Mannlig infertilitet. Infertilitet mannlige årsaker. 14. januar 1992 Belgia (Lancet juli 1992)

Transkript

1 Nan B. Oldereid Overlege dr.med. Reproduksjonsmedisinsk seksjon 10. mai 2012 Infertilitet mannlige årsaker ICSI=mikroinjeksjon 14. januar 1992 Belgia (Lancet juli 1992) Største fremskritt ved infertilitetsbehandling ved mannlig infertilitet? Low sperm count is not a diagnosis, it s a physical sign The whole man, and not just his sperm, are preferred under the diagnostic spotlight ( ESHRE 2012) Mannlig infertilitet Spermatogenese og mannlig reproduksjon Sædanalyser og andre undersøkelser Etiologi ved mannlig infertilitet Behandling Mannlig infertilitet Mannlig årsak til barnløshet Angår omtrent 7% av alle menn Forti & Krausz, JCEM, 1998 Et symptom med mange årsaker ingen diagnose Medfødte/ervervede etiologiske faktorer Oftest uforklarlig 50 80% Baker et al., 1986, Krausz 2011 Hyppigste årsak ved infertilitet Hull et al., 1985 Nan B. Oldereid

2 Mannlig & kvinnelig årsak 20% Kvinnelig årsak 50% Mannlig årsak 30% 17% 27% 15% Årsaker til infertilitet ved IVF-seksjonen Rikshospitalet 31% 15% N=3244 par (2007) 2,2% 29% 19% 31% Mannlig faktor Endometriose Anovulasjon Tubar faktor Uforklarlig Annet Mannlig infertilitet Tilstander som kan behandles: ca.10% Sterilitet som ikke kan behandles: ca.15% Subfertilitet som ikke kan behandles: ca.75% Ref.: Baker 2000, Baillière s Clin Endocrin Metab, 14,409 Assistert befruktning metoden som velges avhenger av sædkvaliteten 6,1% Hvorfor undersøke mannen? Oftest ingen effektiv behandling av mannen MEN: Identifisere menn som kan tilbys effektiv behandling Medisinsk (Operativ) Oppdage sykdom eks. testiscancer Identifisere menn med genetisk årsak til infertilitet Planlegge egnet fertilitets behandling for paret Utredning? Direkte til assistert befruktning? Systematisk utredning Hvis mulig, forklaring på hvorfor graviditet lar vente på seg? Anbefale egnet behandling Ønskelig: Barn på enklest mulig måte! Kvinnens alder og infertilitetsvarighet Utredning og behandling Barnløshet er et par problem 2

3 Spermatogenese Spermiogenese Omtrent 2 måneder Tubuli utgjør normalt 60-80% av volumet Epididymis Ca. 5 meter Modning og lagring av spermiene Transport av spermiene 1 2 uker Male genitalia Female genitala Testis Spermatogenesis Spermiogenesis Epidi Caput Maturation: chromatin - Corpus plasmalemma dymis Cauda cytoplasmic droplet Biochemical changes EJACULATION Vagina Cervix Penetration of cervical mucous Uterus Capasitation Ovi- duct Isthmus Ampulla INSEMINATION Sperm reservoar Capasitation & hyperactivation Penetration of cumulus/corona Bind to zona pellucida Acrosome reaction Penetration of zona pellucida Bind to oolemma Incorporate into the egg Pronucleus Sperm-transport Fertilisation En sædcelles funksjonelle liv Forstyrrelse infertilitet 3

4 Hormonell regulering av testikkel funksjon/spermatogenesen Sæd analyse Eneste test som trenges ved infertilitetsutredning hos alle menn Tidlig i utredning! Sæd parametre Betydelig variasjon Referanse verdier varierer mellom laboratorier Forskjellige teknikker benyttes Basert på forskjellige normal-materiale Reelle regionale forskjeller?? Sædanalyser sædkvalitet? Variasjon: spermie konsentrasjon Beskrivende Ingen funksjonell undersøkelse av spermiene Hva er en normal sædanalyse? Referanseverdier? Oppnåelse av vellykket graviditet WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction 4. edition, 1999, side 5 4

5 Sædanalyser Relativ høy sensitivitet (89,6%) Diagnostiserer 9 av 10 med sann nedsatt sædkvalitet Lav spesifisitet Ofte falsk positiv unormal test flere tester øker spesifisiteten Sammenheng med abstinenstid Konsentrasjon og volum Vitalitet og motilitet Betydning for fertilitet? Sædanalyse Normale sædparametre ikke gjenta prøven Reduserte sædparametre kontroll Normal variasjon! Sædparametre hos fertile & subfertile : Hva er nødvendig spermiekonsentrasjon for å oppnå graviditet? Sammenheng: infertilitet/fertilitet og sædanalyser Flere infertile menn med subfertile sædparametre MEN: Betydelig overlapp mellom median verdier mellom infertile/fertile: Spermie konsentrasjon + motilitet + morfologi Percent becoming pregnant in a menstrual cycle ml Guzick et al, 2001, NEJM Bonde, JPE et al Lancet 352:

