versus andre linjebehandling ved progresjon (250). Docetaxel ble gitt enten umiddelbart (immediate) etter 4 induksjonskurer, eller når progresjon ble påvist (delayed) (n=309). Gevinst i mos (12,3 vs 9,7 mnd) i favør av immediate-armen, men ikke statistisk signifikant (p=0,083). Når man sammenlignet de pasienter som virkelig fikk behandling immediate (n=145) eller delayed (n=98) var overlevelsen eksakt den samme (mos 12,5 mnd). Det viktigste er å sørge for at de pasienter som er i rimelig allmenntilstand virkelig får tilbud om andre linje behandling ved tilbakefall. Den samme Fidias (251)) konkluderer i en oversiktsartikkel med at vedlikeholdsbehandling foreløpig ikke kan anbefales som rutine behandling. Dette støttes av nye oppdaterte retningslinjer fra ESMO (252). Anbefaling: Rutinemessig vedlikeholdsbehandling etter gjennomført induksjonsbehandling anbefales ikke. 79

80 7.6 Målstyrt behandling i første linje Intracellulære tyrosinkinasehemmere Tyrosin kinase-hemmere (TKI) (erlotinib (Tarceva ), gefitinib (Iressa )) som monoterapi i første linje hos uselekterte pasienter har ingen sikker plass (253) (evidensenivå B). TKI gitt samtidig med kjemoterapi gir ingen tilleggseffekt ( ) (evidensnivå A). Følgende kliniske karakteristika kan predikere effekt av TKI-behandling: Adenocarcinom Kvinne Ikke-røyker Asiatisk herkomst Det er nå internasjonal konsensus om at den viktigste prediktor for effekt av TKI-behandling er tilstedeværelsen av aktiverende EGFR-mutasjoner (Mut+) ( ). Det er overvekt av Mut+ pasienter i de ovennevnte 4 kategorier. I et uselektert materiale fra Norge er frekvensen av Mut+ pasienter i Norge 7,5 %. En ren asiatisk fase III studie (IPASS-studien) med adenocarcinom (ikkerøykere/tidligere lavvolum-røykere) som sammenlignet standard kjemoterapi (carboplatin-paclitaxel) mot gefitinib i første linje (n=1217), viste effekt i PFS i favør av gefitinib armen (260). Subgruppe analyse av Mut+ pasienter (n=261) viste en betydelig effekt (HR 0.48, p<0.001) i PFS i favør av gefitinib. Det motsatte var tilfelle i Mut- pasienter (n=176), dvs en negativ effekt i gefitinib armen sammenlignet med kjemoterapi armen (HR 2.85, p<0.001) (evidens A). En spansk studie (n=2105) fant 16 % Mut+ pasienter (n=350) i en kohorte med avansert sykdom, plateepitelcarcinom ekskludert (261). 217 Mut+ pasienter fikk behandling med TKI (erlotinib) enten som første eller andre linje behandling. I denne populasjonen var mos 27 mnd. Det var ingen forskjell i overlevelse om pasienten fikk behandling i første eller andre linje. To nylig publiserte japanske studier med kun Mut+ pasienter (PS 0-1) randomiserte mellom primær kjemoterapi versus gefitinib i første linje. Den ene studien randomiserte mellom cisplatin-docetaxel versus gefitinib (n=177) (262), den andre mellom carboplatin-paclitaxel versus gefitinib (n=230) (263). Begge studiene hadde PFS som primært endepunkt, og begge viser en betydelig gevinst i PFS i favør av TKI (p<0.001). Begge studiene tillot cross-over resulterende i ikke signifkant forskjell i OS, (mos 23,6 versus 30,5 mnd, p=0,31, (263), (mos 30,9 versus ikke nådd, p=0.21 (262). Ingen av studiene rapporterer livskvalitet, men begge studiene viser signifikant mindre hematologiske bivirkninger i favør av primær TKI-behandling. Det antas at lengst mulig tid til tilbakefall vil være forenlig med god livskvalitet. En liten japansk studie (n=30) med bekreftet Mut+ pasienter i meget dårlig allmenntilstand (PS 2-4) behandlet med gefitinib monoterapi i første linje, viste en frapperende effekt med en RR på 66 % og en bedring i PS-status hos 79 % (264). Det er ikke internasjonal konsensus om TKI behandling hos Mut+ pasienter bør 80

81 gis i første eller andre linje. Toksisitetsdata tilsier at primær TKI er å foretrekke. Sannsynligheten for at kjemoterapi tolereres i residivsituasjonen etter primær TKI behandling er mindre enn i omvendt rekkefølge. NLCG anbefaler nå testing av EGFR mutasjon som rutine hos alle pasienter med ikke-småcellet histologi. I situasjoner der behandling er påkrevet, og det tar tid med avklart Mut status, bør primær kjemoterapi velges. I situasjoner der man kan vente, vil primær TKI behandling hos Mut+ sidestilles med primær kjemoterapi. Det viktigste er at alle pasienter med påvist mutasjon før eller siden får tilbud om TKI behandling. Per i dag er kun gefitinib godkjent i første linje ved Mut+ pasienter. Erlotinib er godkjent kun i andre/tredje linje. Anbefaling vedrørende rutinetesting av mutasjon i EGFR: - Testing av EGFR mutasjon anbefales hos alle med ikke-småcellet histologi Anbefaling ved verifisert EGFR Mut+ - Primær TKI behandling (gefitinib) sidestilles med primær kjemoterapi som første linjes behandling der Mut+ foreligger - TKI (gefitinib) bør vurderes som første linje behandling hos pasienter med Mut+ som vurderes til ikke å tåle kjemoterapi (PS 2-3) - Viktig å sikre at alle med påvist Mut+ før eller siden blir tilbudt TKI behandling Angiogenesehemmere Bevacizumab (Avastin ) er testet i flere studier ved avansert NSCLC. Etter innledende fase II studier der økt toksisitet med fatal blødning ble sett hos pasienter med sentralt lokaliserte svulster med plateepitel histologi (265), er oppfølgende fase III studier begrenset til ikke-plateepitel histologi. Den første studien fra ECOG testet carboplatin-paclitaxel +/- bevacizumab (15 mg/kg), 6 induksjonskurer der bevacizumab ble gitt inntil progresjon (PD) (n=878). Det ble funnet signifikant økt mos i bevacizumab armen (12.3 vs 10.3 mnd) (266). En europeisk oppfølger med cisplatin-gemcitabine (CG) som standard arm versus CG + bevacizumab lav dose (7.5 mg/kg) versus CG + bevacizumab høy dose (15 mg/kg), 6 induksjonskurer der bevacizumab ble gitt inntil progresjon (AVAILstudien, n=1043) (267). Det ble funnet økt PFS i bevacizumab armene (6.7 vs 6.1 mnd i lavdose-armen, p=0.003), (6.5 vs 6.1 mnd i høydose-armen, p=0.03), men total overlevelsen (mos) var ikke forskjellig, 13.1 vs 13.4 vs 13.6 mnd (268). Interessant i studien er den overraskende lange overlevelse i standardarmen. Det spekuleres i om den utstrakte bruken av andre linjes behandling i studien (60-65 %) var årsaken til manglende forskjell i mos. Anbefaling: Bevacizumab anbefales ikke ved NSCLC EGFR monoklonalt antistoff Cetuximab (Erbitux ), en HER-2 reseptorantagonist, er testet i en fase III-studie 81

82 med kjemoterapi (cisplatin/vinorelbine) + ukentlig cetuximab versus kjemoterapi alene pasienter med EGFR reseptor positive svulster (IHC) ble inkludert, (n=567 i + cetuximab-armen, n=568 i kjemoterapi-armen). Cetuximab ble fortsatt etter avsluttet induksjonsbehandling (6 kurer) fram til PD. Overlevelsesgevinsten for cetuximab var 1.2 måneder (fra mos) (269). Gevinsten er statistisk signifikant, men neppe klinisk signifikant. Så langt er cetuximab er ikke registrert ved NSCLC. Anbefaling: Cetuximab anbefales ikke ved NSCLC 7.7 Bisfosfonater Metastaser til skjelett fra lungekreft er hyppig forekommende og er forbundet med høy morbiditet (270). Behandling med bisfosfonater ved avansert sykdom gir en viss reduksjon av skjelett hendelser og smertelindring, men ingen gevinst på overlevelsen (271) (evidensnivå B). En større dobbeltblind placebo kontrollert studie (n=773) der 50 % av populasjonen representerte NSCLC, viser signifikant effekt på skjelett hendelser i favør av zolenodronate, men ingen effekt på overlevelse (272). Separate analyser på NSCLC gruppen (n=382) hos pasienter med forhøyet osteoclast markør NTX (N-telopeptid type I collagen) viser effekt også på overlevelsen i behandlet gruppe (n=102) versus placebogruppen (n=42), (p=0.025) (273) (evidensnivå B). En nylig oversiktsartikkel konkluderer at bruk av zolenodronate kan være riktig å vurdere hos noen, men generell anbefalinger om bruk gis ikke (274). Tilstedeværelse av skjelettmetastaser ved NSCLC er imidlertid et dårlig prognostikum som tilsier en begrenset prognose. Effekten anses for liten til at behandling med bisfosfonater er indisert ved avansert sykdom. Det er ikke gjort studier med profylaktisk behandling hos pasienter som ikke har skjelettmetastaser. Anbefaling: Bisfosfonater anbefales ikke i rutinebehandlingen av avansert NSCLC 7.8 Palliativ strålebehandling stadium IV Thorax: Ved symptomgivende sykdom fra sentrale luftveier er hypofraksjonert stråling aktuelt, som evt kan gis før start av kjemoterapi. Samme behandlingsprinsipper som ved st III (se tidligere). Hjerne: Hjernemetastaser behandles med stråling mot total hjerne ( ). Ved solitær hjernemetastase etter kurativ lungeoperasjon, bør operasjon og/eller stereotaktisk strålebehandling vurderes (192;276). Ved 1-3 hjernemetaster og størrelse < 4 cm kan stereotaktisk strålebehandling vurderes (276;278) (evidensnivå B). Vanligvis gis total hjerne 3 Gy x 10, men 4 Gy x 5 er sannsynligvis likeverdig. Det har også kommet rapporter om at rebestråling kan være et alternativ uten for mye toksisitet ved cerebrale residiv (277). Skjelettmetastaser: Skjelettmetastaser ved NSCLC tilsier en begrenset prognose. Stråling kan gi effektiv lindring av smerter. Engangs fraksjon (eks 8 Gy x 1) er likeverdig med mer fraksjonert behandling og bør foretrekkes for disse pasienter. For øvrig henvises til Nasjonalt Handlingsprogram for palliativ 82

83 strålebehandling av lungekreft (Se Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer). 7.9 Residivbehandling Gevinsten av residivbehandling ved avansert NSCLC er omdiskutert. Slik behandling ble ikke ansett som etablert før studien med docetaxel versus BSC ble publisert i 2000 (279). De studier som er gjennomført har begrensninger mhp generaliserbarhet. Gjennomgående er kun pasienter i god funksjonsstatus (PS 0-1) inkludert. Samlet sett anses dokumentasjonen god nok til at pasienter i rimelig allmenntilstand bør tilbys kjemoterapi behandling (280;281)) (evidens A). TKI (erlotinib) er godkjent som residivbehandling uavhengig av EGFR status (282). Gefitinib er godkjent kun hos Mut+ pasienter. Anbefaling ved redisv NSCLC: - Bør tilbys pasienter i god allmenntilstand (PS 0-1) (evidens A) - Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør ikke rutinemessig tilbys kjemoterapi (evidens B) - Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør vurderes for palliativ strålebehandling ved symptomer, evt medikamentell BSC alene - Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør ha påvist Mut+ før TKI behandling gies (evidens B) Kjemoterapi Docetaxel og pemetrexed er godkjent som annen linjes kjemoterapi ved progresjon eller residiv ved NSCLC. Gjennombruddsstudien som bekreftet effekt av andre linje behandling sammenlignet docetaxel med symptomlindring (BSC) (279). Denne viste en gevinst i mos fra 4.6 til 7.0 mnd og en 1-års overlevelse på 37 mot 11 %. Studien er definert som en fase III, men kun n=104 pasienter var inkludert. Studien ble startet med en dosering av docetaxel på 100 mg/m 2, senere redusert til 75 mg/m 2 gitt hver 3. uke. Behandling med docetaxel var beheftet med høy toksisitet, i alt 5 behandlingsrelaterte dødsfall ble registrert, i hovedsak ved den høye doseringen. Likevel har denne studien fått betydelig gjennomslagskraft. En senere større fase III studie (n=571) har sammenlignet docetaxel (75 mg/m 2 ) mot pemetrexed (500 mg/m 2 ) hver 3. uke (283). Studien viser lik overlevelse (8.3 versus 7.9 mnd, 1-års overlevelse 29.7 % i begge armer), men betydelig mindre toksisitet i pemetrexed-armen. Retrospektive analyser av data fra denne studien viser at pasienter med ikkeplateepitelcarcinom hadde best effekt av pemetrexed, mens plateepitelgruppen hadde best effekt av docetaxel (245). Inndeling i sensitive og resistente pasienter basert på respons i første linje og tid fra siste kur til påvist progresjon (som er etablert ved SCLC) i relasjon til residivbehandling, er ikke studert ved NSCLC. Prinsippet om reinduksjon av primærbehandlingen er derfor ikke avklart (281). En liten retrospektiv studie angir at dette kan være et riktig prinsipp også ved NSCLC (284) (evidens C). 83

84 I første linje er dubletter bedre enn mono kjemoterapi (229). En meta-analyse på monoterapi versus kombinasjonskjemoterapi i andre-linje viser en effekt i PFS i favør av kombinasjonsbehandling, på bekostning av økt toksisitet, men ingen bedring i overlevelse (285) (evidens A). Det finnes ingen data på varigheten av behandlingen ved residiv. Nøye monitorering av effekt og toksisitet må gjøres før man gir behandling ut over 2 kurer (evidens D). Anbefaling kjemoterapi andre linje NSCLC: - pemetrexed monoterapi (500 mg/m 2 ) iv hver 3. uke til pasienter i god allmenntilstand med ikke-plateepitel histologi (evidens A) - docetaxel 75 mg/m 2 iv hver 3. uke til pasienter i god allmenntilstand med plateepitel histologi (evidens A) - reinduksjon av tidligere gitt behandling bør overveies hos pasienter som hadde RR i første linje og der residiv/progresjon er påvist > 3 mnd etter siste kur i første linje (evidens C) Tyrosinkinasehemmere (TKI) En større studie (BR.21 trial, n=731) som testet erlotinib versus placebo (BSC) i residivsituasjonen viste en bedring av mos på 2 mnd (4.7 til 6.7 mnd) (282). Studiepopulasjonen var uselektert mhp EGFR status. Denne studien etablerte indikasjonen for erlotinib ved residiv ved NSCLC. En oppfølgende større studie (n=1674) som testet gefitinib mot placebo mislyktes i å vise tilsvarende effekt (286), hvilket medførte at gefitinib ikke ble godkjent ved denne indikasjonen. Sannsynligvis er det ingen biologisk forskjell på erlotinib og gefitinib. Det er diskutert om standard doseringen av gefitinib (250 mg tbl) er noe suboptimal sammenlignet med erlotinib (150 mg tbl). En nylig publisert randomisert studie som sammenlignet standard dose docetaxel mot gefitinib monoterapi (n=1466) viser lik overlevelse, men mindre bivirkninger i gefitinib armen (287). Populasjonen var ikke selektert mhp EGFR status. Senere studier ( )) viser at effekten av gefitinib har sammenheng med Mut+ status. På basis av disse studier er erlotinib godkjent i en uselektert populasjon, mens gefitinib forutsetter Mut+ pasienter. Kostnad-nytte analyser av BR.21-studien setter spørsmålstegn ved generell bruk av erlotinib i en uselektert populasjon, og peker på et behov for bedre karakterisering av prediktive faktorer for den enkelte pasient (288). Anbefaling TKI andre linje NSCLC - Erlotinib po 150 mg x 1 (evidens A) - Gefitinib po 250 mg x 1, forutsetter Mut+ pasienter (evidens A) - Pasienter i dårlig allmenntilstand (PS 2) bør ha påvist Mut+ før TKI behandling gies (evidens C). - Majoriteten av respondere får effekt innen få (4) uker. Den første evaluering bør derfor skje etter ca 4 uker slik at ikke-respondere kan ekskluderes tidlig. Bivirkningene av TKI er en annen enn ved kjemoterapi. Kutane bivirkninger i 84

85 ansikt og overkropp dominerer, noen utvikler også diare. Disse kan behandles med steroidsalve/krem, evt systemisk tetracyclin po (289). Hos noen er bivirkningene alvorlige som tilsier enten seponering eller dosereduksjon. Det er en viss sammenheng mellom utvikling av kutant utslett og bedre effekt (289) Tredje- og fjerde linje Dokumentasjonen ved tredje og fjerde linje behandling er dårlig, ingen fase III studier er utført selektivt på tredje-fjerde linjes pasienter (290). En del pasienter inkludert i studier nevnt under andre linje har vært tredje linjes pasienter, slik at godt selekterte pasienter vil kunne ha meningsfull effekt også i tredje linje. Rent generelt er det vist at overlevelse og respons reduseres etter hvert nytt regime som prøves (290). Anbefaling ved tredje evt fjerde linjes behandling NSCLC - Kun til pasienter i god allmenntilstand (PS 0-1) (evidens C) - Aktuelle pasienter bør ha oppnådd objektiv respons i tidligere linjer (evidens C) 85

86 8 Bronkoskopisk intervensjon Tumorrettet behandling via bronkoskop er en terapiform som har utviklet seg til en viktig del av palliasjon ved lungekreft. Slike endoskopiske metoder gir raskere lindring av dyspné og hemoptyser enn konvensjonell stråling og cytostatika. Dessuten ble økt overlevelse ved bruk av slike metoder antydet i sub-grupper av pasienter tiltrengende øyeblikkelig hjelp (291) (Evidens C). Svulster i de sentrale luftveier kan nås med bronkoskopet, og intra-luminale masser kan raskt og effektivt reduseres med neodymium-doped yttrium aluminium garnet (Nd-YAG) laser, elektrokoagulasjon, argon plasma koagulasjon (APC), eller kryoterapi (292). Ved ekstern kompresjon av trakea eller hovedbronkier, kan det gjøres endobronkial stenting. Ved tumorvekst i bronkialveggen er endobronkial brakyterapi en effektiv behandling som kan anvendes selv om pasienten tidligere har fått ekstern strålebehandling i området. Prospektive, randomiserte studier tyder på at tilleggsbehandling med brakyterapi bedrer effekten av ekstern stråling (293) og av behandling med Nd-Yag laser (294) (Evidens A). Alle intervensjonsbronkoskopiske metoder kan kombineres og de kan komplettere andre palliative tiltak som ekstern radioterapi og cytostatika. 8.1 Indikasjoner Intervensjonsbronkoskopi er i de fleste tilfeller en palliativ behandling, og pasientene bør derfor ha en viss forventet levetid etter en eventuell prosedyre. Effekten av behandlingen er sannsynligvis best når tumoren er nyoppdaget, og man fortsatt har andre behandlingsmuligheter (stråle- og kjemoterapi). Intraluminalt voksende tumor Eksofytisk voksende svulster ble tidligere fjernet rent mekanisk med tuppen av stivt bronkoskop eller med tang, med fare for betydelig blødning fra rikt vaskularisert tumorvev. Nd-YAG laser har skjærende og koagulerende egenskaper velegnet for fjerning av svulstvev i trakea, hovedbronki, samt bronkial-ostier på lobus-nivå, og representerer gull-standard metoden ved denne indikasjonsstillingen. APC, elektrokoagulasjon samt kryoterapi brukes også for fjerning av intraluminale svulster, men sistnevnte har ikke umiddelbar vevsreduserende effekt. Ved store tumormasser er mekanisk debulking med stivt bronkoskop etter forutgående laserkoagulasjon for å redusere blødningsfaren effektivt, og forkorter operasjonstiden (295). Tumorvekst i luftrørsveggen Brakyterapi (296) kan brukes ved Tumorvekst i luftrørsveggen. Behandlingen 86

