Mannlighetens medisin Trine B. Haugen Side 281. Hva forteller en sædanalyse? Lars Björndahl, Trine B. Haugen Side 320 3

Transkript

1 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi Sykdommer og helseproblemer som er spesifikke for menn, berører mange spesialiteter og fagområder alt fra endokrinologi, urologi, gynekologi og dermatologi til psykiatri og sexologi. Tidsskriftet starter i dette nummer en temaserie om andrologiske emner. Artiklene er redigert av Trine B. Haugen og Petter Gjersvik, begge medisinske redaktører i Tidsskriftet. Illustrasjon Jørgen Abelsen Nr. 3/08 Mannlighetens medisin Trine B. Haugen Side 281 Hva forteller en sædanalyse? Lars Björndahl, Trine B. Haugen Side Genetiske årsaker til mannlig infertilitet Karen Helene Ørstavik Side Induksjon av spermatogenese ved hypogonadotrop hypogonadisme Nan B. Oldereid, Tom Tanbo Side Nr. 4/08 Seksuell dysfunksjon hos menn Kjell-Olav B. Svendsen, Alexander Schultz Side Seksuell dysfunksjon hos ryggmargsskadede menn Ragnar Stien Side Testikkelkreft Jan Oldenburg, Gustav Lehne, Sophie D. Fosså Side Gonadal funksjon etter kreftbehandling hos voksne menn Cecilie E. Kiserud, Henriette Magelssen, Peter Fedorcsak, Sophie D. Fosså Side Nr. 5/08 Mere testikelkræft og dårlig sædkvalitet Niels E. Skakkebæk Side 554 Barn født med uklare kjønnskarakteristika Trond H. Diseth Side Androgeninsensitivitetssyndrom Yvonne Lundberg Giwercman, Johan Svensson Side Hypospadi ikke bare feilplassert urinrørsåpning Karl Olav Viddal, Gunnar Aksnes Side Tidsskr Nor Legeforen nr. 5, 2008;

2 LEDER Leder Samarbeid mellom ulike spesialiteter og fagområder er nødvendig for å kunne gi et helhetlig andrologisk tilbud Mannlighetens medisin 281 Mannlig reproduksjon er en del av et større fagområde, andrologien. Det omfatter sykdommer og helseproblemer som spesifikt og direkte rammer menn indirekte også kvinner. Andrologiske problemstillinger berører mange spesialiteter og fagområder alt fra endokrinologi, urologi, gynekologi, genetikk, pediatri, onkologi og dermatologi til psykiatri og sexologi. Dette kan være noe av bakgrunnen for at andrologi har fått begrenset oppmerksomhet. Tidsskriftet starter i dette nummer en temaserie om andrologiske emner med tre artikler om ulike sider ved mannlig infertilitet (1 3). Historisk sett kom forskningen omkring mannlig reproduksjon sent i gang. En forklaring som har versert, er at forskerne i tidligere tider var redde for å bli betraktet som homofile hvis de arbeidet i dette fagfeltet. Men det skyldes nok like gjerne at kvinnen har vært betraktet som hovedansvarlig for infertilitet. Som Rakel sa til Jakob (1 Mos 30,1): «La meg få barn! Ellers dør jeg.» Jakob oppfylte hennes ønske ved å få barn med tjenestepiken. Også avanserte bioteknologiske metoder ble sent tatt i bruk innen forskning om mannlig reproduksjon. Langt ut i 1990-årene var forskningskongresser om andrologi preget av sæd- og hormonanalyser. Nå har moderne teknologi ført til at ny kunnskap skaffes til veie i høyt tempo. Dette gjelder hovedsakelig grunnforskning, som for en stor del bygger på dyremodeller og cellekulturer, eller diagnostikk ved bruk av analyser av mannens DNA, noe Karen Helene Ørstavik omtaler i sin artikkel i dette nummer av Tidsskriftet (1). Fortsatt er det et stykke igjen før kunnskapen kan anvendes i behandling av mannlig infertilitet. Det er den raske utviklingen innen reproduksjonsteknologien, bl.a. med introduksjon av intracytoplasmatisk spermieinjeksjon, som har hatt størst betydning for menn med dårlig sædkvalitet. Det første barnet etter bruk av denne teknikken ble født i 1992 (4). Den nye teknologien kan føre til at mannlig infertilitet kan bli overført til neste generasjon. Spesielt er det knyttet bekymring til dette ved uthenting av spermier fra testikkel eller bitesikkel. Ørstavik konkluderer med at behandling av mannlig infertilitet med intracytoplasmatisk spermieinjeksjon med spermier fra testikkel eller bitestikkel betyr lite for overføring av infertilitet til neste generasjon (1). I en annen artikkel beskrives en endokrin tilstand, hypogonadotrop hypogonadisme, som årsak til mannlig infertilitet. Ved denne tilstanden kan medikamentell behandling av mannen føre til graviditet hos kvinnen (2). Hypogonadotrop hypogonadisme antas å forekomme i under 1 % av tilfellene av mannlig infertilitet. Hos mange menn kan årsaken til dårlig sædkvalitet ikke påvises eller behandles. Dette har ført til en viss skepsis, både hos lege og pasient, til nytten av sædanalyse. Det er likevel ingen grunn til at det skal være dårligere kvalitetskontroll med sædanalyser enn med andre laboratorieanalyser, og det er påvist sammenheng mellom dårlig sædkvalitet bestemt ved sædanalyse og fertilitet i flere studier, slik det fremgår av en tredje artikkel (3). Verdens helseorganisasjon utarbeider nå en manual for standardisering av sædanalysen, som skal være forskningsbasert i så stor grad som mulig. Hensikten med manualen er at laboratorier i alle land, uavhengig av økonomi, skal kunne gi pasienten et pålitelig prøvesvar. En slik standardisering vil også være viktig for å kartlegge geografiske og tidsavhengige forskjeller i sædkvalitet. Blir sædkvaliteten dårligere i alle deler av verden? Hva kan dette i så fall skyldes? Slike spørsmål er gjenstand for stor internasjonal oppmerksomhet. Studier av menn i Norden og Baltikum har vist at nordmenn og dansker sannsynligvis har det laveste antall spermier og dårligst spermiemorfologi (5 7). Hvordan prioriteres mannlig reproduksjonsmedisin i Norge? Kanskje er det illustrerende at sædlaboratoriene ved sykehusene er lokalisert til kvinneklinikken eller kvinne-barn-senteret ordet «mann» er ikke med i det hele tatt. Ved offentlige og private klinikker i Norge er et sædlaboratorium del av seksjonen for assistert befruktning, noe som kan være fornuftig. Dette kan imidlertid føre til at andrologi ikke blir prioritert som eget fagfelt i tilstrekkelig grad. En nyutdannet lege har begrensede kunnskaper om mannlig reproduksjon, og det er få nordmenn som har utviklet solid kompetanse i andrologi. Det er liten forskningsaktivitet om mannlig reproduksjon i Norge, og på internasjonale fagmøter om andrologi er Norge oftest sterkt underrepresentert. I våre naboland Sverige, Danmark og Finland er det langt større forskningsaktivitet: Rigshospitalet i København og Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge er eksempler på sterke andrologiske fagmiljøer innen klinisk virksomhet og forskning utenfor enheter for assistert befruktning. Ved Karolinska er den andrologiske enheten nylig utvidet til også å omfatte seksualmedisin. Par som er under utredning for ufrivillig barnløshet, ønsker å få kjennskap til årsak til infertiliteten, hvilke behandlingsmuligheter som finnes og ikke minst hvor stor sannsynligheten for å oppnå graviditet er. For å kunne gi svar på slike spørsmål, er det viktig å prioritere studier som belyser dette. Da må det bygges opp sterke fagmiljøer, og rekrutteringen til fagfeltet må styrkes. Mer og bedre samarbeid mellom de aktuelle spesialiteter og fagområder som omfatter andrologiske problemstillinger må til. Her har vi noe å lære av våre naboland. Trine B. Haugen trine.b.haugen@hf.hio.no Trine B. Haugen (f. 1955) er dr.philos., professor i biomedisin og prorektor for forskning og utvikling ved Høgskolen i Oslo. Hun har arbeidet med forskning om mannlig reproduksjon i over 20 år, har vært leder for Andrologisk laboratorium ved Rikshospitalet og er med i WHOs arbeidsgruppe om sædanalyser. Hun er medisinsk redaktør i Tidsskriftet og har sammen med Petter Gjersvik redigert temaserien om andrologi. Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. Ørstavik KH. Genetiske årsaker til mannlig infertilitet. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Oldereid NB, Tanbo T. Induksjon av spermatogenese ved hypogonadotrop hypogonadisme. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Björndahl L, Haugen TB. Hva forteller en sædanalyse? Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Palermo G, Joris H, Devroey P et al. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992; 340: Jørgensen N, Carlsen E, Nermoen I et al. East-West gradient in semen quality in the Nordic-Baltic area: a study of men from the general population in Denmark, Norway, Estonia and Finland. Hum Reprod 2002; 17: Richthoff J, Rylander L, Hagmar L et al. Higher sperm counts in Southern Sweden compared with Denmark. Hum Reprod 2002; 17: Punab M, Zilaitiene B, Jørgensen N et al. Regional differences in semen qualities in the Baltic region. Int J Androl 2002; 25: Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008;

3 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi Medisin og vitenskap Tema Andrologi Oversiktsartikkel Hva forteller en sædanalyse? Sammendrag Bakgrunn. Sædanalyse utgjør en viktig del av en fertilitetsutredning, men den kliniske nytteverdien av analysen for prediksjon av fertilitet er omdiskutert. Materiale og metode. Artikkelen bygger på forfatternes erfaring fra andrologiske laboratorier, deltakelse i arbeidsgruppe for standardisering av sædanalyser i Verdens helseorganisasjon, og ikke-systematiske søk i Medline og PubMed. Resultater og fortolkning. Det finnes i dag ingen enkel og sikker metode som kan forutsi en manns evne til å gjøre en kvinne gravid. Sædanalysen ved et andrologisk laboratorium baserer seg i hovedsak på metoder som ble innført i 1950-årene. For å sammenlikne et sædanalysesvar med tidligere prøvesvar, resultater fra andre laboratorier eller med referanseintervaller, er det nødvendig at metodene er så standardiserte og evidensbaserte som mulig. Det er en klar sammenheng mellom sædvariabler som spermiekonsentrasjon, progressiv spermiemotilitet og spermiemorfologi, og tid til oppnådd graviditet. Resultatene fra en sædanalyse er ofte vanskelig å tolke isolert fra anamnese og andre undersøkelser. Eventuelle behandlingsmessige konsekvenser av analysen må ses i sammenheng med medisinsk utredning av paret. Oppgitte interessekonflikter: Ingen > Se også side 281 Lars Björndahl Centrum för Andrologi och Sexualmedicin Kliniken för Endokrinologi Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Trine B. Haugen trine.b.haugen@hf.hio.no Avdeling for helsefag Høgskolen i Oslo Postboks 4 St. Olavs plass 0130 Oslo Fertilitetsutredning av et par starter ofte med en sædanalyse, men nytteverdien av denne for prediksjon av fertiliteten er omdiskutert. Dette skyldes både mangel på studier som viser en klar sammenheng med mannens fertiliseringspotensial, og vanskeligheter med å standardisere metodene. Dette innebærer at henvisende lege ofte ikke vet hvordan prøvesvaret skal tolkes, dvs. hva han/ hun skal si til pasienten, og hvilke behandlingsmessige konsekvenser det har. Materiale og metode Verdens helseorganisasjon (WHO) har siden 1980 med jevne mellomrom kommet med retningslinjer om hvordan sædanalysen skal gjennomføres. Den nyeste manualen ble utgitt i 1999 (1), og en ny er under utarbeiding. Målet er at den skal være evidensbasert i så stor grad som mulig. Sædanalysens resultat er av interesse også i andre sammenhenger enn i fertilitetsutredning, som f.eks. etter vasektomi, kartlegging av yrkes-, miljø- eller behandlingseffekter og i multisenterstudier, der ulike populasjoner skal sammenliknes. I det følgende diskuteres sædanalysens betydning i fertilitetsutredning. For å forstå den kliniske betydningen av sædanalysen, er det nødvendig å kjenne til de biologiske og laboratorietekniske perspektivene. Artikkelen er basert på lang erfaring fra andrologiske laboratorier, fra arbeid i WHOs arbeidsgruppe om sædanalyse og fra ikke-systematisk litteratursøk i Medline og PubMed. Spermatogenesen Danningen av spermier er hormonelt regulert, og de viktigste hormonene som inngår er folikkelstimulerende hormon, luteiniserende hormon, testosteron og inhibin B. I tillegg er vekstfaktorer som produseres lokalt i testikkelen, viktige i reguleringen av spermatogenesen. Hos mennesket tar det omtrent 75 dager for en spermie å utvikles i testikkelen fra stamcellen, spermatogoniet. Modningsprosessen i bitestikkelen tar ytterligere to uker. De siste tre ukene av spermatogenesen, som kalles spermiogenesen, er temperatursensitiv. Infeksjoner som forårsaker temperaturstigning, kan derfor påvirke denne prosessen. Spermatogenesen kan også påvirkes av ulike sykdommer, miljø- og livsstilsfaktorer samt visse medikamenter. Figur 1 viser en skjematisk fremstilling av en spermie. Sædprøven Ca. to tredeler av ejakulatet består normalt av sekret fra sædblærene, mens en tredel er prostatasekret. Spermiene, væske fra testikkelen og de bulbourethrale kjertler utgjør kun noen få volumprosent. En stor del av sekretet som kommer fra prostata og sædblærer, produseres i forbindelse med ejakulasjonen og er avhengig av graden av stimulering (2). Ejakulasjonen er en sekvensiell prosess, og spermiene tømmes ut først sammen med prostatasekretet. Til slutt tømmes sædblærenes sekret ut sammen med et fåtall spermier (3). Spermiene som kommer sammen med prostatasekretet, har større bevegelighet og overlevelse enn de som er i sædblæresekretet, og spermiekromatinet synes å være bedre beskyttet (4, 5). Laboratorieprøven produseres ved masturbasjon og oppbevares lyst i nærvær av oksygen. Den er derfor ikke nødvendigvis representativ for ejakulatet som produseres under samleiet. Prøven sier noe om funksjonen til mannens genitalia med henblikk på produksjon, transport og uttømming av spermier. Isolert sett gir den begrenset informasjon om parets sjanse til å oppnå graviditet. Ved avvikende prøvesvar anbefales det at det gjøres en ny sædanalyse etter tre måneder. Standardisering For å sammenlikne et sædanalysesvar med tidligere prøvesvar, resultater fra andre labo- Hovedbudskap Sædanalysen gir informasjon om produksjon og transport av spermier og kan påvise faktorer med negativ effekt på spermiefunksjonen Sædanalyse bør utføres ved et laboratorium som bruker standardiserte metoder Det er sammenheng mellom sædvariabler og sannsynlighet for befruktning, men resultatene fra sædanalysen kan ikke forutsi en manns fertiliseringsevne 320 Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008; 128: 320 3