6 Spermieantistoffer Are seminal leukocytes passenger, terrorists, foes or samaritans? Etter infeksjon, postoperativt, idiopatisk Kan redusere spermiemotilitet Kan redusere spermiens fertiliseringsevne Betydning av antistoffer varierer av type og % IgA og IgG Ingen pålitelige tester gir sikker diagnostikk Seminal leukocytes are good samaritans for spermatozoa Barraud-Lange et al., Fertility&Sterility, 6. des Leukocytter i ejakulat ved assistert befruktning: Moderat antall: sannsynligvis fysiologisk og gunstig Høyere antall: ingen betydning vedr fertilisering og % gravide Leukocyter i ejakulatet Positiv : >1mill/ml leukocytter i sædvæske Ved vedvarende leukocytospermi uten symptomer Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia Urindyrkning Dyrkning av sæd Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital infeksjon eller positiv dyrkning (han/henne) Sekret fra Ejakulat Vesicula seminalis 60% 4 Prostata 30% 3 Bulbouretrale kjertler <10% 1 Bitestikkel /spermier få prosent 2 Spermier utgjør 1% 2 6

7 Sædvolumet Lavt sædvolum eller avtagende ejakulatmengde eller anejakulasjon Medikamenter? Diabetes, MS Agenesi av sædblære, obstruktiv prosess? Undersøke for retrograd ejakulasjon Spermier fra urin kan benyttes ved ART»Lav ph Nomenclature related to semen quality only a classification Abnormality No semen (no or retrograde ejaculation) No spermatozoa observed in the ejaculate Number of spermatozoa below lower reference limit Percentage of progressively motile spermatozoa below lower reference limit Percentage of morphologically normal spermatozoa below lower reference limit Description Aspermia Azoospermia Oligozoospermia (mild-moderatesevere) Asthenozoospermia Teratozoospermia Sædanalyser oppsummering Bortsett fra ved sikker azoospermi: Sier lite om forplantningsevnen til den enkelte mann Ingen av parametrene alene eller kombinert skiller mellom infertile/fertile Interaksjon mann kvinnelig partner! MEN: Sier noe om mannens sædkvalitet kan være årsak til parets befruktningsproblem Ytterligere utredning/behandling/genetisk veiledning Viktig for å angi hvilken behandling er best egnet for pasienten/paret Ved lav spermiekonsentrasjon/azoo i gjentatte prøver Klinisk undersøkelse/anamnese Hormonell utredning FSH testosteron LH SHBG prolaktin & andre avhengig av anamnesen Kromosom analyse DNA analyser mikrodelesjon av Y kromosomet? Ved azoospermi & fravær av vas deferens Mutasjoner knyttet til cystisk fibrose genet? CFTR gene 7

8 Ved lav spermiekonsentrasjon (< 5 mill/ml) Ultralyd Testikkel volum >15ml: normal <15ml: indikerer produksjonsproblem Epididymis Ductus deferens Hypospadi/varicocele Hårvekst/skjeggvekst Orchiometer Hvorfor? MEN Vevsforandringer Svulster/kreft Mikroforkalkninger CIS ca. testis? Azoospermi Azoospermi = fravær av spermier i ejakulatet etter undersøkelse av sentrifugert sæd ved minimum to undersøkelser (Willott 1982) Omtrent 1% av alle menn Omtrent 5% av menn i infertile par (Irvine, 1998) Omtrent 10 15% menn med mannlig faktor Non obstruktiv azoospermi Spermier hos ca. 50% Obstruktiv azoospermi Spermier finnes hos nesten alle 8

9 Uthenting av spermier Lokal bedøvelse Vurdering IVF-lab spermier tilstede?? Histologi TESA testikulær spermieaspirasjon TESE testikulær spermieekstraksjon PESA perkutan epididymal sp.-aspirasjon (Mikrodisseksjon) SCO - sertoli cell only Årsaker til mannlig infertilitet Pre testikulære årsaker Hormonalle årsaker Testikulære årsaker Produksjons svikt Post testikulære årsaker Transport problem Normalt vev 9

10 Pre testikulære årsaker Hormonell forklaring Hypogonadotrop hypogonadisme FSH LH testosteron Testikkel størrelse varierer Isolatert eller del av hypothalamisk hypofysær svikt sjelden årsak (1%) Tumor (Hypofysær/hypothalamisk) Postoperativt svikt Medfødt Hypogonadotropic normogonadism Anabole androgene steroider FSH LH /N/ testosteron Vanligvis reversibel azoospermi Testikkelstørrelsen varierer Spermie produksjon vanligvis tilbake etter 6 12 måneder eller lenger Testikulære årsaker Produksjons svikt /N FSH /N LH /N testosteron Testiklene mindre enn normalt Krausz