87 gjennomføres ved bronkoskopisk nedføring av et tunnellert kateter forbi det aktuelle tumorområdet. En radioaktiv kilde (Iridium 192) føres deretter ned i kateteret og beveges trinnvis forbi svulsten over et på forhånd oppmålt område. Hemostatisk og palliativ dose er typisk Gy gitt over 2 eller 3 sesjoner, mens stråling med kurativ intensjon gis som Gy over minst 3 sesjoner. Ytre kompresjon Kritisk luftveiskompresjon pga. ekstern tumor eller lymfeknutemasser (> 50 % obstruksjon) krever nedlegging av stent. Innleggelse av metallgitterstenter er en relativt enkel prosedyre, som vanligvis gjøres med fleksibelt bronskoskop under gjennomlysning. Innleggelse av silikonstenter krever instrumentering med stivt bronkoskop (297). Metallgitter- eller nitinol-stenter har den fordel at de sitter godt, såfremt dimensjonen er stor nok. Stentene er fleksible og tilpasser seg en slynget eller konisk formet luftvei, og er derfor mest brukt ved maligne lidelser. Udekkede metallgitterstenter blir etter hvert dekket av slimhinne, og er vanskelige å fjerne når de har sittet noen måneder, mens dekkede (coated) metallgitterstenter eller hybridstenter, kan fjernes selv etter mange måneder. Silikonstenter er billige, men er mer utsatt for dislokasjon, og pasientene må inhalere saltvann og evt. beta-2-agonister eller mucolytika på forstøver et par ganger daglig, fordi de ellers lett går tett av inntørket sekret, siden det ikke skjer noen fukting av luft eller sekret inne i stenten (295). Stenting kan også være aktuelt ved destruksjon av luftrørsveggen eller fistler til pleura eller spiserør. Ved trakeoøsofagale fistler stentes øsofagus vanligvis først, deretter eventuelt også trakea, dersom fistelen ikke kan tettes fra øsofagus. Ved stenting av øsofagus kan tumor og stent komprimere luftveiene, noe som kan nødvendiggjøre nedleggelse av stent i luftveiene. Hemoptyse Rundt 30 % av pasienter med lungekreft får hemoptyser i sykdomsforløpet (298). Nd-YAG laser er en etablert metode for koagulasjon av tumorkar og penetrerer 5-10 millimeter ned i svulsten. Dette kan gi langvarig kontroll av blødning. APC virker kun i tumoroverflaten, men kan brukes når blødningskilden er vanskelig å identifisere. Effekten er god og metoden sikker i forhold til å unngå perforasjon av bronkialveggen. Brakyterapi er en annen hurtigvirkende og effektiv metode (299) som kan gjøres på våken, lett sedert pasient uten intubasjon eller rigid bronkoskop. En til to behandlinger (5 Gy pr. behandling) er vanligvis tilstrekkelig. Ved betydelig perifer blødning kan man plassere en bronkus-blokkerende ballong (297) gjennom bronkoskopets arbeidskanal, som kan ligge nede mens blødningen håndteres på annen måte (bronkialarterieembolisering, kirurgi, strålebehandling). 87

88 8.2 Behandlingsresultater Effekten av endoskopisk intervensjon er avhengig av tumors lokalisasjon og graden av obstruksjon. Sentral luftveisobstruksjon er vanskelig å diagnostisere, og pasientene kommer ofte til utredning og behandling når det allerede foreligger en kritisk sentral luftveisobstruksjon (297). Effekten av endoskopisk intervensjon kan da være god idet pasienter kan gå fra å være sengeliggende og surstofftrengende til å være oppegående innen få timer. Effekten av endoskopisk intervensjon inntreffer nærmest umiddelbart etter prosedyren, mens stråleterapi og cytostatika som regel først har effekt etter noen uker. Særlig har dette betydning for pasienter med inoperabel lungekreft, som ofte har kort forventet levetid. Symptomlindrende behandling bør derfor tilbys tidlig, slik at ikke pustebesvær og residiverende lungeinfeksjoner reduserer livskvaliteten unødig. Det er viktig å følge opp endoskopisk intervensjon med ekstratorakal stråleterapi mot en sentralt sittende lungetumor, for å forlenge behandlingseffekten. Endobronkial behandling gis før ekstratorakal stråling pga. grunn fare for endobronkialt ødem og inflammasjon (295). 8.3 Organisering av tilbudet i Norge Et Senter for intervensjonsbronkologi bør kunne tilby behandling for indikasjonene listet i punkt 1, 3 og 4. For øyeblikket er det kun for Rikshospitalet og Haukeland universitetssykehus som tilbyr slik behandling. Disse to avdelingene har noe forskjellig profil på tilbudet. Rikshospitalet legger ned silikon- og metallstenter ved luftveiscancer og benigne tilstander, mens Haukeland legger metallstenter hos pasienter med malign sykdom. Brakyterapi gjøres bare på Haukeland. Begge avdelinger tilbyr Nd-YAG-laserbehandling. Et Senter for intervensjonsbronkologi bør ha et nedslagsområde på minst 1 million mennesker for å oppnå høyt nok volum av prosedyrer. 8.4 Henvisning Når skal pasienter henvises? Pasienter med inoperabel lungekreft bør vurderes for endoskopisk intervensjon ved affeksjon av sentrale luftveier, det vil si trakea, hovedbronkier eller stammebronkus (298). Pasienter med endoskopisk synlige cancerforandringer i overlappene bør også følges nøye. Svulster overlappen kan vokse raskt endobronkialt ut i hovedbronkus hvor det kan oppstå totalatelektase. Disse pasientene bør kontrolleres med bronkoskopi, for å starte behandling før totalatelektase er utviklet. Pasientene bør henvises til intervensjon før mer enn 50 % av lumen av hovedbronkus er obstruert. Når atelektase først har oppåstått, er det teknisk vanskelig å gjenåpne luftveiene. Hvilke pasienter skal henvises? Pasienter med ikke småcellet lungekreft, og endobronkiale metastaser fra for 88

89 eksempel nyre-, hypofarynx- eller colon-carcinomer eller fra malignt melanom kan være kandidater for intervensjonsbronkoskopi (298). Intervensjonsbehandling er imidlertid sjelden indisert ved småcellet lungecarcinom, på grunn av den raske og gode responsen på cytostatika primært, og på grunn av svært kort forventet levetid ved residiv. Dersom cancer-veksten er langsom, vil endoskopisk intervensjon også være aktuelt hos denne pasientgruppen. Endobronkiale carcinoider er i en særstilling, fordi behandlingen av disse kan ha et kurativt siktemål. Dette forutsetter at det ikke er tumorvekst utenfor bronkus (299). Langtidsprognosen er god. Adenoid cystisk carcinom er likeledes i en særstilling, ettersom disse pasientene har lang forventet levetid, ofte år, og har god nytte av endoskopiske intervensjoner. Disse pasientene trenger ofte flere prosedyrer. Anbefalinger (hele kapitlet) Pasienter med inoperabel malign sentral luftveisobstruksjon bør evalueres med tanke på endoskopisk intervensjon. CT thorax og bronkoskopi bør alltid inngå i evalueringen av pasientene med tanke på anatomiske forhold som lengde og type av lesjon, mottakerforhold i distale luftveier, og intakt pulmonalsirkulasjon. Tumorrettet behandling via bronkoskop har umiddelbar effekt (evidensgrad C), hvilket er viktig hos pasienter med relativt kort forventet levetid. 89

90 9 Øyeblikkelig hjelp situasjoner Dette kapittel omtaler fire vanlige onkologiske hastesituasjoner som særlig rammer pasienter med lungekreft. Kompresjon av vena cava superior (VCSS), Stokes krage Kompresjon av sentrale luftveier Tverrsnittslesjon av ryggmargen Hyperkalsemi Alle disse kliniske situasjoner krever rask medisinsk behandling, og det vil ikke alltid være mulig å stille en sikker diagnose før behandlingsstart (300). Intervensjoner i ulike øyeblikkelig hjelp situasjoner forutsetter følgende overveielser: 1. Ved kjent lungekreftdiagnose fra tidligere: Dersom residiv/ progresjon skjer mindre enn 2 år etter tidligere behandling av lungekreft, vil man kunne basere akuttbehandlingen på tidligere kjent histologi. 2. Ved ikke kjent lungekreftdiagnose: Mistanken om underliggende lungekreft er større dersom pasienten har røykeanamnese og andre røykerelaterte sykdommer som KOLS og emfysem, samt høy alder. Følgende kliniske karakteristika kan være veiledende i vurderingen av type lungekreft: -SCLC: Sentral tumor, betydelig N2/N3, høy nevronspesifikk enolase (NSE). -NSCLC: Sentral eller perifer tumorer, mindre grad av N2/N3, oftest normal NSE. 9.1 Vena cava superior syndrom (VCSS) - Stokes krage Malign sykdom er årsak til mer enn 90 % av alle VCSS. Den venøse drenasjen av hode, hals, øvre thorax og armer foregår via vena cava. Selv om årens diameter er stor er veggene tynne og komprimeres lett. Det betyr at svulster som oppstår i mediastinum og øvre mediale del av høyre lunge lett kan komprimere vena cava. En gradvis/langsom avklemming medfører utvikling av kollateraler slik at det venøse blodet finner alternative veier. En raskere tumorvekst, derimot, gir ikke like stor kollateraldannelse. Pasienten får sine symptomer når den venøse blodsirkulasjonen, tross kollateraler, ikke er adekvat. Syndromet er hyppigere ved SCLC enn NSCLC. VCSS finnes på 90

91 diagnosetidspunktet hos 10 % av SCLC pasientene, mot 1,7 % hos NSCLCpasientene. Av alle med VCSS har % lungekreft ( ). Symptomer Det er vanlig med ødem i ansikt, på hals og ut over armene. De aller fleste pasienter har dyspnoe, takypnoe og hoste. Mange pasienter har økt kartegning på brystet (kollateraler). Noen får Horners syndrom med ensidig miose, ptose, enopthalmus og nedsatt svette sekresjon i ansiktet. Hodepine og synsforstyrrelse kan være tilstede. Brystsmerter og svelgbesvær er også nokså vanlig. Pasienten kan også ha kompresjon av sentrale luftveier med dyspnoe/stridor som ledsagesymptom. Diagnostikk Det er viktig med rask klinisk undersøkelse og uredning med røntgen thorax og CT thorax. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi eller lignende) før behandlingsstart. Behandling Pasienter med vena cava superior syndrom har behov for rask behandling for å unngå sirkulasjonsvikt til vitale organer. Pasienten skal opp i sittende stilling og administreres O 2 etter behov. Det startes med høydose dexamethason (4 mg x 4) eller methylprednisolon (Medrol 16mg x 4). Ved bekreftet eller mistenkt SCLC gis primær kjemoterapi dersom pasienten er kjemonaiv. Ved kjemoresistent SCLC, ukjent histologi eller bekreftet NSCLChistologi skal pasienten tilbys øyeblikkelig hjelp stenting av vena cava og/eller strålebehandling (51;301;304). Stenting gjøres forut for strålebehandling ved betydelig klinikk for å oppnå en raskt forbedret blodsirkulasjon i området, deretter gis det strålebehandling. Ved lite symptomer tross betydelige rtg funn kan strålebehandling gjøres direkte uten forutgående stenting. Strålefraksjonering ved vena cava superior kompresjon er 3 Gy x 10 eller 2,8 Gy x 15. De to første fraksjonene gis på to påfølgende dager. Ved avansert sykdom med negative prognostiske faktorer og/eller sykdom utenom thorax kan hypofraksjonert behandling 8,5 Gy x 2 velges (305). Ber om at dere samkjører dette slik at det er likyt det som står i sammendraget. Anbefaling Initialt skal pasienten i sittende stilling og administreres O 2 etter behov. Høydose dexamethason (4mg x 4) eller methylprednisolon (Medrol 16mg x 4). (Evidensnivå D). Ved bekreftet eller mistenkt SCLC gis primær kjemoterapi dersom pasienten er kjemo-naiv (Evidensnivå A). Ved kjemoresistent SCLC, ukjent histologi eller bekreftet NSCLChistologi og betydelige klinisk plager skal pasienten tilbys øyeblikkelig hjelp stenting av vena cava (Evidensnivå B) etterfulgt av strålebehandling. Ved lite symptomer tross betydelige rtg funn kan strålebehandling gjøres direkte uten forutgående stenting. (Evidensnivå A). 91

92 9.2 Kompresjon og okklusjon av sentrale luftveier Tumorforandringer i mediastinum kan også komprimere sentrale luftveier (trachea, bronkier). Vel så ofte vil tumorvekst inne i luftveiene føre til en okklusjon og dermed plagsomme symptomer for pasienten. Symptomer Ved kompresjon og obstruksjon av sentrale luftveier vil tumor gi dyspnoe, stridor, takypnoe og ofte hoste. Disse symptomene kan ha utviklet seg gradvis og blir ikke sjelden mistolket som en forverring av obstruktiv lungesykdom. Diagnostikk Klinisk undersøkelse og utredning med røntgen og CT thorax. Spirometri med karakteristisk flow-volum kurve kan gi mistanke om sentral obstruksjon. Hvis mulig bør histologi/cytologi sikres (bronkoskopi, lymfeknutebiopsi el). Dersom lymfom er en mulig differensialdiagnose (lav alder, høy LD, normal NSE), er det avgjørende å få en histologisk avklaring. Som følge av alvorlig, truende dyspnoe er det viktig med rask behandlingsstart. Behandling Det startes med høydose dexamethason (4 mg x 4) eller methylprednisolon (Medrol 16 mg x 4). Pasienter som har kjent NSCLC eller uavklart histologi bør først vurderes for intervensjonsbronkoskopi med laserbehandling og/eller stenting. Dette gjøres pr i dag på Haukeland Universitetssykehus, Oslo Universitets sykehus, Rikshospitalet og St. Olav Hospital. Deretter gis strålebehandling med oppstart etter få dager. Fraksjonering etter generell sykdomstilstand og målvolumstørrelse, 3 Gy x 10 eller 8,5 Gy x 2 (51;304;305). Pasienter som har kjent SCLC behandles primært med kjemoterapi. Det kan gis strålebehandling om kjemoterapi ikke er egnet, for eksempel ved nyresvikt eller ved tidligere progresjon på aktuell kjemoterapi. For pasienter som får residiv i et område som tidligere er eksternt strålebehandlet vurderes intervensjonsbronkoskopi med stenting og/eller laserbehandling. Endobronkial stråleterapi har ikke vist noen effekt utover hhv. ekstern stråleterapi og laserbehandling (306). Anbefaling Dexamethason (4mgx4) eller methylprednisolon (Medrol 16mgx4). (Evidensgrad D) Vedkjent NSCLC eller uavklart histologi bør det vurderes for intervensjonsbronkoskopi med laserbehandling og/eller stenting. Deretter strålebehandling med fraksjonering 3 Gy x 10 eller 8,5 Gy x 2. (Evidensgrad D) Pasienter som har kjent SCLC behandles primært med kjemoterapi (Evidensgrad D). Det kan gis strålebehandling om kjemoterapi ikke er egnet 92

93 Ved residiv i tidligere bestrålt område vurderes intervensjonsbronkoskopi med stenting og/eller laserbehandling (Evidensgrad D) 9.3 Truende tverrsnittlesjon Dette skyldes malign sykdom i virvelkorpora som så fører til kompresjon av medulla og/eller nerverøtter. Symptomene kan utvikle seg langsomt i løpet av uker eller akutt i løpet av få dager. Vel 60 % av tilfellene skyldes lunge-, prostata- eller brystkreft. Tilstanden er dramatisk for de pasienter som rammes, siden livskvalitet og prognose endres dramatisk (307). Symptomer Redusert kraft og/eller sensibilitet i ekstremiteter, smerter i ryggraden, inkontinens, urinretensjon, svekket koordinasjon. Diagnostikk Solid anamnese inkl. varighet av symptomer. Hvor raskt tilstanden har utviklet seg vil påvirke undersøkelser som skal gjøres (MR, evt CT) og behandlingsstrategi. Rask diagnostikk og behandlingstart kan være avgjørende for hvilke funksjoner som kan bevares/bedres siden paralyse som har vedvart over 24 timer, sjelden er reverserbar. Behandling Det startes med høydose dexamethason (4 mg x 4) eller methylprednisolon (Medrol 16 mg x 4) (308). Henvisning som øyeblikkelig hjelp til sykehus med multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped) for vurdering av de ulike behandlingsalternativ. Dersom steroidbehandling gir bedring av symptomene (mindre parese), eller hvis pasienten ikke oppfattes som operabel, velges strålebehandling som primærbehandling denne etterstrebes startet innen 24 t (307;309;310). Standard strålefraksjonering er 3 Gy x 10, tilstrebes startet med minimum to påfølgende dager, noe som iblant vil medføre behandling i helg (305). Ved progresjon av nevrologiske symptomer under pågående strålebehandling, bør nevrokirurg/ortoped konsulteres på nytt med hensyn på dekompresjon. Anbefaling Dexamethason (4 mg x 4) eller methylprednisolon (Medrol 16 mg x 4) (Evidensnivå B) Henvisning øhj. til multidisplinært team (onkolog, nevrokirurg, ortoped) for vurdering (Evidensnivå D) Ved steroideffekt eller om pasienten er medisinsk inoperabel, velges strålebehandling som primærbehandling (fraksjonering 3 Gy x 10, start innen 24t). (Evidensnivå D) Ved forverring under pågående strålebehandling, bør nevrokirurg/ortoped konsulteres på nytt med hensyn til kirurgisk dekompresjon. (Evidensnivå D) 93