4 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP ratorier eller med referanseintervaller, er det nødvendig at metodene er standardisert. Det forutsetter også at laboratoriet har rutiner for intern og ekstern kvalitetskontroll. Eksterne kvalitetskontrollprogrammer pågår med deltakere fra Europa, USA, Canada, Afrika og Australia (1). Manualen som utgis fra Verdens helseorganisasjon, gir retningslinjer for hvordan metodene skal utføres og beskriver prosedyrer for kvalitetskontroll og kvalitetssikring (1). I tillegg har European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) i samarbeid med Nordic Association for Andrology (NAFA) gitt ut en mer detaljert beskrivelse av metodene (6). Målet er at metodene skal være enkle å utføre uten bruk av kostbart utstyr, at man i størst mulig grad skal unngå feilkilder og at eventuelle feilkilder lett skal kunne oppdages. Siden 1994 har det vært arrangert standardiserte kurs i Europa for å trene opp laboratoriepersonell i å følge WHOs retningslinjer. Behovet og nytteverdien av slike kurs er dokumentert (7). Standard sædanalyse Spermiekonsentrasjon og totalt antall spermier Spermiekonsentrasjonen avhenger av produksjon, transport og uttømming av spermier, samt volumet av seminalplasma. Enkelte ganger kan en lav spermiekonsentrasjon skyldes økt sekresjon fra sædblærene og prostata, mens et lite sædvolum kan gi en høy spermiekonsentrasjon. Det er derfor viktig å bestemme totalt antall spermier i ejakulatet. Ved å telle antall spermier og måle volumet av sædprøven, kan konsentrasjonen og totalantallet av spermier i ejakulatet bestemmes. Til dette er det ikke tilstrekkelig å benytte alminnelige metoder for celletelling, for retningslinjene til WHO må følges for å få pålitelige resultater. For eksempel introduseres en betydelig feilkilde hvis volumet bestemmes ved annen metode enn ved veiing (8). I den nyeste manualen fra WHO er en konsentrasjon på minst 20 millioner spermier per milliliter oppgitt som nedre normalgrense (1). Samtidig har andre studier, deriblant en fra Norge, vist at et referanseintervall basert på 95 % av de fertile menn som inngikk i studien, har en nedre grense som er lavere enn WHOgrensen. I det norske materialet ble 5-prosentilen beregnet til 11 millioner per milliliter (9). Spermiemotilitet Spermienes motilitet evalueres ved mikroskopering innen en time etter at prøven er avlagt. Motiliteten reduseres over tid, avhengig av tilgang på energi og forekomst av reaktive, skadelige oksygenforbindelser produsert av spermiene selv eller av leukocytter i seminalplasma. Spermiene kan klassifiseres i fire kategorier ut fra sin bevegelighet, og der progressivt betyr at de beveger seg fremover: (a) raskt progressivt motile spermier, (b) langsomt progressivt motile spermier, (c) ikkeprogressivt motile spermier, og (d) immotile spermier, som er ubevegelige. Spermievitalitet Når det er svært få eller ingen motile spermier, er det viktig å avklare om spermiene er døde eller ikke. Det har vært et problem at vitalitetsmetoder i seg selv kan skade spermiene, men ved metoden anbefalt av ESHRE unngår man dette problemet (6). Figur 1 Skjematisk fremstilling av en human spermie. Illustrasjon Jørgen Abelsen Hvis en stor del av de immotile spermiene er levende, er det sannsynlig at pasienten har den genetiske sykdommen immotile ciliasyndrom (10). Ved mange døde spermier i prøven bør pasientene utredes videre for å finne årsak, som kan være cytotoksiske antistoffer eller infeksjon. Spermiemorfologi De fleste spermier i en normal sædprøve har ikke normal morfologi (fig 2), noe som er et fellestrekk blant primater med relativt liten konkurranse på spermienivå. I et forsøk på å finne et godt biologisk grunnlag for evaluering av spermiemorfologi, er det utviklet svært strikte kriterier (11). Disse kriteriene er blitt kritisert for å gi for lav andel normale spermier, og at det derfor Figur 2 Spermiemorfologi. Spermier farget med Papanicolaou-fargeløsning for spermier (6). a skala, distanse mellom linjene = 10 μm, b (uregelmessig hodefasong og midtstykke), c (hode for bredt og kort, asymmetrisk feste av halen), d (hode for spisst og ikke ovalt, uregelmessig midtstykke), og g (rundt hode, del av midtstykket for tynt) klassifiseres som morfologisk unormale spermier, og e og f klassifiseres som morfologisk normale spermier Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008;

5 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi er vanskelig å skille mellom fertile og subfertile menn. Imidlertid bygger de strikte kriteriene på observasjoner av morfologien til spermier som var i stand til å penetrere cervixsekretet samt binde til zona pellucida, og er de best evaluerte kriteriene. I den norske studien av fertile menn er 5-prosentilen for morfologisk normale (ideelle) spermier 3 % (9). I ESHRE-NAFA-manualen er det beskrevet hvordan teratozoospermiindeks beregnes ut fra fire typer defekter og er et mål på hvor mange defekter en unormal spermie har i gjennomsnitt i prøven (6). Antistoffanalyser Antispermieantistoffer antas å forårsake infertilitet hos en del par ved at de enten reduserer spermienes evne til å penetrere cervixsekretet eller ved at de hemmer fertiliseringen av egget. Imidlertid har undersøkelser vist at for noen menn har nærvær av antistoffer på spermienes overflate ingen betydning for muligheten til å frembringe graviditet ved in vitro-fertilisering (12). Tidligere ble antispermieantistoffer bestemt i serum, men det samsvarer ikke nødvendigvis med tilstedeværelse av antispermieantistoffer i sædprøven eller i genitaltractus hos kvinnen (13 15). Minst 20 % av spermiene kan ha antistoffer festet til seg uten at det er en immunologisk årsak til infertiliteten. I de få tilfellene der stort sett alle spermiene bærer antispermieantistoffer, er det viktig å undersøke om inflammatoriske tilstander, som for eksempel prostatitt, vesikulitt og epididymitt, kan være årsak til produksjonen av antistoffene. ph ph reflekterer i hovedsak balansen mellom det sure prostatasekretet og det mer alkaliske sekretet fra sædblæren og er normalt i det alkaliske området (16). Som regel bestemmes ph i sædprøven, men verdien gir ingen klinisk informasjon hvis den er i det basiske området. Lavere ph-verdier enn 7,0 kan imidlertid bety at det ikke finnes sædblæresekret på grunn av obstruksjon eller bilateral agenesi av vas deferens, en tilstand der ofte sædblærene også mangler eller er dårlig utviklet. Andre analyser Det finnes andre analyser som kan gjøres av en sædprøve, men den kliniske verdien av disse er foreløpig uavklart. De er derfor ikke inkludert i standard rutineanalysene anbefalt av WHO, men omtales i WHO-manualen som valgfrie tester eller forskningstester. Biokjemiske analyser Bestemmelse av konsentrasjon og totalmengde av markører for prostata (Zn 2+ ), sædblærer (fruktose) og bitestikkel (α-glukosidase) kan si noe om kjertlenes