11 Genetiske årsaker Klinefelter 47XXY Mikrodelesjon av Y- kromosom Testikulære årsaker Medikamenter Salazopyrin (vanligvis reversibel) cytostatika andre? Strålebehandling (Resiprok translokasjon) Feber(reversibel) (Robertsonsk translokasjon) Produksjonsproblem i testikkelen Andre årsaker lokal skade av testiklene Kryptorkisme/retinerte testikler Testikkelkreft Testikkelbetennelse (orkitt) ved kusma etter puberteten Testistorsjon Skade Testikulær dysgenesi syndrom (TDS) Hemmet spermatogenese Spermatogen arrest Sertoli cell only Retentio testis Testikkel kreft Skyldes forhold i fosterlivet?? Sharpe, R. M et al. BMJ 2004;328:

12 Testikulære årsaker Varicocele:? Vurdere behandling dersom Stort årebrokk Ung pasient Redusert spermiekvalitet Forandring over tid? Betydelig redusert spermiekonsentrasjon Hva skjer over tid? J Androl 2010 (Song et al.) 39 pasienter, <5 mill/ml, idiopatisk/genetisk > 6 måneders observasjonstid 18% betydelig redusert konsentrasjon 13% azoospermi, TESE med spermier hos 1/3 Antar regresjon av germinalceller over tid Hos noen? Hvilke? Betydning av livsstilsfaktorer? Betydning av overvekt?? Overvekt reduserer fertilitet Tid til graviditet øker 10kg økning i vekt hos mannen omtrent 10% reduksjon i fertilitet (Sallmén, Epidemiology, 2006) Sammenheng mann kvinne begge er overvektige økt sannsynlighet for infertilitet (Ramlau Hansen, Human Reprod 2007) Nedsatt antall spermier ved BMI 35 (Chavarro F&S 2010) Høyt inntak av mettet fett spermier høyt omega 3 spermier (Attaman HR 2012) 12

13 Betydning av tobakk? Sædceller antall, bevegelig, utseende tilnærmet «ingen» effekt MEN: Tobakksprodukter kan indusere skader på arvestoffet i spermiene (Zenzes et al., Mol Hum Reprod 1999) Post testikulæreårsaker transport problem Medfødt Manglende utvikling (agenesi) av sædledere og/eller epididymis Eks. cystisk fibrose/cbavd Transportproblem: CBAVD congenital bilateral abscence of vas deferens Post testikulære årsaker transport problem 98% av menn med CF er infertile CBAVD CBAVD: ofte mutasjoner i CFTRgenet CBAVD mild CF? Bærerfrekvens 2 3% Henvise genetisk veiledning F508del Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Ervervet Sterilisering Kirurgi i bekkenet Infeksjon (tbc, epididymitt) Dysfunksjonell aspermi Spinal lesjon Perifer nevropati Erektil dysfunksjon antidepressiva Retrograd ejakulasjon alfa blokkere, antipsykotika 13

14 Behandling Pre testikulære årsaker (hormonforstyrrelse) Medikamentell behandling sjelden! Slutte med anabole steroider Testikulære årsaker Ingen kausalbehandling Behandle varicocele dersom uttalt Assistert befruktning ofte aktuelt Transport problem Kirurgi benyttes idag sjelden Retrograd: Rinexin (alpha receptor stim) kan forsøkes Nervestimulering Assistert befruktning Diskutere livsstilsfaktorer overvekt/tobakk Husk kryopreservering av spermier: før cytostatika/stråling og omfattende abdominal/urologisk inngrep Mannlig årsak til infertilitet Tilstander som kan behandles: 10% Sterilitet uten noen effektiv behandling: 15% Subfertilitet uten behandling: 75% (Ref. Baker 2000, Baillière s Clin Endocrin Metab,14, 409) Assistert befruktning Assistert reproduksjonsbehandling IVF (in vitro fertilization) ICSI (microinjection) ejakulerte spermier modne spermier fra epididymis (PESA) eller testis (TESA/TESE) Konklusjon mannlig infertilitet Omfatter omtrent 7% av alle menn Sædanalyse begrenset verdi Håper på bedre analysemetoder i fremtiden... Hos de fleste: idiopatisk foreløpig.. Assistert befruktning like god behandling ved mannlig årsak som ved annen infertilitet 14

15 Low sperm count is not a diagnosis, it s a physical sign The whole man, and not just his sperm, are preferred under the diagnostic spotlight ( ESHRE 2012) 15