94 9.4 Hyperkalsemi Hyperkalsemi opptrer hos 1,5 % av alle pasienter med maligne sykdommer, også uten kjente skjelettmetastaser (paraneoplasi). Tilstanden er vanskelig å diagnostisere idet den kan arte seg som generell sykdomsprogresjon. Ubehandlet kan hyperkalsemi være livstruende. Typiske symptomer Konfusjon, somnolens, kvalme og brekninger, muskelsmerter, poliuri, tørste, obstipasjon, dehydrering, medtatthet. Diagnostikk S-kalsium, albuminkorrigert kalsium,(ev ionisert kalsium), ALP, Na, K, kreatinin. Differensialdiagnose Dersom pasientens CNS symptomer ikke bedrer seg under behandlingen, bør MR caput gjøres for å utelukke hjernemetastaser. Behandling Rehydrering med 2000 ml NaCl/24t. Etter rehydrering administeres et av bifosfonatene zoledronsyre (Zometa ) 4 mg, eventuelt pamidronat (Aredia ) 90 mg. Biokjemisk respons sees etter 2-4 dager, med laveste verdi 7-10 dager etter bifosfanat behandling. 90 % av de som behandles blir normokalsemiske, og effekten opprettholdes i opp til 3 uker. Ved manglende respons kan en ny dose bifosfanat gis etter 7-10 dager etter forrige dose (311;312). Anbefaling Rehydrering med 2000 ml Nacl/døgn (Evidensgrad D) Bifosfonat i form av zoledronsyre (Zometa ) 4 mg, eventuelt pamidronat (Aredia ) 90 mg (Evidensgrad A) Ved manglende respons kan en ny dose bifosfanat gis etter 7-10 dager (Evidensnivå D) 94

95 10 Kurativ behandling av småcellet- lungekreft (SCLC) Småcellet lungekreft (SCLC) presenterer seg langt oftere med spredning på diagnosetidspunktet enn annen bronkialkreft. På diagnosetidspuktet har omlag 35 % begrenset og 65 % utbredt sykdom. Tilstanden oppfattes derfor som systemisk sykdom uavhengig av stadium ved diagnose men TNM-klassifikasjon bør likevel brukes rutinemessig (313). Definisjon begrenset sykdom (SCLC-LD) Med SCLC-LD menes at tumorutbredningen er begrenset til en hemithoraks (thorakalt strålefelt) som inkluderer regionale lymfeknutemetastaser til ipsilaterale hilære, mediastinale, ipsilaterale supraklavikulære og/eller kontralaterale hilære glandler. Behandlingen av SCLC-LD har i utgangspunktet en kurativ målsetting. Kurativ behandling av SCLC-LD er multimodal. Her kombineres platinumbasert kombinasjonskjemoterapi og konkomitant stråleterapi, med påfølgende profylaktisk hjernebestråling hos pasienter med god behandlingseffekt (komplett remisjon/nær komplett remisjon) (314). Pasienter med perifere T1N0 og T2N0 svulster skal vurderes for lungekirurgi (314) Kirurgi Pasienter med perifere stadium I svulster (T 1 N 0 /T 2 N 0 ) bør vurderes for kirurgisk reseksjon (evidensnivå B). Kirurgisk behandling bør etterfølges av adjuvant kjemoterapi (evidensnivå C) og eventuelt PCI (evidensnivå D) ( ). Disse pasientene bør utredes med mediastinoskopi evt. EBUS/EUS samt ekstrathorakal radiologi (MR caput, CT abd, skjelettscintigrafi) (314) (evidensnivå A) Norske Kreftregisterdata indikerer at flere pasienter med begrenset sykdom bør få tilbud om kirurgi (11). Man antar at inntil 10 % av SCLC-LD pasienter kan være kandidater for vellykket reseksjon. Flere studier har vist lovende resultater etter kirurgi, men nytten av slik behandling forutsetter patologisk komplett reseksjon. Kirurgisk behandling skal etterfølges av adjuvant kjemoterapi (4 kurer PV) og PCI, som følge av SCLCs tendens til systemisk metastasering. Om det peroperativt påvises patologisk mediastinale glandler skal det også gir thorakal strålebehandling. Multimodal behandling har gitt opptil % 5-års overlevelse (315;316). Anbefalinger Pasienter med perifere stadium I svulster bør, på grunnlag av en grundig utredning, vurderes for kirurgisk reseksjon. Nytte av kirurgisk reseksjon forutsetter patologisk komplette reseksjon. Postoperativt skal pasientene ha 4 kurer kjemoterapi og deretter PCI. Hvis peroperativt påvist mediastinal patologi skal det også gis TRT. 95

96 10.2 Onkologisk behandling Medikamentell behandling Pasienter med begrenset sykdom behandles med 4 kurer av en kombinasjon av etoposid/platinumpreparat, fortrinnsvis etoposid/cisplatin (314). Vedlikeholdsbehandling er ikke anbefalt (318) (evidensnivå A). Tidlig observerte en at platinumbasert kjemoterapi i kombinasjon med thorakal stråleterapi ga mindre toksisitet enn den etablerte kombinasjonsbehandlingen med doxorubicin, cyclofosfamid og oncovin (ACO), men hvor vidt det var en overlevelsesgevinst var uklart. To meta-analyser fra 2000 viste at den platinum-baserte kombinasjonen ga en overlevelsesgevinst sammenlignet mot andre kombinasjoner (319;320) (evidensnivå A). Senere har en norsk randomisert multisenterstudie vist at kombinasjonen cisplatin og etoposid gir signifikant bedre, og oftere varig overlevelse, enn kombinasjon av antracyklin (epirubicin), cyclofosfamid og oncovin (321). Ved kurativ behandling av andre kreftformer synes cisplatin å ha noe bedre effekt enn carboplatin. Cisplatin bør nyttes ved kurativ behandling av SCLC-LD, men kan evt. erstattes av carboplatin ved intoleranse for cisplatin (321). En Cochrane oversikt (322) sammenligner platinum versus ikke-platinum regime, den viser ingen forskjell i overlevelse ved 6, 12 eller 24 måneder eller på tumor respons. Platinum basert kjemoterapi regime hadde høyere hyppighet av bivirkninger (kvalme oppkast, anemi og thrombocytopeni) (Evidensnivå A). PV-regime Det gis fire kurer. Doser beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Beh. Dag Stoff Dose Dag 1 Cisplatin 75 mg/m 2 i.v. Dag 1-3 Etoposid 100 mg/m 2 i.v. Ny kur gis dag 22 Det er viktig å opprettholde den tilrådde behandlingsintensiteten, men ved lave leukocytt- og trombocyttverdier reduseres dosene av hver cellegift i henhold til følgende dosereduksjons-skjema: Dosering i % av full dose Leukocytter Trombocytter Cytostatika dose 3, % 2,5-2, % <2.5 <75 Utsett kur 1 uke Anbefalinger 96

97 Pasienter med SCLC-LD bør behandles med 4 kurer cisplatin/etoposid. Kjemoterapien (kur 2 og 3) gis konkomitant med thoracal strålebehandling Strålebehandling Thoracal strålebehandling (TRT) I 1992 ble det publisert to metaanalyser hvor begge viste en moderat signifikant forbedring av 2-og 3-års overlevelse med 5,4 % (for begge studiene) når pasienter med LD fikk kjemoterapi i kombinasjon med strålebehandling mot primærtumor og affiserte glandelområder (evidensnivå 1-2A) % av pasientene blir langtidsoverlevende. Median overlevelse for gruppen er måneder (321; ). Strålebehandlingen gis så tidlig som mulig i behandlingskjeden, mellom 2. og 3. kur (327;329). En Cochrane metaanalyse publisert i 2004 viste en trend mot forlenget 5- års overlevelse for de pasientene som hadde fått strålebehandling i løpet av de 30 første dagene med kjemoterapi (p = 0.07), men dette gjaldt kun for gruppen som fikk cisplatin-basert kjemoterapi (330). Strålebehandlingen gjøres CT - doseplanlagt. I Norge anbefales konkomitant TRT og kjemoterapi, med TRT oppstart maksimalt 4 uker etter oppstart av kjemoterapi, i praksis i forbindelse med 2. kur (evidensnivå B). Optimal dose, fraksjonering og målvolum er fortsatt delvis uklare (evidensnivå D). De siste 40 år har standard TRT dose vært mellom 40 og 50 Gy. Internasjonal standard stråledose/fraksjonering er i dag 40 Gy/15 fraksjoner (3 uker) til 50 Gy/25 fraksjoner (5 uker) (331). Norsk standardfraksjonering for thorakal bestråling av SCLC-LD har vært 2,8 Gy x 15, totalt 42 Gy. Dette er en akselerert behandling, og dosen er ekvivalent til ca. 50 Gy gitt med 2 Gy fraksjoner. En randomisert studie (326) viste at tidlig konkomitant akselerert hyperfraksjonert torakal strålebehandling ga en betydelig lengre langtidsoverlevelse (26 % vs. 16 %), men også betydelig mer toksisitet (evidensnivå A). En senere randomisert studie (332) og flere mindre fase II studier viste ingen forskjell i overlevelse mellom normo- og hyperfraksjonert torakal strålebehandling (evidensnivå A). I sistnevnte studie var det i hyperfraksjoneringsarmen lagt inn splitcourse med en pause på 2,5 uker. Effekten av hyperfraksjonert torakal stålebehandling er fortsatt uklar og foreløpig er ikke denne behandlingen anbefalt i Norge. (I 2005 ble det startet en norsk randomisert fase II studie (HAST = hyperfraksjonert akselerert strålebehandling ved begrenset småcellet lungekreft) hvor man utprøver akselerert hyperfraksjonert stråleterapi (1,5 Gy x 2 x 15, totalt 45 Gy i løpet av tre uker Turrisi regimet) mot dagens akselererte standard fraksjonering (2,8 Gy x 15, totalt 42 Gy i løpet av tre uker).) Ved å redusere strålevolumet vil man redusere strålebivirkninger. Det er konsensus om at strålevolumet skal omfatte resttumor ved strålestart (333). Etter hvert som TRT er skjøvet tidligere i behandlingen vil dette ha mindre konsekvens mht. volumreduksjon enn tidligere. Det er hittil ingen evidens for økt lokal residivrisiko som følge av innskrenket volum (314) (evidensnivå B). 97

98 Planlegging og gjennomføring av strålebehandling skal utføres i henhold til Faglige anbefalinger for kurativ strålebehandling av småcellet lungekreft (334). (Se Faglige anbefalinger for kurativ strålebehandling ved småcellet lungecancer). Anbefalinger: Konkomitant thorakal stråleterapi (TRT) skal i utgangspunktet tilbys alle pasienter med SCLC-LD. Det anbefales oppstart av TRT like etter 2. kjemoterapikur. Standardfraksjonering er 2.8 Gy x 15, totalt 42 Gy. Strålevolumet defineres på CT-doseplan ut fra status etter 1. kjemoterapikur. Det bør oppfordres til en røykeavvenning hos røykere, høyere toksisitet og kortere overlevelse er observert hos pasienter som røyker under kjemoterapi og radioterapi behandling (evidensnivå C). Profylaktisk hjernebestråling (PCI) Hjernemetastaser påvises hos 10 % av SCLC ved diagnose og hos ytterligere 20 % i løpet av behandlingen. Ut fra kliniske undersøkelser og obduksjonsdata, er det vist at 50-80% utvikler hjernemetastaser innen to år etter diagnose. De som har best effekt av primærbehandlingen lever lengst og vil ha størst risiko for å utvikle hjernemetastaser. På grunn av fare for CNS toksisitet, samt usikker betydning av PCI for pasientoverlevelse var denne behandlingsformen omstridt tidligere. Etter at fase III studier og en meta-analyse ( ) viste 5-6 % overlevelsesgevinst av PCI blant pasienter med SCLC-LD, er det oppnådd konsensus for at denne behandlingen skal gis til pasienter som oppnår komplett eller nær komplett remisjon (mulig fibroserest) (evidensnivå A). Tidlige studier rapporterte sen nevrotoksisitet av PCI, men randomiserte kliniske studier (336;337) har senere vist at PCI gitt med dagsfraksjoner på 2 Gy ikke gir målbar nevrotoksisitet sammenlignet med kontrollgrupper (evidensnivå B). Anbefalinger SCLC-LD pasienter som oppnår CR eller nær CR skal ha profylaktisk hjernebestråling (PCI). Fraksjoneringen er 2 Gy x 15 (totalt 30 Gy) og gir ikke målbar nevrotoksisitet. PCI startes innen 6 uker etter avsluttet kjemoterapi Pasienter over 75 år eller pasienter i generelt redusert allmenntilstand Pasientens almenntilstand og fysiske status bør være veiledende for valg av behandling i stedet for pasientens kronologiske alder. Eldre pasienter med god almenntilstand (ECOG 0-1) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal multimodal behandling (339;340) (evidensnivå A). Er redusert almenntilstand relatert til sykdomsbyrde bør pasienten få adekvat kurativ behandling tross redusert almenntilstand (evidensnivå D). Hos eldre pasienter med redusert almenntilstand (ECOG 2-4), uavhengig av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon bør en vurdere å utelate kjemoterapi, evt. 98

99 tilby enkeltstoffbehandling (oral etoposid i 14 dager) eller kombinasjonsbehandling i reduserte doser (314). Palliativ strålebehandling bør vurderes ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i thoraks (221) (evidensnivå D). Anbefalinger Eldre pasienter i god almenntilstand, eller der redusert almenntilstand relateres til tumorbyrde, bør motta optimal multimodal terapi. Hos eldre pasienter med reelt svekket almenntilstand bør en vurdere å utelate kjemoterapi eller gi mer skånsom behandling. Palliativ TRT er effektiv ved plagsomme tumorrelaterte symptomer fra thoraks Behandling ved residiv Til tross for god respons rate ved SCLC-LD (45-75% CR) vil de fleste progrediere eller residivere. Pasienter i god almenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling, forutsatt respons i første linje, siden dette bedrer overlevelsen (314;341) (evidensnivå B). Om residivet kommer etter mange måneder (> 3 mnd, sensitiv) kan en vurdere å reintrodusere samme behandling som i første linje. Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær), forutsatt effekt i første linje, vil annen kombinasjonsbehandling være aktuell (ACO, carboplatin-irinotecan). I en systematisk litteraturgjennomgang var det kun 6 randomiserte studier som kunne inkluderes (342). Man konkluderte at det var begrenset kunnskap omkring effekt av 2. linjebehandling ved SCLC. Oral topotecan har i en fase III studie (343) mot best supportive care (BSC) vist effekt med hensyn til respons og overlevelse. Iv. topotecan gir ikke bedre overlevelse enn ACO i en fase III studie, dog mer grad 4 toksisitet i form av anemi og trombocytemi (344). Peroral topotecan er funnet likeverdig med iv. Topotecan (345). Medikamentet er godkjent i Norge, men er relativt kostbart. Anbefalinger Pasienter i god almenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling. Ved sent residiv kan en vurdere å reintrodusere tidligere behandling. Ved tidlig residiv er ACO eller carboplatin/irinotecan aktuelt. Oral topotecan er likeverdig i effekt, men har noe mer hematologisk toksisitet og er mer kostbart. 99

100 11 Palliativ behandling av SCLC- utbredt sykdom (ED) Ved utbredt SCLC er behandlingen palliativ. I denne sammenheng er gjennomførbarhet av behandlingen og pasientens livskvalitet de viktigste endepunktene. Selv pasienter i redusert almenntilstand (WHO PS 3-4), der denne er betinget i sykdomsbyrde, kan få en meningsfull behandlingseffekt. Definisjon utbredt sykdom (SCLC-ED) SCLC-ED omfatter spredning utenfor en hemithorax (thoracalt strålefelt) eller pleuraeffusjon med maligne celler, ipsilaterale lungemetastaser (i flere lapper) eller fjernmetastaser. Behandlingsintensjon ved SCLC-ED er i hovedsak livsforlengende og palliativ. For generelle palliativ tiltak vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen Kjemoterapi En norsk randomisert studie viste ingen forskjell i overlevelse eller livskvalitet mellom cisplatinbasert eller antracyclinbasert kjemoterapi ved SCLC-ED (321). Carboplatin/etoposid (CE) er sidestilt med adriamycin/cyclofosfamid/oncovin (ACO) ved utbredt sykdom (346) (evidensnivå A). Det anbefales 4 kurer Simon 2007 (314) (evidensnivå A). Carboplatin kan benyttes i stedet for cisplatin ved SCLC-ED (346). Ved SCLC er det kun to relativt små studier som har vurdert etoposid/cisplatin mot etoposid/carboplatin (347;348). Kjemoterapi regimene kom likt ut med hensyn til både respons rate og overlevelse (evidensnivå B). Carboplatin er enklere i bruk siden man slipper hydrering. I en norsk fase III studie hvor kombinasjonen carboplatin/irinotecan er testet mot carboplatin/etoposid, ga førstenevnte regime bedre 1-års overlevelse, 35 % vs. 28 % (349). Livskvalitetsdata viste en trend til forlenget palliasjon i irinotecan armen. Denne studien reproduserer tidligere japanske data i favør av carboplatin/irinotecan (350). Det er imidlertid publisert to større studier som ikke viser noen bedret overlevelse etter irinotecan-kombinasjonen (351;352)). På bakgrunn av dette er dokumentasjonen for svak til å anbefale irinotecan/carboplatin som førstevalg ved SCLC-ED. Behandlingen sidestilles med CE og ACO (evidensnivå A). 100

101 Carboplatin-etoposid Det administreres totalt fire kurer. Etoposiddosen beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Carboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5 Beh. dag Stoff Dose Dag 1 Carboplatin AUC = 5 (Calvert) Dag 1 Etoposid 100 mg/m 2 iv Dag 2-4 Etoposid 200 mg/m 2 po dgl Ny kur gis dag ACO Det administreres totalt fire kurer. Dosering beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Beh. dag Stoff Dose Dag 1 Adriamycin 50 mg/m 2 i.v. Cyclofosfamid 1000 mg/m 2 i.v. Oncovin 2 mg i.v. Ny kur gis dag Carboplatin-irinotecan Det administreres totalt fire kurer. Irinotecan beregnes ut fra pasientens kroppsoverflate. Carboplatindosen beregnes etter Calverts formel for AUC=5 Beh. dag Stoff Dose Dag 1 Carboplatin AUC = 5 (Calvert) Dag 1 Irinotecan 175 mg/m 2 i.v. Ny kur gis dag 22 Evt dosereduksjon ved tidspunkt for ny kur. Dosene av hver cellegift justeres i henhold til følgende dosereduksjons-skjema: 101