sekretoriske funksjon. Sekresjonsforstyrrelser kan i noen tilfeller forklare nedsatt spermiemotilitet (17) og spermievitalitet (18). Funksjonstester Det har lenge vært et mål å utvikle tester som kan avdekke forstyrrelser i spermienes funksjon, som ikke oppdages ved bestemmelse av spermietall, spermiemotilitet og spermiemorfologi (19). De fleste tilgjengelige metoder krever mer kostbart utstyr og er mer kompliserte å utføre enn standard sædanalyse, og den kliniske verdien er uavklart. Derfor brukes flere av disse testene, som akrosomreaksjonstest og spermiehyperaktiveringstest, mest i forskningssammenheng. DNA-fragmentering I de senere årene er det blitt publisert en rekke studier av såkalt DNA-fragmentering (20). Resultatene tyder på at spermie-dna fra infertile menn er mer utsatt for skader enn tilsvarende fra fertile. Denne metoden krever avansert teknisk utstyr som vanligvis ikke finnes ved rutinelaboratoriene, for eksempel væskestrømscytometer. Referanseverdier For sædanalysesvar er det hensiktsmessig å betrakte det øvre 95 %-intervallet for sædvariablene i en populasjon som referanseområde, i motsetning til det sentrale 95 %-intervallet. Seleksjon av en referansepopulasjon for sædvariabler bør være menn som nylig har gjort sin partner gravid, og tid før oppnådd graviditet bør ikke overskride 12 måneder. Abstinenstiden bør dessuten være 2 7 dager, som anbefalt av WHO (1). Det er viktig å være klar over at referanseverdier kun angir en beskrivelse av resultater fra en befolkningsgruppe, i dette tilfellet menn som har gjort sin partner gravid, men det utelukker ikke at graviditet kan forekomme ved sædparametere utenfor intervallet. Dette gjelder 5 % av de fertile mennene i populasjonen et referanseintervall bygger på. Dessuten kan et referanseintervall basert på en etnisk gruppe ikke nødvendigvis være tilpasset en annen. Kliniske betraktninger Sædanalysen bør gjøres tidlig i fertilitetsutredningen (21). Prøvesvaret kan være vanskelig å tolke og gir ikke et entydig svar på en manns fertiliseringsevne. Imidlertid viser internasjonale studier en klar sammenheng mellom flere sædvariabler og sjansen for befruktning. I en dansk prospektiv studie ble det observert en omvendt korrelasjon mellom tid før oppnådd graviditet og spermiekonsentrasjonen opp til 40 mill. spermier per milliliter (22). I en europeisk multisenterstudie og i en amerikansk undersøkelse var de tilsvarende tallene henholdsvis 55 og 30 mill./ml (23, 24). I alle disse studiene var det dessuten en klar sammenheng mellom spermienes morfologi og tid før oppnådd graviditet. For spermiemotilitet ble det kun i den amerikanske studien observert en sammenheng med sannsynlighet for befruktning. Data fra studier der digital bildebehandlingsanalyse har vært benyttet, har antydet at tilstedeværelse av raskt progressive motile spermier (> 25 μm/s) er vesentlig for at fertilisering skal inntreffe (25, 26). Kun én infertilitetsdiagnose kan bestemmes direkte ved analyse av spermienes morfologi, nemlig globozoospermi, som er en genetiske forstyrrelse der alle spermiehodene er runde (27). I andre studier der fertile menn er blitt sammenliknet med en subfertil gruppe, er det vist forskjeller med henblikk på sædvariabler. På grunnlag av disse forskjellene har det vært antydet terskelverdier som kan benyttes til å klassifisere menn som subfertile, med ukjent fertilitetsstatus eller fertile (23). Sædprøvesvaret vil derfor ofte kunne si noe om sannsynligheten for befruktning, men dette må ses i sammenheng med kvinnens reproduktive helse og ikke minst alder. For par der mannen har dårlig sædkvalitet, vil intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI) ofte være en aktuell behandlingsmetode. Siden det i Norge er åpnet for midlertidig behandling med intracytoplasmatisk spermieinjeksjon, der spermiene hentes ut fra testikkelen, kan dette være et behandlingstilbud til menn som ikke har spermier i ejakulatet (azoospermi) (28). I tilfeller der spermieproduksjonen gradvis reduseres, bør sæd fryses ned. Det er et generelt problem at det i løpet av infertilitetsutredning av mannen ofte anses som tilstrekkelig å lete etter spermier som kan brukes ved ulike former for assistert befruktning, uten at den mannlige reproduksjonsforstyrrelsen utredes og behandles (29). Konklusjon Resultatene fra en standard sædanalyse viser spermiekonsentrasjon, morfologi og motilitet på det aktuelle tidspunkt. De må alltid sammenholdes med anamnese, klinisk undersøkelse og eventuelle andre undersøkelser som gjøres som del av fertilitetsutredningen. Ettersom målet er graviditet og fødsel av et friskt barn, bør utredningen av paret ses på som én felles utredning, der man alltid må ta i betraktning kvinnens alder. I enkelte tilfeller vil sædanalysesvaret gi klare indikasjoner på spesielle reproduksjonsforstyrrelser, som ved immotile cilia-syndrom eller globozoospermi. Litteratur 1. World Health Organization. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interactions. Cambridge, UK: Cambridge University Press, Pound N, Javed MH, Ruberto C et al. Duration of sexual arousal predicts semen parameters for masturbatory ejaculates. Physiol Behav 2002; 76: Björndahl L, Kvist U. Sequence of ejaculation affects the spermatozoon as a carrier and its message. Reprod Biomed Online 2003; 7: Björndahl L, Kjellberg S, Kvist U. Ejaculatory sequence in men with low sperm chromatin-zinc. Int J Androl 1991; 14: Björndahl L, Kvist U. Influence of seminal vesicular fluid on the zinc content of human sperm chromatin. Int J Androl 1990; 13: >>> 322 Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008; 128

6 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP 6. Kvist U, Björndahl L, red. Manual on basic semen analysis. Oxford: Oxford University Press, Björndahl L, Barratt CL, Fraser LR et al. ESHRE basic semen analysis courses : immediate beneficial effects of standardized training. Hum Reprod 2002; 17: Cooper TG, Brazil C, Swan SH et al. Ejaculate volume is seriously underestimated when semen is pipetted or decanted into cylinders from the collection vessel. J Androl 2007; 28: Haugen TB, Egeland T, Magnus O. Semen parameters in Norwegian fertile men. J Androl 2006; 27: Afzelius BA, Eliasson R, Johnsen O et al. Lack of dynein arms in immotile human spermatozoa. J Cell Biol 1975; 66: Menkveld R, Stander FS, Kotze TJ et al. The evaluation of morphological characteristics of human spermatozoa according to stricter criteria. Hum Reprod 1990; 5: Shibahara H, Shiraishi Y, Hirano Y et al. Diversity of the inhibitory effects on fertilization by anti-sperm antibodies bound to the surface of ejaculated human sperm. Hum Reprod 2003; 18: Hjort T. Do autoantibodies to sperm reduce fecundity? A mini-review in historical perspective. Am J Reprod Immunol 1998; 40: Nip MM, Taylor PV, Rutherford AJ et al. Autoantibodies and antisperm antibodies in sera and follicular fluids of infertile patients; relation to reproductive outcome after in-vitro fertilization. Hum Reprod 1995; 10: Ohl DA, Naz RK. Infertility due to antisperm antibodies. Urology 1995; 46: Haugen TB, Grotmol T. ph of human semen. Int J Androl 1998; 21: Lindholmer C. The importance of seminal plasma for human sperm motility. Biol Reprod 1974; 10: Lindholmer C. Survival of human spermatozoa in different fractions of split ejaculate. Fertil Steril 1973; 24: Montoya JM, Bernal A, Borrero C. Diagnostics in assisted human reproduction. Reprod Biomed Online 2002; 5: Tarozzi N, Bizzaro D, Flamigni C et al. Clinical relevance of sperm DNA damage in assisted reproduction. Reprod Biomed Online 2007; 14: Barratt CL. Semen analysis is the cornerstone of investigation for male infertility. Practitioner 2007; 251: 8 10, 12, Bonde JP, Hjollund NH, Jensen TK et al. A followup study of environmental and biologic determinants of fertility among 430 Danish first-pregnancy planners: design and methods. Reprod Toxicol 1998; 12: Guzick DS, Overstreet JW, Factor-Litvak P et al. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men. N Engl J Med 2001; 345: Slama R, Eustache F, Ducot B et al. Time to pregnancy and semen parameters: a cross-sectional study among fertile couples from four European cities. Hum Reprod 2002; 17: Comhaire FH, Vermeulen L, Hinting A et al. Accuracy of sperm characteristics in predicting the in vitro fertilizing capacity of semen. J In Vitro Fert Embryo Transf 1988; 5: Hinting A, Comhaire F, Schoonjans F. Capacity of objectively assessed sperm motility characteristics in differentiating between semen of fertile and subfertile men. Fertil Steril 1988; 50: Dam AH, Feenstra I, Westphal JR et al. Globozoospermia revisited. Hum Reprod Update 2007; 13: Hanevik HI, Friberg UM, Bergh A et al. Spermieuthenting fra testikkel for assistert befruktning ved azoospermi. Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127: Jequier AM. The importance of diagnosis in the clinical management of infertility in the male. Reprod Biomed Online 2006; 13: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Petter Gjersvik. Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008;

7 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi Oversiktsartikkel Genetiske årsaker til mannlig infertilitet324 6 Sammendrag Bakgrunn. Mannlig infertilitet skyldes genetiske faktorer i 15 % av tilfellene. Identifisering av de genetiske årsakene er viktig både for prognose og for behandling. Artikkelen gir en oversikt over de hyppigste genetiske årsaker til mannlig infertilitet. Materiale og metode. Artikkelen bygger på litteratur funnet ved ikke-systematisk søk i PubMed. Resultater og fortolkning. Klinefelters syndrom, 47,XXY, og mikrodelesjon i AFZ (azoospermia factor) c på den lange arm av Y-kromosomet er de hyppigste genetiske årsaker til mannlig infertilitet. Begge tilstander forekommer hos % av menn med azoospermi. Andre viktige genetiske årsaker er cystisk fibrose og androgen insensitivitetssyndrom. Menn med azoospermi kan i dag bli fedre ved uthenting av spermier fra epididymis eller testis til bruk ved intracytoplasmatisk spermieinjeksjon. Infertiliteten kan derfor bli overført til neste generasjon. Oppgitte interessekonflikter: Ingen > Se også side 281 Karen Helene Ørstavik k.h.orstavik@medisin.uio.no Rikshospitalet Avdeling for medisinsk genetikk 0027 Oslo Infertilitet rammer ca. 10 % av par i den vestlige verden (1). Genetisk betingede årsaker er hyppige og finnes hos 10 % av infertile kvinner og 15 % av infertile menn (2 4). Prognose og behandlingsmuligheter varierer med etiologi. Nye behandlingsmuligheter for mannlig infertilitet med uthenting av spermier fra epididymis og testikkel for så å bruke disse til intracytoplasmatisk spermieinjeksjon, gjør det mulig for menn med genetisk betinget infertilitet å bli fedre. Infertiliteten kan derfor bli overført til neste generasjon. Spermatogenesen blir styrt av et komplisert system av fysiologiske og genetiske mekanismer. Fortyrrelser i disse mekanismene kan tenkes å gi opphav til infertilitet. I denne artikkelen vil jeg omtale de viktigste genetisk betingede årsaker til mannlig infertilitet med særlig vekt på de årsaker som det finnes analyser for til rutinebruk. Materiale og metode Artikkelen bygger på litteratur funnet ved ikke-systematisk søk i Pubmed med søkeordene «infertility», «male», «genetics», med hovedvekt på nyere oversiktsartikler. Kromosomfeil Kromosomfeil er en hyppig årsak til mannlig infertilitet. Forekomsten er omvendt proporsjonal med antall spermier i ejakulatet og er hos infertile menn anslått til å være 2 8 % og ved azoospermi så høy som 15 % (2, 3). Blodprøve til standard kromosomanalyse er derfor en enkel og viktig del i utredningen av azoospermi og oligospermi. Kromosomfeil kan inndeles i numeriske feil (aneuploidier) og strukturelle feil, som for eksempel translokasjoner. Begge disse typer kromosomfeil kan være årsak til mannlig infertilitet. Klinefelters syndrom, 47,XXY, forekommer hos 0,1 0,2 % av nyfødte gutter og er den hyppigste kromosomfeil ved mannlig infertilitet. De fleste menn med Klinefelters syndrom har azoospermi, men oligospermi kan også forekomme. Hos menn med azoospermi er forekomsten av Klinefelters syndrom så høy som 10 % og ved oligospermi 5 % (5). Det er rapportert 54 barn av menn med Klinefelters syndrom som er blitt fedre ved uthenting av spermier fra testis brukt til intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (5). Disse spermier har høyere forekomst av kromosomfeil, særlig 24,XY og 24,XX, enn spermier fra fertile menn med normalt antall spermier (5 7). Det er derfor som ventet en økt risiko for barn med karyotype 47,XXY og 47,XXX når menn med Klinefelters syndrom får barn ved hjelp av intracytoplasmatisk spermieinjeksjon. Det er også påvist høyere forekomst av autosomale aneuploidier, det vil si spermier som har et ekstra kromosom 13, 18 eller 21. Det vil derfor også være en økt risiko for å få barn med trisomi 13, 18 eller 21 (8, 9). Noen menn med Klinefelters syndrom er mosaikker, det vil si at de har en cellelinje med 47,XXY og en normal cellelinje med 46,XY. Disse mennene kan ha oligospermi og har også en økt risiko for kromosomfeil hos eventuelle barn. En annen hyppig kromosomfeil hos menn er 47,XYY. De fleste menn med karyotype 47,XYY har normal fertilitet, men karyotype 47,XYY er 3 5 ganger hyppigere hos menn med oligospermi enn hos nyfødte gutter (7). Det er imidlertid ikke vist noen økning i risiko for å få barn med kromosomfeil hos menn med 47,XYY ved naturlig befruktning. Om dette også gjelder for menn med 47,XYY som er behandlet med intracytoplasmatisk spermieinjeksjon, er ikke kjent. Robertsonske translokasjoner oppstår når to akrosentriske kromosomer smelter sammen. De akrosentriske kromosomer er 13, 14, 15 og 21, og de hyppigste translokasjoner er mellom kromosomene 13 og 14 og mellom kromosomene 14 og 21. Det translokerte kromosomet består av den lange armen av de to originale kromosomene med tap av de korte armer. Personer med Robertsonske translokasjoner har derfor bare 45 kromosomer. Robertsonske translokasjoner forekommer hos ca. 0,1 % av nyfødte og gir Hovedbudskap Genetiske årsaker til mannlig infertilitet finnes hos ca. 15 % av infertile menn De hyppigste årsaker er Klinefelters syndrom og mikrodelesjoner av AZFc subtype på Y-kromosomet Behandling av mannlig infertilitet med spermieuthenting betyr lite for overføring av infertilitet til neste generasjon 324 Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008; 128: 324 6