102 Dosering i % av full dose Leukocytter Trombocytter Cytostatika dose 3, % 2,5-2, % <2.5 <75 Utsett kur 1 uke Anbefalinger: Førstelinje kjemoterapi ved SCLC-ED er 4 kurer carboplatin-etoposid, ACO eller carboplatin-irinotecan Strålebehandling Thoracal stråleterapi (TRT) TRT har ingen plass i rutinebehandling av utbredt SCLC (346). TRT er aktuell som palliativ symptomrettet behandling, for eksempel ved truede luftveier, hemoptyse eller lignende (221)(evidensnivå A). Hypofraksjonert stråling, eks 8,5 Gy x 2, er oftest adekvat (evidensnivå D). Anbefalinger: TRT er kun aktuell som palliativ symptomrettet behandling Manifeste hjernemetastaser Ved hjernemetastaser påvist i primærsituasjonen antas blod-hjerne-barrieren å være lekk. Hos kjemonaive pasienter bør derfor kjemoterapi være førstevalg, strålebehandling sekundært (353). Ca 50 % av pasientene vil kunne respondere godt også i hjerne ved kjemoterapi Profylaktisk hjernebestråling (PCI) Inntil nylig var PCI ikke aktuell i rutinebehandling ved utbredt sykdom. Hjernebestråling ble først gitt ved symptomgivende hjernemetastaser. I 2007 publiserte Slotman et al (354) data fra en randomisert SCLC-ED studie hvor pasientene ble randomisert mellom PCI eller ingen hjernebestråling. Pasientene som fikk PCI hadde signifikant færre symptomatiske hjernemetastaser, samt forlenget sykdomsfri og totaloverlevelse (1-års overlevelse 27 % versus 13 %). På bakgrunn av disse funn anbefales PCI til pasienter med SCLC-ED som har minimum partiell remisjon (evidensnivå A). Anbefalinger: SCLC-ED pasienter som oppnår minimum partiell remisjon skal tilbys PCI 4-6 uker etter kjemoterapi. Strålebehandlingen gis mot total hjerne, med fraksjonering 3 Gy x 10, totalt 30 Gy. 102

103 11.3 Pasienter over 75 år eller pasienter i redusert allmenntilstand Pasientens almenntilstand og fysiske status og ikke kronologisk alder bør være veiledende i vurdering av behandlingsindikasjon. Eldre pasienter med god almenntilstand (WHO PS 0-1) og normal organfunksjon har tilsvarende effekt av behandlingen som yngre og bør få optimal multimodal behandling (339;340) (evidensnivå A). Er redusert almenntilstand relatert til sykdomsbyrde bør pasienten likevel tilbys adekvat behandling tross redusert almenntilstand (evidensnivå D). Hos eldre pasienter med redusert almenntilstand (WHO PS 2-4), uavhengig av tumorbyrde, eller redusert organfunksjon bør en vurdere å utelate kjemoterapi, evt. tilby enkeltstoffbehandling (oral etoposid) (314). Palliativ strålebehandling bør vurderes ved behov for lindring av dyspné, hoste, hemoptyse eller tumorassosierte smerter i thoraks (221) (evidensnivå D). Anbefalinger: Eldre pasienter i god almenntilstand, eller der redusert almenntilstand relateres til tumorbyrde, bør motta optimal behandling. Hos eldre pasienter med reelt svekket almenntilstand bør en vurdere å utelate kjemoterapi eller gi mer lindrig behandling. Palliativ TRT er effektiv ved plagsomme tumorrelaterte symptomer fra thoraks Behandling ved residiv Pasienter i god almenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling, forutsatt respons i første linje, siden dette bedrer overlevelsen (341;346) (evidensnivå B). Om residivet kommer etter mange måneder (> 3 mnd, sensitiv) kan en vurdere å reintrodusere samme behandling som i første linje. Ved tidlig residiv (< 3 mnd, refraktær), forutsatt effekt i første linje, vil annen kombinasjonsbehandling være aktuell (ACO, carboplatin-irinotecan). I en systematisk oversikt var det kun 6 randomiserte studier som kunne inkluderes (342). Man konkluderte at det var begrenset kunnskap omkring effekt av 2. linjebehandling ved SCLC. Oral topotecan har i en fase III studie (343) mot best supportive care (BSC) vist effekt med hensyn til respons og overlevelse. Iv topotecan gir ikke bedre overlevelse enn ACO i en fase III studie, dog mer grad 4 toksisitet i form av anemi og trombocytemi (344). Peroralt topotecan er funnet likeverdig med iv topotecan (345). Medikamentet er godkjent i Norge, men er relativt kostbart. Ovennevnte funn støttes i en ny Cochrane oversikt (355). Anbefalinger: Pasienter i god almenntilstand bør vurderes for 2. linjebehandling. Ved sent residiv kan en vurdere å reintrodusere tidligere behandling. Ved tidlig residiv vil ACO eller carboplatin-irinotecan være aktuell. Oral topotecan er likeverdig i effekt, men har noe mer hematologisk toksisitet og er mer kostbart. 103

104 104

105 12 Kurativ behandling av Mesoteliom (MPM) 12.1 Årsak og insidens Malignt mesoteliom starter hyppigst i pleura parietalis (brysthinnen), og langt sjeldnere i peritoneum (bukhinnen). Asbest-eksponering er den viktigste risikofaktoren for malignt pleuralt mesoteliom (MPM). Sammenhengen mellom mesoteliom og asbest ble første gang påvist på 60-tallet. Importen av asbest til Norge skjøt fart etter den andre verdenskrig. I 1977 ble lovgivningen i Norge endret slik at import av asbest ble regulert, og fra 1982 ble importen forbudt ved lov. Siden har import av asbest til Norge i praksis opphørt. Fra eksponering til klinisk sykdom er latenstiden år (356;357). Tradisjonelt har det vært arbeidere i industri der asbest har vært brukt som rammes av sykdommen. Høy forekomst er observert hos arbeidere i bygningsindustrien (eternittplater), i smelteverksindustrien (isolasjon), sjøfolk og fiskere (maskinrom), og i bilverksteder (bremsebånd). Fra å være en sjelden tilstand på 60-tallet, har insidensen økt mye de siste tiår. Hos menn har det vært en 6-8-dobling i antall tilfeller i denne perioden. De siste tall fra Kreftregisteret viser 66 nye tilfeller pr år (2008). Etter beregninger vil økningen i insidens kulminere omkring 2010 til 2020 i Norge. Mesoteliom forekommer 8-10 ganger hyppigere hos menn enn hos kvinner, hvilket er en konsekvens av ulik yrkeseksponering. De senere år har det vært diskutert om SV 40 (Simian virus) spiller en rolle ved utviklingen av sykdommen (357;358). Man har imidlertid aldri påvist virus onkogener fra SV40 i humane maligne mesoteliom, og sammenhengen er siden bestridt (359;360) Sykdomsutvikling Typisk presentasjon er med brystsmerter, dyspné eller begge og gradvis forverring (361;362)). I tidlige stadier er dyspnéen oftest forårsaket av tilkomst av pleuravæske. Mistanken styrkes ved radiologisk pleural fortykkelse/oppfylning Progresjon skjer i hovedsak ved lokal/regional infiltrasjon/vekst, fremfor hematogen spredning. Metastasering skjer sent og forårsaker sjelden symptomer. Direkte involvering av mediastinale strukturer er vanlig (361). Malignt mesoteliom har generelt en dårlig prognose med en median overlevelse på 6-14 måneder, % dør innen 6 måneder. Sykdommen er progredierende og 5-års overlevelse er dårlig. De få som lever >3 år har nesten utelukkende mesoteliom av epitelial type (363;364). Histologisk differensieres malignt mesoteliom i tre hovedgrupper, epitelial, sarkomatøs og blandingstype. Den epiteliale typen utgjør ca 70 % av tilfellene og har best prognose uavhengig av behandling. Malignt mesoteliom har sitt utspring i mesotel i pleura, men kan vokse inn i lungeparenkym, over mot 105

106 perikard (hjertesekken), og gjennom diafragma inn i abdominalhulen. Sykdommen har en spesiell tendens til å vokse ut i stikk kanaler etter biopsi eller pleuravæske tapping, og kan gi smertefulle implantasjonsmetastaser Arbeidsmedisinsk vurdering Yrkesmedisinsk vurdering utført av arbeidsmedisiner (evt. lungespesialist) skal gjøres for alle pasienter med etablert mesoteliom diagnose. Ved sannsynliggjort sammenheng mellom yrkesmessig asbesteksponering og sykdommen er pasienten berettiget til ytelser etter folketrygdlovens 13 og Lov om yrkesskadeforsikring. Det er viktig å informere at pasienten selv må sette i gang prosessen med å kreve yrkesskadeytelser fra trygd og arbeidsgivers forsikring. Dersom dette gjøres først etter pasientens død bortfaller vanligvis retten til erstatning Diagnostikk Det er viktig å kombinere sykehistorie, yrkeseksposisjon, klinisk undersøkelse, radiologi og patologi i diagnostikken av malignt mesoteliom. Ordinært røntgen thorax kan gi mistanke om mesoteliom, mens nøkkelundersøkelser er pleuratapping for cytologi og CT thorax kombinert med CT-veiledet biopsi (361). PET-CT har vist seg nyttig i å skille malignt mesoteliom fra godartede tilstander (365). Sørensen et al (366) viste at hos 42 pasienter med MPM kunne PET-CT undersøkelsen hindre ikke-kurativ kirurgi i 29 % av pasientene og mediastinoskopi hos ytterligere 14 %. Andre har vist at PET-CT har en sensitivitet på 97 % og spesifisitet på 89 % ved mesoteliom (367). TNM klassifisering T1 T2 T3 T4 Tumor begrenset til ipsilateral parietal og/eller visceral pleura Tumor infiltrerer følgende: ipsilateral lunge, diaphragma, konfluerende affeksjon av viscerale pleura. Tumor infiltrerer følgende: ipsilateral brystvegg, mediastinal fett, pericard Tumor infiltrerer følgende: kontralateral pleura/lunge, mediastinum, transmural pericard, malign pericard effusjon, intraabdominale organer N1 N2 N3 Ipsilateral peribronchial eller hilær lymfeknute affeksjon Ipsilateral mediastinal og/eller subcarinal lymfeknute affeksjon Kontralateral mediastinal/hilær eller supraclaviculær lymfeknute affeksjon M0 M1 Ingen fjernmetastaser Påvist fjernmetastaser (lokal infiltrasjon i hud gjennom stikk-kanaler er ikke M1) Stadieinndeling 106

107 St I T1 N0 M0 T2 N0 M0 St II T1 N1 M0 T2 N1 M0 St III T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N0-N2 M0 St IV Alle T N3 M0 T4 Alle N M0 Alle T Alle N M Behandling Kirurgi med kurativ intensjon er kun mulig ved lokalisert sykdom hos utvalgte pasienter. Radikal kirurgi tilsier en ekstrapleural pulmektomi (EPP). Begrenset kirurgi (debulking) vil ikke ha potensiale for kurasjon eller langtidsoverlevelse. Kirurgiens rolle ved begrenset mesoteliom er fortsatt usikker. Det foreligger to muligheter: radikal kirurgi med EPP eller den mindre radikale tilnærmingen med debulking operasjon. Sugerbaker et al (368) publiserte i 1999 resultater fra 176 EPP-opererte mesoteliom-pasienter. Blant de som overlevde peroperativt (30 dager) var median overlevelse 19 mnd og 5-års overlevelse 15 %. I en undergruppe (n=31) med MPM stadium I av epitelial type og frie reseksjonsrender var 5-års overlevelsen 46 %. Til sammenligning, i en nordisk studie i den prognostisk beste gruppen behandlet kun med CCG kjemoterapi, fant man en median overlevelse på 22 mnd (369). Det foreligger ennå ikke data fra randomiserte studier mellom EPP +/- kjemoterapi eller mellom kjemoterapi/epp vs. kjemoterapi/debulking, men slike studier er underveis (i inklusjonsfase). Muers et al (370) studerte aktiv symptom kontroll +/- kjemoterapi (MVP kombinasjon), men tillegg av kjemoterapi ga ingen bedring av overlevelse eller livskvalitet. I dag regnes MVP som et utdatert kjemoterapiregime. Pemetrexed i kombinasjon med platinum gir bedre effekt og mindre toksisitet (371;372). Andre studier viser at postoperativ stråling er viktig som en integrert del av totalbehandlingen, og kan gi en lokal kontrollrate på 60-90% (373;374). Pga. store felt, er bestråling av risikoområdet i hemithorax toksisk og teknisk meget komplisert. Preliminær evidens tyder i retning av at Intensity modulated radiotherapy (IMRT) teknikk gir bedre lokal kontroll enn mer tradisjonell stråleteknikk (373). De få pasienter der radikal kirurgi kan overveies bør behandles på ett større senter hvor behandlingsteamet får adekvat volum for erfaring mht kirurgi og postoperativ stråleterapi. På bakgrunn av dette ble det i 2003 opprettet et skandinavisk kompetansesenter for kirurgisk kurativ behandling av malignt 107

108 mesoteliom i København. Her inkluderes pasientene i en prospektiv fase II protokoll. Pasienter som er aktuelle for henvisning dit er følgende: God almenntilstand (WHO PS 0-1) Epitelial histologi Lokalisert sykdom (T1/T2) eventuelt begrenset T3 affeksjon etter 3-6 induksjonskurer pemetrexed/cisplatin. Alder 70 år Lungefunksjon adekvat for EPP Etter kirurgi skal stråling (postoperativ) gies mot hele hemithorax, med fraksjonering 2 Gy x 25, totalt 50 Gy. Dette gies med IMRT teknikk. Behandlingen er toksisk og teknikken er komplisert og ressurskrevende. Lite pasientvolum gjør at også strålebehandlingen foregår i København. Dette er foreløpig å betrakte som en utprøvende behandling og pasienter som henvises vil være høyt selektert. Henvisning til København for kirurgi De medisinske seleksjonskriterier må være oppfylt (se avsnitt om Kirurgi) Henvisning sendes til prof. Jens Benn Sørensen. Adresse: Finsencenteret, afsnit 5073, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø, Danmark (fax: ) Spesifikk søknad om behandling i utlandet må innhentes fra Utenlandskontoret innen hvert Regionalt Helseforetak. Aktuelle prosedyrer som utføres ved Righospitalet før kirurgi er: 1. PET-CT scanning 2. Obligatorisk mediastinoskopi med hensyn til lymfeknuter. Kirurgi forutsetter pn0 status Anbefalinger 108

109 Malignt mesoteliom bør mistenkes ved pleuraeffusjon eller pleural fortykkelse, spesielt om brystsmerter er til stede. Ved mistanke henvises pasienten til lungelege. (D) Ved styrket mistanke om mesoteliom, ved diagnostisk usikkerhet eller når radikal behandling vurderes, bør pasienten henvises multidisiplinært team ved universitetssykehus. (D) UL-veiledet pleural aspirering og cytologi anbefales. CT thorax bør gjøres før pleural biopsering eller thoracoskopi. MR har begrenset rolle ved mesoteliom. (D) Histologisk bekreftelse av diagnosen må etterstrebes. Negative pleural biopsi eller cytologi utelukker ikke mesoteliom, og bør lede til videre utredning. Biopsering gjøres CT-veiledet, UL-veiledet eller thoracoskopisk. (D) PET-CT har ingen plass i utredning eller behandling av pasienter med MPM annet enn der kurativ kirurgi overveies. (C) Det finnes ingen randomiserte studier på nytten av radikal kirurgisk behandling. Flere studier er pågående. Radikal kirurgi i kurativ hensikt bør kun gjøres i kliniske studier. (D) Kirurgi skal kun utføres som ledd i multimodal behandling med kombinasjons kjemoterapi og radikal stråleterapi (IMRT teknikk) (C). I Skandinavia utføres kirurgi og strålebehandling ved Rigshospitalet, København. 109

110 13 P alliativ behandling av mesoteliom For årsak, innsidens, sykdomsutvikling, differensiering og diagnostikk se i kapittel for Mesoteliom - kurativ behandling. Malignt mesoteliom (MPM) har oftest en dårlig prognose, med median overlevelse på 6-14 mnd (375;376). Hos kun et fåtall av pasientene med MPM er muligheter for kurasjon til stede. I palliativ hensikt vil ofte strålebehandling kunne avhjelpe plagsomme symptomer med palliasjon hos % (375;376). Kjemoterapi kan ha god palliativ effekt i tillegg til livsforlengelse og bør vurderes. For generelle palliativ tiltak vises til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for palliasjon i kreftomsorgen Strålebehandling Profylaktisk strålebehandling mot stikkanaler Implantasjonsmetastaser etter transthorakale prosedyrer som biopsi og pleuratapping er et hyppig problem ved MPM, med en rapportert frekvens på % (377). I en liten randomisert studie (N=40) forhindret profylaktisk strålebehandling (7 Gy x 3) implantasjonsmetastaser, mens dette oppsto hos knapt halvparten av pasientene som ikke fikk stråling (377). Nylig ble det publisert en noe større randomisert studie med 61 pasienter totalt (378). I denne studien ble det ikke påvist noen signifikant forskjell i metastaseringshyppighet mellom 31 pasienter som fikk 7 Gy x 3 mot stikkanalen versus 30 pasienter som ikke fikk slik profylaktisk strålebehandling. En tredje studie kunne heller ikke påvise signifikant forskjell mellom pasienter som fikk 10 Gy x 1 mot innstikkstedet versus ubehandlete pasienter (379). Den kliniske erfaring etter at palliativ kjemoterapi er tatt i bruk indikerer at hyppigheten av implantasjonsmetastaser er redusert sammenlignet med tidligere historiske studier. Anbefaling i dag vil derfor være å avvente Strålebehandling mot thoraxvegg Thorakal strålebehandling kan være effektiv symptomlindrende behandling, spesielt mot lokaliserte nerveaffiserende metastaser i thoraxvegg. Diffuse metastaser som kler hele pleurahulen vil sjelden profitere på strålebehandling pga volumstørrelse og sekundær høy risiko for pneumonitt (380;381). Den smertestillende effekten er ca 5 mnd med standard dosering 3 Gy x 10(382). Ofte vil man kunne tilby et forenklet stråleopplegg, for eksempel med en fraksjon på 8 Gy. Det vil kunne være situasjoner hvor man forventer en langsom 110

111 progresjon og et relativt langt forventet sykdomsforløp (epitelial histologi), det vil da kunne være riktig å gi en noe større totaldose, BED Gy. De fleste sentra i Norge behandler MPM hypofraksjonert, og en rekke regimer har vært benyttet (383). 4 Gy x 5 synes å være hyppigst brukt internasjonalt, mens det bør vurderes å øke til 4 Gy x 8 ved langsomtvoksende svulster. En studie viser bedre effekt av fraksjonsstørrelse 4 Gy enn <4 Gy (384). Direkteinnstilling av AP-felt, evt. tangentialfelt, vil kunne benyttes. Elektronfelt med eller uten bolus vil også ofte være aktuelt. Anbefaling Palliativ strålebehandling bør tilbys ved smertefulle lokale områder i thorax. Ved kort forventet levetid anbefales hypofraksjonert behandling 8 Gy x 1. For pasienter med forventet lengre levetid kan lengre behandlingsregimer som 4 Gy x 5, 3 Gy x 10 og for noen 2 Gy x 25 velges. Evidensnivå C Kjemoterapi Mesoteliom har inntil begynnelsen av 2000 tallet tradisjonelt vært oppfattet som svært kjemoresistent. Cisplatin eller carboplatin viser beskjeden effekt gitt som monoterapi, men kombinert med en antimetabolitt oppnås en synergistisk effekt. Pemetrexed, (Alimta ), som blokkerer flere steder i folatmetabolismen, synes å ha spesiell effekt ved malignt mesotheliom. Siden 2003 er tre fase III kjemoterapistudier ved malignt mesotheliom publisert. Den første var en studie med 448 pasienter randomisert til cisplatin alene versus pemetrexed/cisplatin (385). Pemetrexed-armen ga en signifikant bedre median overlevelse (12,1 vs 9,3 mnd). Responsrate var henholdsvis 41 % og 17 % i favør av kombinasjonsarmen. Toksisiteten var tolerabel. Substitusjon med vitamin B 12 og folinsyre ga signifikant mindre bivirkninger uten å redusere effekten mot tumor (386). I 2005 ble det publisert en tilsvarende studie med cisplatin med eller uten raltitrexed (Tomudex ), som viste en median overlevelse på 11,4 mnd i kombinasjons armen, mot 8,8 mnd ved cisplatin alene (387). Raltitrexed har kun indikasjon ved colorectalcancer i Norge. I 2008 kom en randomisert tre-armet studie med 409 pasienter der en sammenlignet aktiv symptomkontroll (analgetika, steroider, stråleterapi, bronkodilatator) alene eller sammen med vinorelbin (Navelbine ) monoterapi eller kombinasjonen mitomycin, vinblastin og cisplatin (370). Det var ingen signifikant forskjell mellom armene, men median overlevelse i vinorelbinarmen var 9,5 mnd vs 7,6 mnd i BSC-armen (p=0,08). Langtidsoverlevelsen synes i alle disse tre studiene å være omtrent lik på omkring 50 % 1-års og ca 20 % 2-års overlevelse. To større nordiske fase-ii-studier er utført de senere år. Liposomalt doxorubicin (Caelyx ) monoterapi ga lav responsrate (9 %), men med en høy andel av pasienter som lever lenge med stabil sykdom (369). En oppfølgende studie (CCG-studien), der man har brukt en trippelkombinasjon av liposomalt 111

112 doxorubicin (Caelyx), carboplatin, og gemcitabine (Gemzar ), har gitt en responsrate på ca 34 % (388). Anbefaling For MPM pasienter med symptomer anbefales kjemoterapi med platinum i kombinasjon pemetrexed. Monoterapi med pemetrexed kan også velges om det oppstår behandlingsrelaterte plager som tilsier seponering av platinum. Vi anbefaler behandling til progresjon med adekvat rtg evaluering etter hver 3-4 kur. Evidensnivå A. Det synes nå dokumentert at kjemoterapi har effekt på sykdommen, og de relevante regimene har akseptabel bivirkningsprofil. Pasienter i god almenntilstand (WHO 0-1) bør derfor vurderes for kjemoterapi. Cisplatin og pemetrexed er førstevalg, men vinorelbine monoterapi kan også være et alternativ (370). Behandling i store pasientserier (EAP) viser at carboplatinpemetrexed gir samme effekt som cisplatin-pemetrexed (372). Tilsvarende pasientserier viser også effekt ved pemetrexed monoterapi (371) Pleurodese Mange pasienter med MPM opplever symptomgivende pleuraeffusjon med betydelige dyspnéproblemer. Pleurodese har derfor lenge vært anbefalt som en prosedyre som gjøres tidlig i pasientforløpet for å oppnå best mulig lindring, og samtidig færrest mulig stikkanal residiv. Det er en trend for mer vellykket pleurodese ved valg av thorakoskopisk drenasje. Denne prosedyren er mer smertefull enn om det velges ordinært pleuradren for pleurodese. Ved bruk av pleuradren er responsraten noe lavere, men ikke av stor betydning. Det synes å være best dokumentasjon i forhold til bruk av Steril Talkum, dosen bør ikke overstige 4 g. Mange benytter Lidokain 3mg/kg, max 250 mg intrapleuralt før talkumet settes. Dette for å lindre smerter. Drenet stenges av i 60 minutter og seponeres etter timer når væske produksjonen er under 250ml/døgn (389). Anbefaling Pleurodese bør vurderes ved plagsom gjentatt pleuravæske. Det bør installeres oppløst Talkum. Både thorakoskopisk og vanlig pleuradreninstalasjon kan benyttes. Evidensniva B 112

113 13.4 Kirurgi Kirurgi vil sjeldent gi symptomlindring for den palliative pasienten, annet i tilfeller der det er innvekst i medulla spinalis med tverrsnittslesjonsproblematikk (se omtale av strålebehandling i kapitlet om øyeblikkelig hjelp) Arbeidsmedisinsk vurdering Se arbeidsmedisinsk vurdering. 113

114 14 Prosess og metode for utarbeiding av retningslinjene 14.1 Hva er nasjonale retningslinjer? Nasjonal helseplan ( ) (390) klargjør at Helsedirektoratet innenfor rettslige rammer, har en normerende rolle for helsetjenesten på tvers av helseregioner og tjenestenivå. Helsedirektoratet er derved eneste aktør som har mandat til å lage nasjonale retningslinjer for helsetjenesten. Nasjonal helseplan gir Helsedirektoratet en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen, sammen med de regionale helseforetakene, kommunene og andre relevante myndighetsorganer og tjenester. Nasjonale retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer skal en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg Kunnskapsbasert prosess Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering. Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisasjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger. Helsedirektoratet ønsker i arbeidet med nasjonale retningslinjer for kreftbehandling å bygge på det arbeid faggruppene tilsluttet Onkologisk Forum i en årrekke har gjort med å lage behandlingsveiledere/handlingsprogram. I dette Nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft har arbeidsgruppen og 114

115 Kunnskapssenteret samarbeidet på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene: 3. I en tidlig fase av arbeidet har faggruppen avklart hva retningslinjene skal omfatte når det gjelder diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft. 4. Kunnskapssenteret har i samarbeid med faggruppen gjennomgått nåværende faglige anbefalinger med hensyn til metode og hvilket kunnskapsgrunnlag de er basert på. 5. Arbeidsgruppen har i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret vurdert hvilke områder det har vært behov for kunnskapsstøtte fra Kunnskapssenteret. 6. Kunnskapssenteret har identifisert og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til faggruppen, ved søk på følgende nettsteder: Søk etter retningslinjer: Guidelines international network: NICE, UK: SIGN, Scotland: AHRQ, US: Cancer care Ontario: Søk etter systematiske oversikter: CRD-databasene: Cochrane Library: Clinical evidence: Gradering av kunnskapsgrunnlaget Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte. I disse retningslinjene har man benyttet følgende graderingsmodell for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på. Studietype Kunnskap som bygger på systematiske oversikter og meta-analyser av randomiserte kontrollerte studier. Kunnskap som bygger på minst én randomisert kontrollert studie Kunnskap som bygger på minst én godt utformet kontrollert studie uten randomisering Kunnskap som bygger på minst én annen godt utformet kvasi-eksperimentell studie uten 115 Evidensnivå Gradering av evidensnivå Nivå 1a A Nivå 1b Nivå 2a B Nivå 2b

116 randomisering Kunnskap som bygger på godt utformede ikke eksperimentelle beskrivende studier, som sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og case studier Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra eksperter, komiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter Nivå 3 Nivå 4 C D I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes må man, i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget, også legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert Bakgrunn og arbeidsprosess Utvikling av nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling er et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet ( ). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet. Nasjonale faggrupper tilsluttet Onkologisk Forum har i en årrekke arbeidet med - og utviklet behandlingsveiledere og handlingsprogram for ulike krefttyper. Helsedirektoratet ønsket i arbeidet med nasjonale handlingsprogrammer som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet å ta utgangspunkt i, og bygge på dette arbeidet. Helsedirektoratet rettet derfor i juli 2006 en henvendelse til Norsk Lungekreftgruppe og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av fagekspertise, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet. Det ble bedt om at alle nødvendige faggrupper skulle være representert og at gruppen skulle bestå av fagfolk fra alle helseregioner. RHF ene har medvirket i arbeidet gjennom representasjon i prosjektets styringsog referansegruppe, samt ved mulighet til å gi tilbakemelding på arbeidsgruppenes sammensetning. RHF ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, jf. Oppdragsdokumentet fra Helse- og omsorgsdepartementet. Dette nasjonale handlingsprogrammet med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft er utarbeidet av en arbeidsgruppe bestående av følgende personer: Følgende fagpersoner har fungert som enten forfatter eller referee ved utarbeidelse av Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft, i alfabetisk rekkefølge: Amundsen, Tore, St Olavs Hospital Bach-Gansmo, Tore, Haukeland Universitetssykehus 116

117 Bartnes, Kristian, Universitetssykehuset i Nord-Norge Bremnes, Roy, Universitetssykehuset Nord-Norge Brunsvig, Paal, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet-Radiumhospitalet Brustugun, Odd Terje, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet- Radiumhospitalet Dolven Jacobsen, Kari, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet- Radiumhospitalet Fjeld, Jan Gunnar, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Fjellbirkeland, Lars, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Fløtten, Øystein, Haukeland Universitetssykehus Grønberg, Bjørn Henning, St Olavs Hospital Helbekkmo, Nina, Universitetssykehuset Nord-Norge Hornslien, Kjersti, Oslo universitetssykehus, Ullevål Haaverstad, Rune, Haukeland Universitetssykehus Lehmann, Sverre, Haukeland Universitetssykehus Naalsund, Anne, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet- Radiumhospitalet Rostad, Hans, Kreftregisteret Strand, Trond-Eirik, Kreftregisteret Sundstrøm, Stein, St. Olavs hospital Sörenson, Sverre, Linkjøping Universistetsjukehus, Sverige Aaløkken, Trond Mogens, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet Aasebø, Ulf, Universitetssykehuset Nord-Norge Redaksjonskomiteen har bestått av: Christian von Plessen (leder) Kjersti Hornslien Stein Sundstrøm Anne Naalsund Ulf Aasebø Roy Bremnes Paal Brunsvig Nina Helbekkmo Forsker Lene Juvet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten har bistått i arbeid med søk og med gradering av kunnskapsgrunnlaget. Retningslinjene har vært til behandling i styringsgruppen i Norsk Lungekreftgruppe. Brukerorganisasjoner under Kreftforeningen har vært høringsinstans. Retningslinjene har vært forelagt de regionale helseforetakene. Retningslinjene har vært til uttalelse hos Den norske legeforening. Redaksjonsgruppen leverte februar 2010 forslag til Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft. Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten og Helsedirektoratet ferdigstilte samme måned i samarbeid med Stein Sundstrøm og Nina Helbekkmo arbeidet og utkast til retningslinjer ble sendt på høring til Kreftforeningen og dens pasientorganisasjoner, samt til RHFene og Den norske legeforening til 117

118 orientering Habilitet Alle gruppens medlemmer ble i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Ingen interessekonflikter ble oppgitt. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til utarbeiding av utkast til nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft Ressursmessige konsekvenser De forslag som fremlegges ved disse retningslinjene vil ikke føre til økte kostnader for spesialisthelsetjenesten Oppdatering av retningslinjene Utviklingen av ny behandling på kreftområdet er rask. Det kan være behov for å endre retningslinjene fordi det er behandling som er utdatert eller at det er behov å starte en prosess med vurdering av aktuell ny og kostbar kreftbehandling. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av lungekreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres etter følgende prosess: Norsk Lungekreftgruppe melder fra til Helsedirektoratet om behov for å endre retningslinjene Oppdateringen utføres av en redaksjonskomité som består av representanter fra fagmiljøet, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenester og Helsedirektoratet. De oppdaterte retningslinjene vil foreligge på 118

119 15 Referanser 1. Cancer registry of Norway. Cancer in Norway Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Tilgjengelig fra: 2. Pukkala E, Martinsen JI, Lynge E, Gunnarsdottir HK, Sparen P, Tryggvadottir L, et al. Occupation and cancer - follow-up of 15 million people in five Nordic countries. Acta Oncol 2009;48(5): Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year The global picture. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 8:S Shibuya K, Mathers CD, Boschi-Pinto C, Lopez AD, Murray CJ. Global and regional estimates of cancer mortality and incidence by site: II. Results for the global burden of disease BMC Cancer 2002;2: Devesa SS, Bray F, Vizcaino AP, Parkin DM. International lung cancer trends by histologic type: male:female differences diminishing and adenocarcinoma rates rising. Int J Cancer 2005;117(2): Haldorsen T, Andersen A, Boffetta P. Smoking-adjusted incidence of lung cancer by occupation among Norwegian men. Cancer Causes Control 2004;15(2): Cancer registry of Norway. Cancer in Norway Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway; Tilgjengelig fra: 8. Røykevaner Færre enn hver femte røykte daglig [nettside]. Oslo: Statistisk sentralbyrå [oppdatert 18 feb 2011; lest feb 2011]. Tilgjengelig fra: 9. Health Effects of Smokeless Tobacco Products. Brussel: Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR); Tilgjengelig fra: ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_scenihr/docs/scenihr_o_013.pdf 10. Strand TE, Rostad H, Moller B, Norstein J. Survival after resection for primary lung cancer: a population based study of 3211 resected patients. Thorax 2006;61(8): Rostad H, Naalsund A, Jacobsen R, Strand TE, Scott H, Heyerdahl SE, et al. Small cell lung cancer in Norway. Should more patients have been offered surgical therapy? Eur J Cardiothorac Surg 2004;26(4):

120 12. Strand TE, Brunsvig PF, Johannessen DC, Sundstrom S, Wang M, Hornslien K, et al. Potentially curative radiotherapy for non-small-cell lung cancer in Norway: a population-based study of survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Under publisesring von Plessen C, Strand TE, Wentzel-Larsen T, Omenaas E, Wilking N, Sundstrom S, et al. Effectiveness of third-generation chemotherapy on the survival of patients with advanced non-small cell lung cancer in Norway: a national study. Thorax 2008;63(10): Spiro SG, Gould MK, Colice GL. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132(3 Suppl):149S-60S. 15. Scagliotti GV. Symptoms, signs and staging of lung cancer. I: Lung Cancer. European respiratory society; s Toloza EM, Harpole L, Detterbeck F, McCrory DC. Invasive staging of nonsmall cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003;123(1 Suppl):157S-66S. 17. Spiro S. Bronchial tomours. I: Brewis RAL, red. Respiratory Medicine. London: Saunders; Patel AM, Davila DG, Peters SG. Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. Mayo Clin Proc 1993;68(3): Detterbeck FC, Rivera M. Clinical presentation and diagnosis. I: Detterbeck FC, Rivera M, Socinski M, Rosenman J. Saunders, red. Diagnosis and treatment of lung cancer: an evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia: WB Saunders, s Forster BB, Muller NL, Miller RR, Nelems B, Evans KG. Neuroendocrine carcinomas of the lung: clinical, radiologic, and pathologic correlation. Radiology 1989;170(2): Cronin P, Dwamena BA, Kelly AM, Carlos RC. Solitary pulmonary nodules: meta-analytic comparison of cross-sectional imaging modalities for diagnosis of malignancy. Radiology 2008;246(3): Siegelman SS, Khouri NF, Leo FP, Fishman EK, Braverman RM, Zerhouni EA. Solitary pulmonary nodules: CT assessment. Radiology 1986;160(2): Seemann MD, Seemann O, Luboldt W, Bonel H, Sittek H, Dienemann H, et al. Differentiation of malignant from benign solitary pulmonary lesions using chest radiography, spiral CT and HRCT. Lung Cancer 2000;29(2): Yankelevitz DF, Gupta R, Zhao B, Henschke CI. Small pulmonary nodules: evaluation with repeat CT--preliminary experience. Radiology 1999;212(2):

121 25. Webb WR, Gatsonis C, Zerhouni EA, Heelan RT, Glazer GM, Francis IR, et al. CT and MR imaging in staging non-small cell bronchogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 1991;178(3): Laurent F, Montaudon M, Corneloup O. CT and MRI of Lung Cancer. Respiration 2006;73(2): Naalsund A, Maublant J. The solitary pulmonary nodule - is it malignant or benign? Diagnostic performance of Tc-depreotide SPECT. Respiration 2006;73(5): Schreiber G, McCrory DC. Performance characteristics of different modalities for diagnosis of suspected lung cancer: summary of published evidence. Chest 2003;123(1 Suppl):115S-28S. 29. Laroche C, Fairbairn I, Moss H, Pepke-Zaba J, Sharples L, Flower C, et al. Role of computed tomographic scanning of the thorax prior to bronchoscopy in the investigation of suspected lung cancer. Thorax 2000;55(5): Xie HB, Cornwell R, Grossman JE, Hoerl HD, Kurtycz DF. Bronchoscopyguided transtracheal and transbronchial fine-needle aspiration biopsy: a 5-year institutional review of 111 cases. Diagn Cytopathol 2002;27(5): Protopapas Z, Westcott JL. Transthoracic needle biopsy of mediastinal lymph nodes for staging lung and other cancers. Radiology 1996;199(2): Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, Tanoue LT, McCrory D, Toloza E, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132(3 Suppl):178S-201S. 33. De LP, Lardinois D, Van Schil PE, Rami-Porta R, Passlick B, Zielinski M, et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2007;32(1): McNeill TM, Chamberlain JM. Diagnostic anterior mediastinotomy. Ann Thorac Surg 1966;2(4): Olak J. Parasternal mediastinotomy (Chamberlain procedure). Chest Surg Clin N Am 1996;6(1): Yasufuku K, Nakajima T, Chiyo M, Sekine Y, Shibuya K, Fujisawa T. Endobronchial ultrasonography: current status and future directions. J Thorac Oncol 2007;2(10): Yasufuku K, Nakajima T, Motoori K, Sekine Y, Shibuya K, Hiroshima K, et al. Comparison of endobronchial ultrasound, positron emission tomography, and CT for lymph node staging of lung cancer. Chest 2006;130(3): Herth FJ, Eberhardt R, Krasnik M, Ernst A. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically and positron emission tomography-normal mediastinum in patients with lung cancer. Chest 2008;133(4):