8 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP vanligvis normal fenotype (2, 3). Robertsonske translokasjoner forstyrrer imidlertid meiosen under spermatogenesen og medfører derfor nedsatt fertilitet. En Robertsonsk translokasjon kan også føre til nedsatt fertilitet fordi avkom kan få ubalanserte kromosomfeil som fører til at svangerskapet ender i spontanabort. I en studie av infertile menn ble det funnet Robertsonske translokasjoner hos 0,8 % (2, 3). Resiproke translokasjoner oppstår etter et gjensidig bytte av kromosommateriale mellom to kromosomer og forekommer hos 0,09 % av nyfødte (2, 3). Forekomsten av balanserte translokasjoner er ca. sju ganger høyere hos infertile menn enn hos nyfødte (2, 3). Som ved de Robertsonske translokasjoner vil det være økt forekomst av spontanabort ved ubalansert karyotype hos avkom. Videre antar man at tilstedeværelse av translokasjonen kan forstyrre spermatogenesen. Tabell 1 Forekomst av de vanligste genetiske årsaker til mannlig infertilitet (1) Genetisk årsak Fenotype Prevalens (%) Kromosomfeil Azoospermi-normospermi 2 10 Klinefelters syndrom Azoospermi Oligospermi Robertsonske translokasjoner Azoospermi-oligospermi 0,5 1,0 Resiproke translokasjoner Azoospermi-oligospermi 0,5 1,0 Y-kromosomdelesjoner Azoospermi-oligospermi 5 10 Enkeltgenmutasjoner CFTR Obstruktiv azoospermi Androgenreseptor Azoospermi-oligospermi 2 3 Mikrodelesjoner på Y-kromosomet Y-kromosomet inneholder mange regioner med repetitive sekvenser, noe som disponerer for duplikasjoner og delesjoner. Mikrodelesjoner (delesjoner som ikke er synlige mikroskopisk) på Y-kromosomet er en hyppig årsak til mannlig infertilitet og forekommer så ofte som hos % av menn med azoospermi og hos 5 10 % av menn med oligospermi (10, 11). Slike mikrodelesjoner er derfor en like hyppig årsak til mannlig infertilitet som Klinefelters syndrom. Disse mikrodelesjoner er lokalisert til tre ikke-overlappende regioner; AZF (azoospermia factor) a, AZFb og AZFc, på den lange arm av Y-kromosomet og kan påvises ved molekylærgenetiske metoder. Ca. 70 % av delesjonene er i AZFc-regionen. Mikrodelesjonene omfatter mange gener, men man vet fortsatt lite om hvilke funksjoner de deleterte genene har. Best studert er DAZ (deleted in azoospermia)-området, som inneholder en gruppe gener i AZFc-regionen, og som regulerer meiosen (12). I den senere tid er det vist at også partielle delesjoner i AZFc kan være knyttet til nedsatt spermatogenese (12). De fleste mikrodelesjoner på Y-kromosomet opptrer de novo siden de medfører infertilitet. Det er imidlertid dokumentert overføring fra far til sønn ved naturlig befruktning (13). Det er også vist at infertile menn uten påvist mikrodelesjon har fått flere sønner med mikrodelesjon. Forklaringen er sannsynligvis at faren er gonademosaikk, dvs. at han har både normale kjønnsceller og kjønnsceller med mikrodelesjon (14). Det er også vist at mikrodelesjonen kan ekspandere fra far til sønn (14). Effekten av en mikrodelesjon på fertiliteten øker med alderen, det vil si at infertiliteten kan vise seg sent i livet (14). Hos postpubertale gutter med nedarvede mikrodelesjoner har det derfor vært foreslått å fryse ned spermier til senere bruk i assistert befruktning. I tillegg til en overføring av mikrodelesjonen ved bruk av intracytoplasmatisk spermieinjeksjon, ser det ut til at det kan være en økt risiko for at sønnen også kan få en kromosomfeil. I en undersøkelse av 12 menn med karyotype 45,X/46,XY som var unnfanget uten medisinsk intervensjon, hadde hele fire av dem også en AZFc-delesjon i tillegg til kromosomfeilen (15). Dette kan tyde på at tilstedeværelse av mikrodelesjon på Y-kromosomet disponerer for kromosomavvik. Ved preimplantatorisk genetisk diagnostikk kan man unngå overføring av embryoer med 45,X, som i mange tilfeller vil bli spontant abortert. Enkeltgenmutasjoner I tillegg til kromsomfeil og mikrodelesjoner er mutasjoner i enkeltgener en viktig årsak til mannlig infertilitet. Slike mutasjoner kan sitte på både Y-kromosomet, X-kromosomet og på ett av autosomene. X-bundne gener Androgenreseptoren er kodet for av et gen på X-kromosomet. Mutasjoner i dette genet fører til androgen insensitivitet-syndrom (AIS). Syndromet viser betydelig fenotypisk variasjon der testikulær feminisering er den mest ekstreme form. Ved mild form kan infertilitet være eneste symptom. I en undersøkelse av menn med azoospermi eller alvorlig oligospermi ble det funnet mutasjon i androgenreseptorgenet hos 1,7 % (16). Selv om mennene med mutasjon hadde mindre ejakulatvolum og høyere testosteron- og østradiolnivå, var spredningen stor og med overlapp med verdier hos menn uten mutasjon. Det var derfor ikke mulig å velge ut menn som hadde høy risiko for mutasjon. Kallmanns syndrom er en form for hypogonadotrop hypogonadisme, som ofte også er forbundet med anosmi. Syndromet kan skyldes en mutasjon i genet KAL1 på X-kromosomet eller i sjeldne tilfeller en mikrodelesjon som inkluderer genet. Selv om dette er et sjeldent syndrom, anbefales det genetisk testing for KAL1 hos menn med azoospermi og hypogonadotrop hypogonadisme uten kjent årsak (17). Autosomale gener Cystisk fibrose (CF) er en hyppig recessivt arvelig sykdom i kaukasoid befolkning, med en forekomst på ca. en av levende fødte. Sykdommen skyldes mutasjoner i CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)-genet. Det er hittil beskrevet over ulike mutasjoner. Pasientene har progredierende lungesykdom, pancreassvikt og infertilitet. Nesten alle menn med cystisk fibrose er infertile på grunn av CBAVD (congenital bilateral absence of the vas deferens). CBAVD finnes imidlertid også hos menn uten andre symptomer eller tegn på cystisk fibrose. Mennene har en obstruktiv form for azoospermi og kan bli fedre etter uthenting av spermier fra epididymis. Siden alle barna blir arvebærere for cystisk fibrose, er det viktig å tilby genetisk veiledning og eventuell bærertesting av den kvinnelige partner for denne sykdommen. Nyere studier har vist at CFTR også kan ha betydning for spermiefunksjonen (18, 19). Det er blant annet funnet høyere forekomst av mutasjoner i CFTR-genet hos menn med nedsatt spermiekvalitet enn hos menn med normale spermier (18). Genetiske polymorfismer En genetisk polymorfisme er tilstedeværelse av to eller flere genetiske varianter i et locus. Noen genetiske polymorfismer er forbundet med økt risiko for visse sykdommer eller tilstander. Et eksempel på en polymorfisme som kan være knyttet til mannlig infertilitet, er trinukleotidrepetisjonene CAG og GGC i ekson 1 i androgenreseptorgenet. Spermiekonsentrasjonen hos fertile menn er korrelert med antall CAG-repetisjoner. Det er imidlertid ikke avklart hvilken betydning dette har for mannlig infertilitet (20). Andre polymorfismer som er gjenstand for forskning, er i følgende gener: FSHR (FSH-reseptor), ER (østrogenreseptor α), MTHFR (5-metylentetrahydrofolat-reduktase), DAZL (en autosomal homolog av det Y-bundne DAZ-genet) og POLG (DNA-polymerase γ) (2). Sammenhengen mellom genetiske polymorfismer og mannlig infertilitet er et nytt forskningsfelt. Det er foreløpig for tidlig å trekke konklusjoner om eventuell klinisk betydning av disse genetiske variantene. Vil behandling føre til økning av infertilitet i neste generasjon? Ny teknologi gjør det mulig for menn med azoospermi og oligospermi å bli fedre. Den Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008;