122 39. Fritscher-Ravens A, Davidson BL, Hauber HP, Bohuslavizki KH, Bobrowski C, Lund C, et al. Endoscopic ultrasound, positron emission tomography, and computerized tomography for lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(11): Micames CG, McCrory DC, Pavey DA, Jowell PS, Gress FG. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration for non-small cell lung cancer staging: A systematic review and metaanalysis. Chest 2007;131(2): Jenssen C, Dietrich CF. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy and trucut biopsy in gastroenterology - An overview. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009;23(5): Mitruka S, Landreneau RJ, Mack MJ, Fetterman LS, Gammie J, Bartley S, et al. Diagnosing the indeterminate pulmonary nodule: percutaneous biopsy versus thoracoscopy. Surgery 1995;118(4): Mack MJ, Hazelrigg SR, Landreneau RJ, Acuff TE. Thoracoscopy for the diagnosis of the indeterminate solitary pulmonary nodule. Ann Thorac Surg 1993;56(4): Cardillo G, Regal M, Sera F, Di MM, Carbone L, Facciolo F, et al. Videothoracoscopic management of the solitary pulmonary nodule: a singleinstitution study on 429 cases. Ann Thorac Surg 2003;75(5): Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, Crowley JJ, Groome PA, Postmus PE, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol 2009;4(6): De WW, Stroobants S, Coolen J, Verschakelen JA. Integrated PET/CT in the staging of nonsmall cell lung cancer: technical aspects and clinical integration. Eur Respir J 2009;33(1): Kapoor V, McCook BM, Torok FS. An introduction to PET-CT imaging. Radiographics 2004;24(2): Gilman MD, Aquino SL. State-of-the-Art FDG-PET imaging of lung cancer. Semin Roentgenol 2005;40(2): Truong MT, Erasmus JJ, Macapinlac HA, Marom EM, Mawlawi O, Gladish GW, et al. Integrated positron emission tomography/computed tomography in patients with non-small cell lung cancer: normal variants and pitfalls. J Comput Assist Tomogr 2005;29(2): National Collaborating Centre for Acute Care. The diagnosis and treatment of lung cancer: methods, evidence and guidance. London: National Collaborating Centre for Acute Care; Tilgjengelig fra: pdffile 122

123 51. Lung cancer. The diagnosis and treatment of lung cancer. London: National Institute for Clinical Excellence (NICE); Tilgjengelig fra: Vlayen J, Stordeur S, Van den Bruel A, Mambourg F, Eyssen M. Positron Emission Tomography (PET) in Belgium: an update. Brussels: Belgian Health Care Knowledge Centre; KCE Report 110A. Tilgjengelig fra: Asad S, Aquino SL, Piyavisetpat N, Fischman AJ. False-positive FDG positron emission tomography uptake in nonmalignant chest abnormalities. AJR Am J Roentgenol 2004;182(4): Bunyaviroch T, Coleman RE. PET evaluation of lung cancer. J Nucl Med 2006;47(3): Bastarrika G, Garcia-Velloso MJ, Lozano MD, Montes U, Torre W, Spiteri N, et al. Early lung cancer detection using spiral computed tomography and positron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(12): Kim BT, Kim Y, Lee KS, Yoon SB, Cheon EM, Kwon OJ, et al. Localized form of bronchioloalveolar carcinoma: FDG PET findings. AJR Am J Roentgenol 1998;170(4): Shim SS, Lee KS, Kim BT, Chung MJ, Lee EJ, Han J, et al. Non-small cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for preoperative staging. Radiology 2005;236(3): Birim O, Kappetein AP, Stijnen T, Bogers AJ. Meta-analysis of positron emission tomographic and computed tomographic imaging in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2005;79(1): Gould MK, Kuschner WG, Rydzak CE, Maclean CC, Demas AN, Shigemitsu H, et al. Test performance of positron emission tomography and computed tomography for mediastinal staging in patients with non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139(11): Takamochi K, Yoshida J, Murakami K, Niho S, Ishii G, Nishimura M, et al. Pitfalls in lymph node staging with positron emission tomography in non-small cell lung cancer patients. Lung Cancer 2005;47(2): De Wever W, Ceyssens S, Mortelmans L, Stroobants S, Marchal G, Bogaert J, et al. Additional value of PET-CT in the staging of lung cancer: comparison with CT alone, PET alone and visual correlation of PET and CT. Eur Radiol 2007;17(1): Bach PB, Silvestri GA, Hanger M, Jett JR. Screening for lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132(3 Suppl):69S-77S. 123

124 63. Lardinois D, Weder W, Roudas M, von Schulthess GK, Tutic M, Moch H, et al. Etiology of solitary extrapulmonary positron emission tomography and computed tomography findings in patients with lung cancer. J Clin Oncol 2005;23(28): Lardinois D, Weder W, Hany TF, Kamel EM, Korom S, Seifert B, et al. Staging of non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003;348(25): Fischer B, Lassen U, Mortensen J, Larsen S, Loft A, Bertelsen A, et al. Preoperative staging of lung cancer with combined PET-CT. N Engl J Med 2009;361(1): Maziak DE, Darling GE, Inculet RI, Gulenchyn KY, Driedger AA, Ung YC, et al. Positron emission tomography in staging early lung cancer: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;151(4): Jeppesen E, Juvet LK. Klinisk nytte av PET integrert med CT for ikkesmåcellet lungekreft. Oslo: Kunnskapssenteret; Metodevarsel nr 3. Tilgjengelig fra: Sogaard R, Fischer BM, Mortensen J, Hojgaard L, Lassen U. Preoperative staging of lung cancer with PET/CT: cost-effectiveness evaluation alongside a randomized controlled trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38(5): Langer A. A systematic review of PET and PET/CT in oncology: a way to personalize cancer treatment in a cost-effective manner? BMC Health Serv Res 2010;10: Macmanus M, D'Costa I, Everitt S, Andrews J, Ackerly T, Binns D, et al. Comparison of CT and positron emission tomography/ct coregistered images in planning radical radiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. Australas Radiol 2007;51(4): Macmanus M, Nestle U, Rosenzweig KE, Carrio I, Messa C, Belohlavek O, et al. Use of PET and PET/CT for radiation therapy planning: IAEA expert report Radiother Oncol 2009;91(1): Vinjamuri M, Craig M, Campbell-Fontaine A, Almubarak M, Gupta N, Rogers JS. Can positron emission tomography be used as a staging tool for small-cell lung cancer? Clin Lung Cancer 2008;9(1): Samson DJ, Seidenfeld J, Simon GR, Turrisi AT, III, Bonnell C, Ziegler KM, et al. Evidence for management of small cell lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132(3 Suppl):314S-23S. 74. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 2001;56(2): Strand TE, Rostad H, Damhuis RA, Norstein J. Risk factors for 30-day mortality after resection of lung cancer and prediction of their magnitude. Thorax 2007;62(11):

125 76. Rostad H, Naalsund A, Strand TE, Jacobsen R, Talleraas O, Norstein J. Results of pulmonary resection for lung cancer in Norway, patients older than 70 years. Eur J Cardiothorac Surg 2005;27(2): Ginsberg RJ, Hill LD, Eagan RT, Thomas P, Mountain CF, Deslauriers J, et al. Modern thirty-day operative mortality for surgical resections in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1983;86(5): Gebitekin C, Gupta NK, Martin PG, Saunders NR, Walker DR. Long-term results in the elderly following pulmonary resection for non-small cell lung carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 1993;7(12): Ishida T, Yokoyama H, Kaneko S, Sugio K, Sugimachi K. Long-term results of operation for non-small cell lung cancer in the elderly. Ann Thorac Surg 1990;50(6): Roxburgh JC, Thompson J, Goldstraw P. Hospital mortality and long-term survival after pulmonary resection in the elderly. Ann Thorac Surg 1991;51(5): Boushy SF, Billig DM, North LB, Helgason AH. Clinical course related to preoperative and postoperative pulmonary function in patients with bronchogenic carcinoma. Chest 1971;59(4): Wernly JA, DeMeester TR, Kirchner PT, Myerowitz PD, Oxford DE, Golomb HM. Clinical value of quantitative ventilation-perfusion lung scans in the surgical management of bronchogenic carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 1980;80(4): Miller JI, Jr. Physiologic evaluation of pulmonary function in the candidate for lung resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105(2): Pierce RJ, Copland JM, Sharpe K, Barter CE. Preoperative risk evaluation for lung cancer resection: predicted postoperative product as a predictor of surgical mortality. Am J Respir Crit Care Med 1994;150(4): Kearney DJ, Lee TH, Reilly JJ, DeCamp MM, Sugarbaker DJ. Assessment of operative risk in patients undergoing lung resection. Importance of predicted pulmonary function. Chest 1994;105(3): Ferguson MK, Little L, Rizzo L, Popovich KJ, Glonek GF, Leff A, et al. Diffusing capacity predicts morbidity and mortality after pulmonary resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;96(6): Ferguson MK, Reeder LB, Mick R. Optimizing selection of patients for major lung resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109(2): Corris PA, Ellis DA, Hawkins T, Gibson GJ. Use of radionuclide scanning in the preoperative estimation of pulmonary function after pneumonectomy. Thorax 1987;42(4):

126 89. Mitsudomi T, Mizoue T, Yoshimatsu T, Oyama T, Nakanishi R, Okabayashi K, et al. Postoperative complications after pneumonectomy for treatment of lung cancer: multivariate analysis. J Surg Oncol 1996;61(3): Morice RC, Peters EJ, Ryan MB, Putnam JB, Ali MK, Roth JA. Exercise testing in the evaluation of patients at high risk for complications from lung resection. Chest 1992;101(2): Bolliger CT, Soler M, Stulz P, Gradel E, Muller-Brand J, Elsasser S, et al. Evaluation of high-risk lung resection candidates: pulmonary haemodynamics versus exercise testing. A series of five patients. Respiration 1994;61(4): Ninan M, Sommers KE, Landreneau RJ, Weyant RJ, Tobias J, Luketich JD, et al. Standardized exercise oximetry predicts postpneumonectomy outcome. Ann Thorac Surg 1997;64(2): Pate P, Tenholder MF, Griffin JP, Eastridge CE, Weiman DS. Preoperative assessment of the high-risk patient for lung resection. Ann Thorac Surg 1996;61(5): Markos J, Mullan BP, Hillman DR, Musk AW, Antico VF, Lovegrove FT, et al. Preoperative assessment as a predictor of mortality and morbidity after lung resection. Am Rev Respir Dis 1989;139(4): Richter LK, Svendsen UG, Milman N, Brenoe J, Petersen BN. Exercise testing in the preoperative evaluation of patients with bronchogenic carcinoma. Eur Respir J 1997;10(7): Walsh GL, Morice RC, Putnam JB, Jr., Nesbitt JC, McMurtrey MJ, Ryan MB, et al. Resection of lung cancer is justified in high-risk patients selected by exercise oxygen consumption. Ann Thorac Surg 1994;58(3): Bechard D, Wetstein L. Assessment of exercise oxygen consumption as preoperative criterion for lung resection. Ann Thorac Surg 1987;44(4): Holden DA, Rice TW, Stelmach K, Meeker DP. Exercise testing, 6-min walk, and stair climb in the evaluation of patients at high risk for pulmonary resection. Chest 1992;102(6): Olsen GN, Weiman DS, Bolton JW, Gass GD, McLain WC, Schoonover GA, et al. Submaximal invasive exercise testing and quantitative lung scanning in the evaluation for tolerance of lung resection. Chest 1989;95(2): Fishman A, Martinez F, Naunheim K, Piantadosi S, Wise R, Ries A, et al. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003;348(21): McKenna RJ, Jr., Fischel RJ, Brenner M, Gelb AF. Combined operations for lung volume reduction surgery and lung cancer. Chest 1996;110(4):

127 102. DeMeester SR, Patterson GA, Sundaresan RS, Cooper JD. Lobectomy combined with volume reduction for patients with lung cancer and advanced emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115(3): Ojo TC, Martinez F, Paine R, III, Christensen PJ, Curtis JL, Weg JG, et al. Lung volume reduction surgery alters management of pulmonary nodules in patients with severe COPD. Chest 1997;112(6): DeRose JJ, Jr., Argenziano M, El-Amir N, Jellen PA, Gorenstein LA, Steinglass KM, et al. Lung reduction operation and resection of pulmonary nodules in patients with severe emphysema. Ann Thorac Surg 1998;65(2): Eagle KA, Berger PB, Calkins H, Chaitman BR, Ewy GA, Fleischmann KE, et al. ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery - executive summary a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1996 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery). Circulation 2002;105(10): Choong CK, Meyers BF, Battafarano RJ, Guthrie TJ, Davis GE, Patterson GA, et al. Lung cancer resection combined with lung volume reduction in patients with severe emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127(5): Ost D, Fein AM, Feinsilver SH. Clinical practice. The solitary pulmonary nodule. N Engl J Med 2003;348(25): Holin SM, Dwork RE, Glaser S, Rikli AE, Stocklen JB. Solitary pulmonary nodules found in a community-wide chest roentgenographic survey; a fiveyear follow-up study. Am Rev Tuberc 1959;79(4): MacMahon H, Austin JH, Gamsu G, Herold CJ, Jett JR, Naidich DP, et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005;237(2): Shah PK, Austin JH, White CS, Patel P, Haramati LB, Pearson GD, et al. Missed non-small cell lung cancer: radiographic findings of potentially resectable lesions evident only in retrospect. Radiology 2003;226(1): Yankelevitz DF, Henschke CI. Does 2-year stability imply that pulmonary nodules are benign? AJR Am J Roentgenol 1997;168(2): Good CA, Wilson TW. The solitary circumscribed pulmonary nodule; study of seven hundred five cases encountered roentgenologically in a period of three and one-half years. J Am Med Assoc 1958;166(3): Nawa T, Nakagawa T, Kusano S, Kawasaki Y, Sugawara Y, Nakata H. Lung cancer screening using low-dose spiral CT: results of baseline and 1-year follow-up studies. Chest 2002;122(1):

128 114. Diederich S, Wormanns D, Semik M, Thomas M, Lenzen H, Roos N, et al. Screening for early lung cancer with low-dose spiral CT: prevalence in 817 asymptomatic smokers. Radiology 2002;222(3): Swensen SJ, Jett JR, Sloan JA, Midthun DE, Hartman TE, Sykes AM, et al. Screening for lung cancer with low-dose spiral computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(4): McWilliams A, Mayo J, MacDonald S, leriche JC, Palcic B, Szabo E, et al. Lung cancer screening: a different paradigm. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(10): Zwirewich CV, Vedal S, Miller RR, Muller NL. Solitary pulmonary nodule: highresolution CT and radiologic-pathologic correlation. Radiology 1991;179(2): Herder GJ, Golding RP, Hoekstra OS, Comans EF, Teule GJ, Postmus PE, et al. The performance of( 18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in small solitary pulmonary nodules. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31(9): Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, De FE, Arnaldi P, Picchio M, et al. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 2003;362(9384): Nomori H, Watanabe K, Ohtsuka T, Naruke T, Suemasu K, Uno K. Evaluation of F-18 fluorodeoxyglucose (FDG) PET scanning for pulmonary nodules less than 3 cm in diameter, with special reference to the CT images. Lung Cancer 2004;45(1): Wahidi MM, Govert JA, Goudar RK, Gould MK, McCrory DC. Evidence for the treatment of patients with pulmonary nodules: when is it lung cancer?: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132(3 Suppl):94S-107S Warren WH, Faber LP. Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107(4): Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995;60(3): Lencioni R, Crocetti L, Cioni R, Suh R, Glenn D, Regge D, et al. Response to radiofrequency ablation of pulmonary tumours: a prospective, intention-totreat, multicentre clinical trial (the RAPTURE study). Lancet Oncol 2008;9(7): Choe YH, Kim SR, Lee KS, Lee KY, Park SJ, Jin GY, et al. The use of PTC and RFA as treatment alternatives with low procedural morbidity in non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2009;45(10):

129 126. Swensen SJ, Silverstein MD, Ilstrup DM, Schleck CD, Edell ES. The probability of malignancy in solitary pulmonary nodules. Application to small radiologically indeterminate nodules. Arch Intern Med 1997;157(8): Cummings SR, Lillington GA, Richard RJ. Estimating the probability of malignancy in solitary pulmonary nodules. A Bayesian approach. Am Rev Respir Dis 1986;134(3): Gohagan J, Marcus P, Fagerstrom R, Pinsky P, Kramer B, Prorok P. Baseline findings of a randomized feasibility trial of lung cancer screening with spiral CT scan vs chest radiograph: the Lung Screening Study of the National Cancer Institute. Chest 2004;126(1): Henschke CI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McCauley DI, McGuinness G, Libby DM, et al. CT screening for lung cancer: suspiciousness of nodules according to size on baseline scans. Radiology 2004;231(1): Benjamin MS, Drucker EA, McLoud TC, Shepard JA. Small pulmonary nodules: detection at chest CT and outcome. Radiology 2003;226(2): Li F, Sone S, Abe H, MacMahon H, Doi K. Malignant versus benign nodules at CT screening for lung cancer: comparison of thin-section CT findings. Radiology 2004;233(3): Kishi K, Homma S, Kurosaki A, Motoi N, Kohno T, Nakata K, et al. Small lung tumors with the size of 1cm or less in diameter: clinical, radiological, and histopathological characteristics. Lung Cancer 2004;44(1): Kodama K, Higashiyama M, Yokouchi H, Takami K, Kuriyama K, Kusunoki Y, et al. Natural history of pure ground-glass opacity after long-term follow-up of more than 2 years. Ann Thorac Surg 2002;73(2): Shields TW, Higgins GA, Jr., Matthews MJ, Keehn RJ. Surgical resection in the management of small cell carcinoma of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg 1982;84(4): Martini N, Bains MS, Burt ME, Zakowski MF, McCormack P, Rusch VW, et al. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;109(1): Hammoud ZT, Anderson RC, Meyers BF, Guthrie TJ, Roper CL, Cooper JD, et al. The current role of mediastinoscopy in the evaluation of thoracic disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118(5): Smythe WR. Treatment of stage I and II non-small-cell lung cancer. Cancer Control 2001;8(4): Rostad H, Strand TE, Naalsund A, Norstein J. Resected synchronous primary malignant lung tumors: a population-based study. Ann Thorac Surg 2008;85(1):

130 139. Lim E, Belcher E, Yap YK, Nicholson AG, Goldstraw P. The role of surgery in the treatment of limited disease small cell lung cancer: time to reevaluate. J Thorac Oncol 2008;3(11): Lad T, Piantadosi S, Thomas P, Payne D, Ruckdeschel J, Giaccone G. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest 1994;106(6 Suppl):320S-3S Robinson LA, Wagner H, Jr., Ruckdeschel JC. Treatment of stage IIIA nonsmall cell lung cancer. Chest 2003;123(1 Suppl):202S-20S Detterbeck FC, Jones DR, Rosenmann JG. Pancoast tumors. I: Detterbeck FC, Rivera M, Socinski M, Rosenman J. Diagnosis and treatment of lung cancer: an evidence-based guide for the praticing clinician. Philadelphia: WB Saunders; s Hishida T, Nagai K, Yoshida J, Nishimura M, Ishii G, Iwasaki M, et al. Is surgical resection indicated for a solitary non-small cell lung cancer recurrence? J Thorac Cardiovasc Surg 2006;131(4): Giudicelli R, Thomas P, Lonjon T, Ragni J, Morati N, Ottomani R, et al. Videoassisted minithoracotomy versus muscle-sparing thoracotomy for performing lobectomy. Ann Thorac Surg 1994;58(3): Detterbeck F, Jones. Surgery for stage I nonsmall cell lung cancer. I: Diagnosis and treatment of lung cancer: an evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia: Saunders; s Sellke FW, Del Nido PJ, Swanson SJ, Sabiston DC, Spencer FC. Sabiston & Spencer surgery of the chest. Philadelphia: Elsevier Saunders; McKenna RJ, Jr., Mahtabifard A, Yap J, McKenna R, III, Fuller C, Merhadi A, et al. Wedge resection and brachytherapy for lung cancer in patients with poor pulmonary function. Ann Thorac Surg 2008;85(2):S733-S Landreneau RJ, Sugarbaker DJ, Mack MJ, Hazelrigg SR, Luketich JD, Fetterman L, et al. Wedge resection versus lobectomy for stage I (T1 N0 M0) non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113(4): Miller JI, Hatcher CR, Jr. Limited resection of bronchogenic carcinoma in the patient with marked impairment of pulmonary function. Ann Thorac Surg 1987;44(4): Pastorino U, Valente M, Bedini V, Infante M, Tavecchio L, Ravasi G. Limited resection for Stage I lung cancer. Eur J Surg Oncol 1991;17(1): Errett LE, Wilson J, Chiu RC, Munro DD. Wedge resection as an alternative procedure for peripheral bronchogenic carcinoma in poor-risk patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1985;90(5):

131 152. Kodama K, Doi O, Higashiyama M, Yokouchi H. Intentional limited resection for selected patients with T1 N0 M0 non-small-cell lung cancer: a singleinstitution study. J Thorac Cardiovasc Surg 1997;114(3): Detterbeck FC, Eagan TM. Surgery for stage II nonsmall cell lungn cancer. I: Diagnosis and treatment of lung cancer: An evidence-based guide for the practicing clinician. Philadelphia: Saunders; s Ferguson MK, Lehman AG. Sleeve lobectomy or pneumonectomy: optimal management strategy using decision analysis techniques. Ann Thorac Surg 2003;76(6): Keller SM, Adak S, Wagner H, Johnson DH. Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stages II and IIIa non-small cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. Ann Thorac Surg 2000;70(2): Rowell NP, Williams CJ. Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable): a systematic review. Thorax 2001;56(8): Vrdoljak E, Mise K, Sapunar D, Rozga A, Marusic M. Survival analysis of untreated patients with non-small-cell lung cancer. Chest 1994;106(6): Curran WJ, Jr., Werner-Wasik M. Issues in nonoperative management of locally advanced non-small-cell lung cancer. Oncology (Williston Park) 1998;12(1 Suppl 2): Roswit B, Patno ME, Rapp R, Veinbergs A, Feder B, Stuhlbarg J, et al. The survival of patients with inoperable lung cancer: a large-scale randomized study of radiation therapy versus placebo. Radiology 1968;90(4): Perez CA, Bauer M, Edelstein S, Gillespie BW, Birch R. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986;12(4): Baumann P, Nyman J, Hoyer M, Wennberg B, Gagliardi G, Lax I, et al. Outcome in a prospective phase II trial of medically inoperable stage I nonsmall-cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol 2009;27(20): Haasbeek CJ, Senan S, Smit EF, Paul MA, Slotman BJ, Lagerwaard FJ. Critical review of nonsurgical treatment options for stage I non-small cell lung cancer. Oncologist 2008;13(3): Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998;352(9124):

132 164. Martini N, Yellin A, Ginsberg RJ, Bains MS, Burt ME, McCormack PM, et al. Management of non-small cell lung cancer with direct mediastinal involvement. Ann Thorac Surg 1994;58(5): Sadeghi A, Payne D, Rubinstein L, Lad T. Combined modality treatment for resected advanced non-small cell lung cancer: local control and local recurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988;15(1): Slater JD, Ellerbroek NA, Barkley HT, Jr., Mountain C, Oswald MJ, Roth JA, et al. Radiation therapy following resection of non-small cell bronchogenic carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20(5): Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995;311(7010): Ichinose Y, Genka K, Koike T, Kato H, Watanabe Y, Mori T, et al. Randomized double-blind placebo-controlled trial of bestatin in patients with resected stage I squamous-cell lung carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003;95(8): Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, Crino L, Giaccone G, Silvano G, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95(19): Waller DA, Fairlamb DJ, Gower N, Milroy R, Peake MD, Rudd RM, et al. The Big Lung Trial (BLT): determinig the value of cisplatin-based chemotherapy for all patients with non-small cell lung cancer: Preliminary results in the surgical setting. Lung Cancer 2003;41(Supplement 2):S Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le CT, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4): Hotta K, Matsuo K, Kiura K, Ueoka H, Tanimoto M. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable nonsmall-cell lung cancer. Curr Opin Oncol 2006;18(2): Sedrakyan A, Van Der Meulen J, O'Byrne K, Prendiville J, Hill J, Treasure T. Postoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128(3): Winton T, Livingston R, Johnson D, Rigas J, Johnston M, Butts C, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;352(25): Butts CA, Ding K, Seymour L, Twumasi-Ankrah P, Graham B, Gandara D, et al. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observation in completely resected stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin Oncol 2010;28(1): Fruh M, Rolland E, Pignon JP, Seymour L, Ding K, Tribodet H, et al. Pooled analysis of the effect of age on adjuvant cisplatin-based chemotherapy for 132

133 completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26(21): Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, Chevret S, Quoix E, Lebeau B, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20(1): Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, Mulshine J, Minna J. Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg 1992;53(6): Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, Javier SJ, Maestre J, Padilla J, et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA non-small-cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999;26(1): Song WA, Zhou NK, Wang W, Chu XY, Liang CY, Tian XD, et al. Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer: an updated meta-analysis of 13 randomized control trials. J Thorac Oncol 2010;5(4): Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, McGarry R, Arseneau J, Ansari R, et al. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III nonsmall-cell lung cancer: the Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol 2008;26(35): Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, Albain KS, Jett J, Ung YC, et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 2008;26(15): Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007;2(8): Rami-Porta R, Ball D, Crowley J, Giroux DJ, Jett J, Travis WD, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(7): Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton WL, Jr., Green MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 1996;88(17): Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, Ruffie P, Martin M, Douillard JY, et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in unresectable non-small cell lung carcinoma. Lung Cancer 1994;10 Suppl 1:S239-S

134 187. Sause W, Kolesar P, Taylor S IV, Johnson D, Livingston R, Komaki R, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 2000;117(2): Curran WJ, Jr. Evolving chemoradiation treatment strategies for locally advanced non-small-cell lung cancer. Oncology (Williston Park) 2003;17(12 Suppl 13): Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999;17(9): Rowell NP, O'Rourke NP. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD De Ruysscher D, Botterweck A, Dirx M, Pijls-Johannesma M, Wanders R, Hochstenbag M, et al. Eligibility for concurrent chemotherapy and radiotherapy of locally advanced lung cancer patients: a prospective, population-based study. Ann Oncol 2009;20(1): Yang SY, Kim DG, Lee SH, Chung HT, Paek SH, Hyun KJ, et al. Pulmonary resection in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with gamma-knife radiosurgery for synchronous brain metastases. Cancer 2008;112(8): Pancoast HK. Superior pulmonary sulcus tumor: tumor characterized by pain, Horner's syndrome, destruction of bone and atrophy of hand muscles. Jama 1932;99: Narayan S, Thomas CR, Jr. Multimodality therapy for Pancoast tumor. Nat Clin Pract Oncol 2006;3(9): Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, Crowley J, Hazuka M, Winton T, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-smallcell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2007;25(3): Shaw RR, Paulson DL, Kee JL. Treatment of Superior Sulcus Tumor by Irradiation Followed by Resection. Ann Surg 1961;154(1): Rusch VW. Management of Pancoast tumours. Lancet Oncol 2006;7(12): Handy JR, Jr., Child AI, Grunkemeier GL, Fowler P, Asaph JW, Douville EC, et al. Hospital readmission after pulmonary resection: prevalence, patterns, and predisposing characteristics. Ann Thorac Surg 2001;72(6): Nezu K, Kushibe K, Tojo T, Takahama M, Kitamura S. Recovery and limitation of exercise capacity after lung resection for lung cancer. Chest 1998;113(6):

135 200. Katz J, Jackson M, Kavanagh BP, Sandler AN. Acute pain after thoracic surgery predicts long-term post-thoracotomy pain. Clin J Pain 1996;12(1): Landreneau RJ, Mack MJ, Hazelrigg SR, Naunheim K, Dowling RD, Ritter P, et al. Prevalence of chronic pain after pulmonary resection by thoracotomy or video-assisted thoracic surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 1994;107(4): Dajczman E, Gordon A, Kreisman H, Wolkove N. Long-term postthoracotomy pain. Chest 1991;99(2): Nasjonalt handlingsprogram for strålebehandling av ikke-småcellet lungecancer. Norsk lungecancergruppe (NLCG); KVIST-gruppen; Choi NC, Kanarek DJ. Toxicity of thoracic radiotherapy on pulmonary function in lung cancer. Lung Cancer 1994;10 Suppl 1:S219-S Pairolero PC, Williams DE, Bergstralh EJ, Piehler JM, Bernatz PE, Payne WS. Postsurgical stage I bronchogenic carcinoma: morbid implications of recurrent disease. Ann Thorac Surg 1984;38(4): Harpole DH, Jr., Herndon JE, Wolfe WG, Iglehart JD, Marks JR. A prognostic model of recurrence and death in stage I non-small cell lung cancer utilizing presentation, histopathology, and oncoprotein expression. Cancer Res 1995;55(1): Thomas P, Rubinstein L. Cancer recurrence after resection: T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1990;49(2): Thomas PA, Jr., Rubinstein L. Malignant disease appearing late after operation for T1 N0 non-small-cell lung cancer. The Lung Cancer Study Group. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106(6): Chiu CH, Chern MS, Wu MH, Hsu WH, Wu YC, Huang MH, et al. Usefulness of low-dose spiral CT of the chest in regular follow-up of postoperative nonsmall cell lung cancer patients: Preliminary report. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;125(6): Rubins J, Unger M, Colice GL. Follow-up and surveillance of the lung cancer patient following curative intent therapy: ACCP evidence-based clinical practice guideline (2nd edition). Chest 2007;132(3 Suppl):355S-67S Walsh GL, O'Connor M, Willis KM, Milas M, Wong RS, Nesbitt JC, et al. Is follow-up of lung cancer patients after resection medically indicated and costeffective? Ann Thorac Surg 1995;60(6): Virgo KS, Naunheim KS, McKirgan LW, Kissling ME, Lin JC, Johnson FE. Cost of patient follow-up after potentially curative lung cancer treatment. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;112(2):

136 213. Weigel TL, Kosco PJ, Dacic S, Rusch VW, Ginsberg RJ, Luketich JD. Postoperative fluorescence bronchoscopic surveillance in non-small cell lung cancer patients. Ann Thorac Surg 2001;71(3): Shon IH, O'Doherty MJ, Maisey MN. Positron emission tomography in lung cancer. Semin Nucl Med 2002;32(4): Tucker MA, Murray N, Shaw EG, Ettinger DS, Mabry M, Huber MH, et al. Second primary cancers related to smoking and treatment of small-cell lung cancer. Lung Cancer Working Cadre. J Natl Cancer Inst 1997;89(23): Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008;26(28): Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol 2007;2(8): von Plessen C, Bergman B, Andresen O, Bremnes RM, Sundstrom S, Gilleryd M, et al. Palliative chemotherapy beyond three courses conveys no survival or consistent quality-of-life benefits in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2006;95(8): Helbekkmo N, Sundstrom SH, Aasebo U, Brunsvig PF, von PC, Hjelde HH, et al. Vinorelbine/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin in advanced NSCLC shows similar efficacy, but different impact of toxicity. Br J Cancer 2007;97(3): Gronberg BH, Bremnes RM, Flotten O, Amundsen T, Brunsvig PF, Hjelde HH, et al. Phase III study by the Norwegian lung cancer study group: pemetrexed plus carboplatin compared with gemcitabine plus carboplatin as first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27(19): Sundstrom S, Bremnes R, Aasebo U, Aamdal S, Hatlevoll R, Brunsvig P, et al. Hypofractionated palliative radiotherapy (17 Gy per two fractions) in advanced non-small-cell lung carcinoma is comparable to standard fractionation for symptom control and survival: a national phase III trial. J Clin Oncol 2004;22(5): Abratt RP, Bogart JA, Hunter A. Hypofractionated irradiation for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2002;36(3): Fairchild A, Harris K, Barnes E, Wong R, Lutz S, Bezjak A, et al. Palliative thoracic radiotherapy for lung cancer: a systematic review. J Clin Oncol 2008;26(24):

137 224. Falk SJ, Girling DJ, White RJ, Hopwood P, Harvey A, Qian W, et al. Immediate versus delayed palliative thoracic radiotherapy in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer and minimal thoracic symptoms: randomised controlled trial. BMJ 2002;325(7362): Sundstrom S, Bremnes R, Brunsvig P, Aasebo U, Olbjorn K, Fayers PM, et al. Immediate or delayed radiotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)? Data from a prospective randomised study. Radiother Oncol 2005;75(2): Auperin A, Le PC, Pignon JP, Koning C, Jeremic B, Clamon G, et al. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006;17(3): Farray D, Mirkovic N, Albain KS. Multimodality therapy for stage III non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23(14): Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Patz EF, Jr., et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of lung cancer. J Thorac Oncol 2007;2(8): Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, Pao W, Aliff T, Brahmer J, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27(36): Goffin J, Lacchetti C, Ellis PM, Ung YC, Evans WK. First-line systemic chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematic review. J Thorac Oncol 2010;5(2): Hotta K, Matsuo K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M, Tanimoto M. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing Cisplatin to Carboplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(19): Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, Fossella FV, Schiller JH, Paesmans M, et al. Cisplatin- versus carboplatin-based chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99(11): Le Chevalier T, Scagliotti G, Natale R, Danson S, Rosell R, Stahel R, et al. Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small-cell lung cancer: a metaanalysis of survival outcomes. Lung Cancer 2005;47(1): Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, Giannelli M. Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based doublet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: a systematic review of randomized controlled trials. Lung Cancer 2008;59(1):

138 235. Barlesi F, Pujol JL. Combination of chemotherapy without platinum compounds in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematic review of phase III trials. Lung Cancer 2005;49(3): Hotta K, Ueoka H, Kiura K, Tabata M, Tanimoto M. An overview of 48 elderlyspecific clinical trials of systemic chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2004;46(1): Smith IE, O'Brien ME, Talbot DC, Nicolson MC, Mansi JL, Hickish TF, et al. Duration of chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a randomized trial of three versus six courses of mitomycin, vinblastine, and cisplatin. J Clin Oncol 2001;19(5): Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346(2): Douillard JY, Laporte S, Fossella F, Georgoulias V, Pujol JL, Kubota K, et al. Comparison of docetaxel- and vinca alkaloid-based chemotherapy in the firstline treatment of advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis of seven randomized clinical trials. J Thorac Oncol 2007;2(10): Jassem J, Ramlau R, Karnicka-Mlodkowska H, Krawczyk K, Krzakowski M, Zatloukal P, et al. A multicenter randomized phase II study of oral vs. intravenous vinorelbine in advanced non-small-cell lung cancer patients. Ann Oncol 2001;12(10): Jensen LH, Osterlind K, Rytter C. Randomized cross-over study of patient preference for oral or intravenous vinorelbine in combination with carboplatin in the treatment of advanced NSCLC. Lung Cancer 2008;62(1): Krzakowski M, Provencio M, Utracka-Hutka B, Villa E, Codes M, Kuten A, et al. Oral vinorelbine and cisplatin as induction chemotherapy and concomitant chemo-radiotherapy in stage III non-small cell lung cancer: final results of an international phase II trial. J Thorac Oncol 2008;3(9): Le Lay K, Myon E, Hill S, Riou-Franca L, Scott D, Sidhu M, et al. Comparative cost-minimisation of oral and intravenous chemotherapy for first-line treatment of non-small cell lung cancer in the UK NHS system. Eur J Health Econ 2007;8(2): Scagliotti GV, Parikh P, von PJ, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26(21): Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, Sugarman K, Blatter J, Peterson P, et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist 2009;14(3): Zinner RG, Novello S, Peng G, Herbst R, Obasaju C, Scagliotti G. Comparison of patient outcomes according to histology among pemetrexed-treated patients 138

139 with stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer in two phase II trials. Clin Lung Cancer 2010;11(2): Syrigos KN, Vansteenkiste J, Parikh P, von PJ, Manegold C, Martins RG, et al. Prognostic and predictive factors in a randomized phase III trial comparing cisplatin-pemetrexed versus cisplatin-gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2010;21(3): Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, Kim JH, Krzakowski M, Laack E, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374(9699): Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczesna A, Juhasz E, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010;11(6): Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, Loesch DM, Waterhouse DM, Bromund JL, et al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after frontline therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27(4): Fidias P, Novello S. Strategies for prolonged therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28(34): D'Addario G, Fruh M, Reck M, Baumann P, Klepetko W, Felip E. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21 Suppl 5:v116-v Lilenbaum R, Axelrod R, Thomas S, Dowlati A, Seigel L, Albert D, et al. Randomized phase II trial of erlotinib or standard chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer and a performance status of 2. J Clin Oncol 2008;26(6): Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, Scagliotti G, Rosell R, Miller V, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-smallcell lung cancer: a phase III trial--intact 1. J Clin Oncol 2004;22(5): Herbst RS, Prager D, Hermann R, Fehrenbacher L, Johnson BE, Sandler A, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23(25): Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De RF, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007;25(12): Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor 139

140 underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350(21): Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, Horio Y, Hida T, Mori S, et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence. J Clin Oncol 2005;23(11): Han SW, Kim TY, Hwang PG, Jeong S, Kim J, Choi IS, et al. Predictive and prognostic impact of epidermal growth factor receptor mutation in non-smallcell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol 2005;23(11): Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361(10): Rosell R, Moran T, Queralt C, Porta R, Cardenal F, Camps C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361(10): Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11(2): Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362(25): Inoue A, Kobayashi K, Usui K, Maemondo M, Okinaga S, Mikami I, et al. Firstline gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009;27(9): Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Herbst RS, Nemunaitis JJ, Jablons DM, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22(11): Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355(24): Reck M, von PJ, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009;27(8):