9 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi genetiske årsak til infertiliteten vil derfor kunne overføres til neste generasjon. Et viktig spørsmål er om denne nye behandlingen vil føre til økt forekomst av infertilitet i befolkningen. Som nevnt ovenfor har menn med Klinefelters syndrom en økt risiko for å få avkom med kromosomfeil, særlig sønner med samme kromosomfeil som de selv har, eller jenter med 47,XXX. Hvor stor denne risikoen er, vet man ikke. Mens eventuelle sønner med Klinefelters syndrom også vil være infertile, vil døtre med 47,XXX være fertile. Siden Klinefelters syndrom er sjeldent, og de fleste barn av fedre med Klinefelters syndrom har normale kromosomer (5), vil behandling av menn med Klinefelters syndrom ikke føre til en betydelig økning av infertilitet i kommende generasjoner. Menn med mikrodelesjon på Y-kromosomet vil overføre mikrodelesjonen og derfor også infertiliten til alle sønner, men ikke til døtre. Hvordan dette vil påvirke forekomsten av mikrodelesjon i fremtidige generasjoner, kan beregnes ved hjelp av matematiske modeller (21). Man må anslå et mål for reproduktiv fitness, det vil si hvor mange barn menn med mikrodelesjon på Y-kromosomet får i forhold til befolkningen. Forekomsten av mikrodelesjonen øker for hver generasjon for til slutt å nå et platå. Jo høyere fitness, jo høyere vil platået være, og jo lenger tid vil det ta før dette platået er nådd. Ved en fitness på 0,5, det vil si at menn med mikrodelesjon får halvparten så mange barn som andre menn, vil antallet menn med mikrodelesjon nå et platå med en fordobling av forekomsten i løpet av fem generasjoner (21). Beregninger i denne modellen viser at så lenge reproduktiv fitness hos mennene med mikrodelesjon er begrenset, vil også forekomsten av mikrodelesjoner være begrenset. Ved infertilitetsbehandling av en mann med cystisk fibrose vil alle hans barn bli friske arvebærere forutsatt at hans kvinnelige partner ikke bærer en mutasjon i CFTR. Friske arvebærere overfører mutasjonen til halvparten av sine barn. De aller fleste overføringer av en mutasjon i CF-genet vil derfor skje fra friske arvebærere siden forekomsten av friske arvebærere er hundre ganger så høy (ca. 1/30) som forekomsten av homozygote syke (ca. 1/3 000). Denne infertilitetsbehandlingen vil derfor ikke føre til noen betydelig økning av forekomsten av cystisk fibrosed i befolkningen. Genetisk veiledning Ved genetisk utredning av mannlig infertilitet kan det være behov for genetisk veiledning. Etter bioteknologiloven er genetisk veiledning påbudt ved testing av friske personer, som for eksempel testing av kvinnelig partner ved CBAVD (22). Konklusjon Genetisk betingede årsaker til mannlig infertilitet forekommer hyppig. Standard kromosomanalyse og analyse for mikrodelesjoner på Y-kromosomet er de viktigste undersøkelser av infertile menn med azoospermi eller oligospermi (17). Videre undersøkelser må vurderes ut fra de kliniske funn (tab 1). Selv om Klinefelters syndrom og mikrodelesjon på Y-kromosomet er hyppige årsaker til mannlig infertilitet, er det fortsatt mange tilfeller av mannlig infertilitet som har ukjent årsak. Ny mikromatriseteknologi som sammenlikner ekspresjonen av gener i normale testikler og i testikler fra infertile menn, vil kunne identifisere gener som er involvert i spermatogenese, og dermed bidra til årsaksdiagnose i flere tilfeller (2). Litteratur 1. Boivin J, Bunting L, Collins JA et al. International estimates of infertility prevalence and treatmentseeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod 2007; 22: Ferlin A, Raicu F, Gatta V et al. Male infertility: role of genetic background. Reprod Biomed Online 2007; 14: Ferlin A, Arredi B, Foresta C. Genetic causes of male infertility. Reprod Toxicol 2006; 22: Carrell DT, De Jonge C, Lamb DJ. The genetics of male fertility: a field of study whose time is now. Arch Androl 2006; 52: Ferlin A, Garolla A, Foresta C. Chromosome abnormalities in sperm of individuals with constitutional sex chromosomal abnormalities. Cytogenet Genome Res 2005; 111: Shi Q, Martin RH. Aneuploidy in human spermatozoa: FISH analysis in men with constitutional chromosomal abnormalities, and in infertile men. Reproduction 2001; 121: Mau-Holzmann UA. Somatic chromosomal abnormalities in infertile men and women. Cytogenet Genome Res 2005; 111: Hennebicq S, Pelletier R, Bergues U et al. Risk of trisomy 21 in offspring of patients with Klinefelter s syndrome. Lancet 2001; 357: Morel F, Bernicot I, Herry A et al. An increased incidence of autosomal aneuploidies in spermatozoa from a patient with Klinefelter s syndrome. Fertil Steril 2003; 79 (suppl 3): Ferlin A, Arredi B, Speltra E et al. Molecular and clinical characterization of Y chromosome microdeletions in infertile men: a 10-year experience in Italy. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: Krausz C, Degl Innocenti S. Y chromosome and male infertility: update Front Biosci 2006; 11: Reynolds N, Cooke HJ. Symposium: Genetic aspects of male (in)fertility. Role of the DAZ genes in male fertility. Reprod Biomed Online 2005; 10: Chang PL, Sauer MV, Brown S. Y chromosome microdeletion in a father and his four infertile sons. Hum Reprod 1999; 14: Lee SH, Ahn SY, Lee KW et al. Intracytoplasmic sperm injection may lead to vertical transmission, expansion, and de novo occurrence of Y-chromosome microdeletions in male fetuses. Fertil Steril 2006; 85: Patsalis PC, Sismani C, Quintana-Murci L et al. Effects of transmission of Y chromosome AZFc deletions. Lancet 2002; 360: Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A et al. Male infertility and androgen receptor gene mutations: clinical features and identification of seven novel mutations.clin Endocrinol 2006; 65: Foresta C, Ferlin A, Gianaroli L et al. Guidelines for the appropriate use of genetic tests in infertile couples. Eur J Hum Genet 2002; 10: Xu WM, Shi QX, Chen WY et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator is vital to sperm fertilizing capacity and male fertility. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: Schulz S, Jakubiczka S, Kropf S et al. Increased frequency of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene mutations in infertile males. Fertil Steril 2006; 85: Von Eckardstein S, Syska A, Gromoll J et al. Inverse correlation between sperm concentration and number of androgen receptor CAG repeats in normal men. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: Kremer JA, Tuerlings JH, Borm G et al. Does intracytoplasmic sperm injection lead to a rise in the frequency of microdeletions in the AZFc region of the Y chromosome in future generations? Hum Reprod 1998; 13: Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m.(bioteknologiloven). hl ( ). Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Trine B. Haugen. 326 Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008; 128