141 268. Reck M, von PJ, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010; 269. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von PJ, Krzakowski M, Ramlau R, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373(9674): Tsuya A, Kurata T, Tamura K, Fukuoka M. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study. Lung Cancer 2007;57(2): Coleman RE. The role of bisphosphonates in breast cancer. Breast 2004;13(Suppl 1):S19-S Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100(12): Hirsh V, Major PP, Lipton A, Cook RJ, Langer CJ, Smith MR, et al. Zoledronic acid and survival in patients with metastatic bone disease from lung cancer and elevated markers of osteoclast activity. J Thorac Oncol 2008;3(3): Al Husaini H, Wheatley-Price P, Clemons M, Shepherd FA. Prevention and management of bone metastases in lung cancer: a review. J Thorac Oncol 2009;4(2): Rodrigus P, de BP, Raaymakers E. Brain metastases and non-small cell lung cancer. Prognostic factors and correlation with survival after irradiation. Lung Cancer 2001;32(2): Penel N, Brichet A, Prevost B, Duhamel A, Assaker R, Dubois F, et al. Pronostic factors of synchronous brain metastases from lung cancer. Lung Cancer 2001;33(2-3): Sadikov E, Bezjak A, Yi QL, Wells W, Dawson L, Millar BA, et al. Value of whole brain re-irradiation for brain metastases: single centre experience. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2007;19(7): Suh JH. Stereotactic radiosurgery for the management of brain metastases. N Engl J Med 2010;362(12): Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O'Rourke M, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18(10): Tassinari D, Scarpi E, Sartori S, Tamburini E, Santelmo C, Tombesi P, et al. Second-line treatments in non-small cell lung cancer. A systematic review of 141

142 literature and metaanalysis of randomized clinical trials. Chest 2009;135(6): Gridelli C, Ardizzoni A, Ciardiello F, Hanna N, Heymach JV, Perrone F, et al. Second-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2008;3(4): Shepherd FA, Rodrigues PJ, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353(2): Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, Pereira JR, De MF, von PJ, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22(9): Nagano T, Kim YH, Goto K, Kubota K, Ohmatsu H, Niho S, et al. Re-challenge chemotherapy for relapsed non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2010;69(3): Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V, Hatzidaki D, Takeda K, Wachters FM, et al. Meta-analysis of single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27(11): Thatcher N, Chang A, Parikh P, Rodrigues PJ, Ciuleanu T, von PJ, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebocontrolled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366(9496): Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski MA, Gervais R, Wu YL, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008;372(9652): Bradbury PA, Tu D, Seymour L, Isogai PK, Zhu L, Ng R, et al. Economic analysis: randomized placebo-controlled clinical trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2010;102(5): Thatcher N, Nicolson M, Groves RW, Steele J, Eaby B, Dunlop J, et al. Expert consensus on the management of erlotinib-associated cutaneous toxicity in the u.k. Oncologist 2009;14(8): Massarelli E, Andre F, Liu DD, Lee JJ, Wolf M, Fandi A, et al. A retrospective analysis of the outcome of patients who have received two prior chemotherapy regimens including platinum and docetaxel for recurrent non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2003;39(1): Desai SJ, Mehta AC, VanderBrug MS, Golish JA, Ahmad M. Survival experience following Nd:YAG laser photoresection for primary bronchogenic carcinoma. Chest 1988;94(5):

143 292. Bolliger CT, Sutedja TG, Strausz J, Freitag L. Therapeutic bronchoscopy with immediate effect: laser, electrocautery, argon plasma coagulation and stents. Eur Respir J 2006;27(6): Huber RM, Fischer R, Hautmann H, Pollinger B, Haussinger K, Wendt T. Does additional brachytherapy improve the effect of external irradiation? A prospective, randomized study in central lung tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(3): Chella A, Ambrogi MC, Ribechini A, Mussi A, Fabrini MG, Silvano G, et al. Combined Nd-YAG laser/hdr brachytherapy versus Nd-YAG laser only in malignant central airway involvement: a prospective randomized study. Lung Cancer 2000;27(3): Wahidi MM, Herth FJ, Ernst A. State of the art: interventional pulmonology. Chest 2007;131(1): Vergnon JM, Huber RM, Moghissi K. Place of cryotherapy, brachytherapy and photodynamic therapy in therapeutic bronchoscopy of lung cancers. Eur Respir J 2006;28(1): Ernst A, Feller-Kopman D, Becker HD, Mehta AC. Central airway obstruction. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(12): Cavaliere S, Venuta F, Foccoli P, Toninelli C, La FB. Endoscopic treatment of malignant airway obstructions in 2,008 patients. Chest 1996;110(6): Brokx HA, Risse EK, Paul MA, Grunberg K, Golding RP, Kunst PW, et al. Initial bronchoscopic treatment for patients with intraluminal bronchial carcinoids. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;133(4): Walji N, Chan AK, Peake DR. Common acute oncological emergencies: diagnosis, investigation and management. Postgrad Med J 2008;84(994): Rowell NP, Gleeson FV. Steroids, radiotherapy, chemotherapy and stents for superior vena caval obstruction in carcinoma of the bronchus. Cochrane Database Syst Rev 2001;(4):CD Ostler PJ, Clarke DP, Watkinson AF, Gaze MN. Superior vena cava obstruction: a modern management strategy. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1997;9(2): Wilson LD, Detterbeck FC, Yahalom J. Clinical practice. Superior vena cava syndrome with malignant causes. N Engl J Med 2007;356(18): Management of patients with lung cancer. A national clinical guideline. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN); 2005 Feb. Tilgjengelig fra: 143

144 305. Faglige anbefalinger for lindrende strålebehandling ved lungecancer. Oslo: Norsk lungecancergruppe; KVIST-gruppen; Tilgjengelig fra: Cardona AF, Reveiz L, Ospina EG, Ospina V, Yepes A. Palliative endobronchial brachytherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2008;(2):CD George R, Jeba J, Ramkumar G, Chacko AG, Leng M, Tharyan P. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008;(4):CD Sorensen S, Helweg-Larsen S, Mouridsen H, Hansen HH. Effect of high-dose dexamethasone in carcinomatous metastatic spinal cord compression treated with radiotherapy: a randomised trial. Eur J Cancer 1994;30A(1): Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet 2005;366(9486): Klimo P, Jr., Thompson CJ, Kestle JR, Schmidt MH. A meta-analysis of surgery versus conventional radiotherapy for the treatment of metastatic spinal epidural disease. Neuro Oncol 2005;7(1): Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med 2005;352(4): Saunders Y, Ross JR, Broadley KE, Edmonds PM, Patel S. Systematic review of bisphosphonates for hypercalcaemia of malignancy. Palliat Med 2004;18(5): Vallieres E, Shepherd FA, Crowley J, Van HP, Postmus PE, Carney D, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2009;4(9): Simon GR, Turrisi A. Management of small cell lung cancer: ACCP evidencebased clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007;132(3 Suppl):324S-39S Rea F, Callegaro D, Favaretto A, Loy M, Paccagnella A, Fantoni U, et al. Long term results of surgery and chemotherapy in small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 1998;14(4): Bischof M, Debus J, Herfarth K, Muley T, Kappes J, Storz K, et al. Surgery and chemotherapy for small cell lung cancer in stages I-II with or without radiotherapy. Strahlenther Onkol 2007;183(12): NCCN practice guidelines in oncology. Small cell lung cancer Tilgjengelig fra: 144

145 318. Sculier JP, Berghmans T, Castaigne C, Luce S, Sotiriou C, Vermylen P, et al. Maintenance chemotherapy for small cell lung cancer: a critical review of the literature. Lung Cancer 1998;19(2): Pujol JL, Carestia L, Daures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000;83(1): Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T, Branle F, Lafitte JJ, Lemaitre F, et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta-analysis. Lung Cancer 2000;30(1): Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasa S, Aasebo U, Hatlevoll R, Dahle R, et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphamide, epirubicin, and vincristine regimen in small-cell lung cancer: results from a randomized phase III trial with 5 years' follow-up. J Clin Oncol 2002;20(24): Amarasena IU, Walters JAE, Wood-Baker R, Fong K. Platinum versus nonplatinum chemotherapy regimens for small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2008;Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD pub Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, Johnson DH, Perry MC, Souhami RL, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992;327(23): Warde P, Payne D. Does thoracic irradiation improve survival and local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A meta-analysis. J Clin Oncol 1992;10(6): Simon GR, Wagner H. Small cell lung cancer. Chest 2003;123(1 Suppl):259S- 71S Turrisi AT, III, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited smallcell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999;340(4): Murray N, Coy P, Pater JL, Hodson I, Arnold A, Zee BC, et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limitedstage small-cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1993;11(2): Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of small-cell lung cancer (SCLC). Ann Oncol 2005;16 Suppl 1:i30-i Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung 145

146 cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study J Clin Oncol 2002;20(14): Pijls-Johannesma MC, De RD, Lambin P, Rutten I, Vansteenkiste JF. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD Turrisi AT, III. Integrating thoracic radiotherapy in the treatment of limited small-cell lung cancer. Oncology (Williston Park) 1998;12(1 Suppl 2): Schild SE, Bonner JA, Shanahan TG, Brooks BJ, Marks RS, Geyer SM, et al. Long-term results of a phase III trial comparing once-daily radiotherapy with twice-daily radiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59(4): Kies MS, Mira JG, Crowley JJ, Chen TT, Pazdur R, Grozea PN, et al. Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1987;5(4): Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av småcellet lungecancer. Norsk lungecancergruppe (NLCG) and KVIST-gruppen, red. Nasjonalt handlingsprogram for kurativ strålebehandling av småcellet lungecancer. Oslo: Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, Le PC, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999;341(7): Gregor A, Cull A, Stephens RJ, Kirkpatrick JA, Yarnold JR, Girling DJ, et al. Prophylactic cranial irradiation is indicated following complete response to induction therapy in small cell lung cancer: results of a multicentre randomised trial. United Kingdom Coordinating Committee for Cancer Research (UKCCCR) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Eur J Cancer 1997;33(11): Arriagada R, Le CT, Borie F, Riviere A, Chomy P, Monnet I, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. J Natl Cancer Inst 1995;87(3): Arriagada R, Monnet I, Riviere A. Prophylactic cranial irradiation (pci) for patients (pts) with small-cell lung cancer (sclc) in complete response (cr). Eur J Cancer 1995;31A(Suppl 5):S Yuen AR, Zou G, Turrisi AT, Sause W, Komaki R, Wagner H, et al. Similar outcome of elderly patients in intergroup trial 0096: Cisplatin, etoposide, and thoracic radiotherapy administered once or twice daily in limited stage small cell lung carcinoma. Cancer 2000;89(9):

147 340. Quon H, Shepherd FA, Payne DG, Coy P, Murray N, Feld R, et al. The influence of age on the delivery, tolerance, and efficacy of thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(1): Thatcher N, Faivre-Finn C, Lorigan P. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol 2005;16 Suppl 2:ii235-ii Cheng S, Evans WK, Stys-Norman D, Shepherd FA. Chemotherapy for relapsed small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2007;2(4): O'Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H, Shparyk Y, Cucevia B, Juhasz G, et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24(34): von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, Fields SZ, Kleisbauer JP, Chrysson NG, et al. Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999;17(2): von Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, Moreau L, Bildat S, Ranson M, et al. Phase ii comparator study of oral versus intravenous topotecan in patients with chemosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2001;19(6): NCCN Practice guidelines in oncology. National Comprehensive Cancer Network, red. NCCN Practice guidelines in oncology. Fort Washington, PA: Tilgjengelig fra: Skarlos DV, Samantas E, Kosmidis P, Fountzilas G, Angelidou M, Palamidas P, et al. Randomized comparison of etoposide-cisplatin vs. etoposidecarboplatin and irradiation in small-cell lung cancer. A Hellenic Co-operative Oncology Group study. Ann Oncol 1994;5(7): Okamoto H, Watanabe K, Kunikane H, Yokoyama A, Kudoh S, Asakawa T, et al. Randomised phase III trial of carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients with extensive disease small-cell lung cancer: JCOG Br J Cancer 2007;97(2): Hermes A, Bergman B, Bremnes R, Ek L, Fluge S, Sederholm C, et al. Irinotecan plus carboplatin versus oral etoposide plus carboplatin in extensive small-cell lung cancer: a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2008;26(26): Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, Negoro S, Sugiura T, Yokoyama A, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346(2): Hanna N, Bunn PA, Jr., Langer C, Einhorn L, Guthrie T, Jr., Beck T, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with 147

148 etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24(13): Lara PN, Jr., Natale R, Crowley J, Lenz HJ, Redman MW, Carleton JE, et al. Phase III trial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124. J Clin Oncol 2009;27(15): Chen G, Huynh M, Chen A, Fehrenbacher L, Gandara D, Lau D. Chemotherapy for brain metastases in small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2008;9(1): Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007;357(7): Pelayo AM, Gallego RO, Bonfill C, X, Agra VY. Chemotherapy versus best supportive care for extensive small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4):CD Ulvestad B, Kjaerheim K, Moller B, Andersen A. Incidence trends of mesothelioma in Norway, Int J Cancer 2003;107(1): Robinson BW, Lake RA. Advances in malignant mesothelioma. N Engl J Med 2005;353(15): Carbone M, Rizzo P, Pass H. Simian virus 40: the link with human malignant mesothelioma is well established. Anticancer Res 2000;20(2A): Lopez-Rios F, Illei PB, Rusch V, Ladanyi M. Evidence against a role for SV40 infection in human mesotheliomas and high risk of false-positive PCR results owing to presence of SV40 sequences in common laboratory plasmids. Lancet 2004;364(9440): Manfredi JJ, Dong J, Liu WJ, Resnick-Silverman L, Qiao R, Chahinian P, et al. Evidence against a role for SV40 in human mesothelioma. Cancer Res 2005;65(7): BTS statement on malignant mesothelioma in the UK, Thorax 2007;62 Suppl 2:ii1-ii Hillerdal G. Malignant mesothelioma 1982: review of 4710 published cases. Br J Dis Chest 1983;77(4): Yates DH, Corrin B, Stidolph PN, Browne K. Malignant mesothelioma in south east England: clinicopathological experience of 272 cases. Thorax 1997;52(6): Ribak J, Selikoff IJ. Survival of asbestos insulation workers with mesothelioma. Br J Ind Med 1992;49(10):

149 365. Flores RM, Akhurst T, Gonen M, Zakowski M, Dycoco J, Larson SM, et al. Positron emission tomography predicts survival in malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2006;132(4): Sorensen JB, Ravn J, Loft A, Brenoe J, Berthelsen AK. Preoperative staging of mesothelioma by 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography fused imaging and mediastinoscopy compared to pathological findings after extrapleural pneumonectomy. Eur J Cardiothorac Surg 2008;34(5): Duysinx B, Nguyen D, Louis R, Cataldo D, Belhocine T, Bartsch P, et al. Evaluation of pleural disease with 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging. Chest 2004;125(2): Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, Richards WG, Strauss GM, Corson JM, et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117(1): Hillerdal G, Sorensen JB, Sundstrom S, Vikstrom A, Hjerpe A. Treatment of malignant pleural mesothelioma with liposomized doxorubicine: prolonged time to progression and good survival. A Nordic study. Clin Respir J 2008;2(2): Muers MF, Stephens RJ, Fisher P, Darlison L, Higgs CM, Lowry E, et al. Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial. Lancet 2008;371(9625): Taylor P, Castagneto B, Dark G, Marangolo M, Scagliotti GV, van Klaveren RJ, et al. Single-agent pemetrexed for chemonaive and pretreated patients with malignant pleural mesothelioma: results of an International Expanded Access Program. J Thorac Oncol 2008;3(7): Santoro A, O'Brien ME, Stahel RA, Nackaerts K, Baas P, Karthaus M, et al. Pemetrexed plus cisplatin or pemetrexed plus carboplatin for chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma: results of the International Expanded Access Program. J Thorac Oncol 2008;3(7): Rice DC, Stevens CW, Correa AM, Vaporciyan AA, Tsao A, Forster KM, et al. Outcomes after extrapleural pneumonectomy and intensity-modulated radiation therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac Surg 2007;84(5): Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, Leon L, Raben A, Harrison L, et al. A phase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122(4):

150 375. Ung YC, Yu E, Falkson C, Haynes AE, Stys-Norman D, Evans WK. The role of radiation therapy in malignant pleural mesothelioma: a systematic review. Radiother Oncol 2006;80(1): Davis SR, Tan L, Ball DL. Radiotherapy in the treatment of malignant mesothelioma of the pleura, with special reference to its use in palliation. Australas Radiol 1994;38(3): Boutin C, Rey F, Viallat JR. Prevention of malignant seeding after invasive diagnostic procedures in patients with pleural mesothelioma. A randomized trial of local radiotherapy. Chest 1995;108(3): O'Rourke N, Garcia JC, Paul J, Lawless C, McMenemin R, Hill J. A randomised controlled trial of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007;84(1): Bydder S, Phillips M, Joseph DJ, Cameron F, Spry NA, DeMelker Y, et al. A randomised trial of single-dose radiotherapy to prevent procedure tract metastasis by malignant mesothelioma. Br J Cancer 2004;91(1): Holsti LR, Pyrhonen S, Kajanti M, Mantyla M, Mattson K, Maasilta P, et al. Altered fractionation of hemithorax irradiation for pleural mesothelioma and failure patterns after treatment. Acta Oncol 1997;36(4): Linden CJ, Mercke C, Albrechtsson U, Johansson L, Ewers SB. Effect of hemithorax irradiation alone or combined with doxorubicin and cyclophosphamide in 47 pleural mesotheliomas: a nonrandomized phase II study. Eur Respir J 1996;9(12): Bissett D, Macbeth FR, Cram I. The role of palliative radiotherapy in malignant mesothelioma. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1991;3(6): De Ruysscher D, Slotman B. Treatment of intervention sites of malignant pleural mesothelioma with radiotherapy: a Dutch-Belgian survey. Radiother Oncol 2003;68(3): de Graaf-Strukowska L, van der Zee J, van PW, Senan S. Factors influencing the outcome of radiotherapy in malignant mesothelioma of the pleura--a single-institution experience with 189 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43(3): Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003;21(14): Green J, Dundar Y, Dodd S, Dickson R, Walley T. Pemetrexed disodium in combination with cisplatin versus other cytotoxic agents or supportive care for the treatment of malignant pleural mesothelioma. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD

151 387. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, van Klaveren RJ, Van Marck EA, Vincent M, et al. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005;23(28): Hillerdal G, Sorensen JB, Sundstrom S, Riska H, Vikstrom A, Hjerpe A. Treatment of malignant pleural mesothelioma with carboplatin, liposomized doxorubicin, and gemcitabine: a phase II study. J Thorac Oncol 2008;3(11): Shaw P, Agarwal R. Pleurodesis for malignant pleural effusions. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD Nasjonal helseplan ( ). Særtrykk av St.prp. nr.1 ( ) kapittel 6. Oslo: Helse- og omsorgsdepartementet; Tilgjengelig fra: 151

152 152

153 Vedlegg 1 TNM atlas Lungekreft Lymfeknute oversikt, UICC 7. utgave 153

154 Lungekreft TNM klassifisering, UICC 7. utgave 154

155 Stadieinndeling, UICC 7. utgave 155

156 Mesotheliom TNM klassifisering, UICC 7. utgave 156

157 Stadieinndeling, UICC 7. utgave 157

158 158