10 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP Induksjon av spermatogenese ved hypogonadotrop hypogonadisme Oversiktsartikkel Sammendrag Bakgrunn. Det foreligger forstyrrelser knyttet til redusert eller manglende sædcelleproduksjon hos omtrent en tredel av parene som søker behandling for ufrivilling barnløshet. Hypogonadotrop hypogonadisme er en sjelden årsak til testikkelsvikt. Material og metode. Artikkelen er basert på ny litteraturgjennomgang og flere år innen klinisk arbeid med behandling av ufrivillig barnløshet. Årsaker, aktuell medikamentell behandling og prognose med henblikk på fertilitet diskuteres og belyses. Dessuten presenteres to kasuistikker. Resultater og fortolkning. Den hormonelle reguleringen av spermatogenesen involverer et komplekst parakrint og endokrint samspill mellom de ulike strukturelle elementer i testikkelen og det endokrine system. Hormonell behandling av menn med hypogonadotrop hypogonadisme omfatter injeksjonsbehandling med gonadotropiner, administrert av pasientene selv i nært samarbeid med behandlende spesialist. Behandlingen kan pågå i opptil et par år og kan initiere eller gjenopprette spermieproduksjon. Oppgitte interessekonflikter: Ingen > Se også side 281 Nan B. Oldereid nan.oldereid@rikshospitalet.no Seksjon for barnløshet og assistert befruktning Tom Tanbo Nasjonalt kompetansesenter for kvinnehelse Kvinneklinikken Rikshospitalet 0027 Oslo Infertilitet defineres som manglende befruktning på tross av 12 måneder eller mer med ubeskyttet seksuelt samliv uten bruk av prevensjon (1). Ufrivillig barnløshet forekommer hos omtrent % av alle par som forsøker å oppnå graviditet. Redusert sædkvalitet antas å være hovedårsak hos omtrent en tredel av parene, samt en medvirkende årsak i ytterligere % av tilfellene (2). Ved mannlig årsak til ufrivillig barnløshet foreligger det ofte såkalt idiopatisk infertilitet, dvs. en uforklarlig årsak til redusert sædkvalitet. Som oftest er denne tilstanden uten behandlingsmuligheter. Hypogonadotrop hypogonadisme påvises sjelden ved mannlig infertilitet og antas å forekomme hos under 1 % (3), men denne hormonforstyrrelsen er ofte egnet for medikamentell terapi, med spermieutvikling og påfølgende graviditet hos partner. Materiale og metode Artikkelen er basert på ny litteraturgjennomgang og mange års praktisk erfaring med behandling av infertilitet. Hypogonadisme som følge av lokale patologiske forhold i testikkelen (primær hypogonadisme) omtales ikke. To kasuistikker fra Seksjon for assistert befruktning, Kvinneklinikken, Rikshospitalet, omtales i ramme 1. Fysiologi og patofysiologi Hypogonadisme hos menn er en tilstand med svekket testikkelfunksjon som medfører redusert produksjon av ulike hormoner, bl.a. testosteron og inhibin B, og redusert eller manglende spermieproduksjon. Dersom den sviktende gonadefunksjonen er sekundær til redusert gonadotropinsekresjon fra hypofysen, foreligger det en sekundær (hypogonadotrop) hypogonadisme. Mangelfull utskilling av gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) fra hypothalamus eller redusert hypofysefunksjon medfører redusert eller manglende utskilling av follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH), som igjen fører til manglende spermatogenese og redusert testikulær hormonproduksjon (4). Luteiniserende hormon stimulerer leydigcellene i testikkelen til androgenproduksjon, slik at det intratestikulære nivået av testosteron er betydelig høyere enn nivået i serum (4, 5). Follikelstimulerende hormon regulerer sertolicelleproliferasjonen før og under puberteten og bidrar i reguleringen av spermatogenesen, ved å opprettholde ulike aspekter ved sertolicellemetabolismen. Dette sørger for et gunstig intratubulært miljø der forholdene ligger til rette for normal spermatogenese både kvalitativt og kvantitativt (6). Den endokrine reguleringen av gonadotropinene involverer negative feedbackmekanismer av testosteron og av inhibin B, et glykoprotein produsert i testikkelen som selektivt regulerer sekresjonen av follikelstimulerende hormon (7). Choriongonadotropin (hcg) og luteiniserende hormon er strukturelt meget like og virker på samme reseptorer på leydigcellene (8). Injeksjoner med choriongonadotropin benyttes for å stimulere disse. Det foreligger ulike anatomiske, funksjonelle og genetiske årsaker til hypogonadotrop hypogonadisme (ramme 2) (5). Det kliniske bildet varierer, avhengig av tidspunkt for debut av den hypoandrogene tilstanden samt av om GnRH-mangelen eller hypofysesvikten er fullstendig eller partiell. De fleste pasienter diagnostiseres i ungdomsårene ved manglende pubertet. Typiske funn ved undersøkelsen er oftest små testikler og manglende virilisering. Ved en hypoandrogen tilstand som debuterer etter puberteten kan det kliniske bildet variere mye. Karakteristiske trekk er ofte redusert hårvekst, nedsatt libido og manglende spermatogenese (4). Dersom det ikke påvises strukturelle defekter eller andre hormonforstyrrelser i tillegg, kalles tilstanden idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme (5). Årsaken er da Hovedbudskap Hypogonadotrop hypogonadisme er en sjelden årsak til mannlig infertilitet Tilstanden medfører testikkelsvikt sekundært til redusert eller manglende gonadotropinsekresjon Injeksjonsbehandling med gonadotropiner kan initiere spermieproduksjonen Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008; 128:

11 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi Ramme 1 Pasient 1. Tidligere frisk tyrkisk mann som kontaktet lege i 2002 pga. infertilitet. Han hadde tidligere vært behandlet med testosteroninjeksjoner i sitt hjemland. Utredning viste idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme. Hormonanalyser før behandlingsstart viste klare hypogonadotrope verdier (FSH 0,3 IE/l, LH < 0,2 IE/l, testosteron 1,1 nmol/l). Testiklene målte 3 4 ml bilateralt (ved normal sædkvalitet er volumet oftest større enn ml). Ved sædanalyser ble det ikke påvist spermier det foreslå med andre ord azoospermi. Pasienten ble først behandlet med IE choriongonadotropin (hcg) subkutant to ganger ukentlig i fem måneder, med tilfredsstillende stigende verdier av testosteron. Deretter fikk han tillegg av rekombinant follikelstimulerende hormon (rfsh) 75 IE subkutant tre ganger ukentlig, økende til 150 IE tre ganger ukentlig etter tre måneder. Etter omtrent ett år ble det påvist få, men motile spermier i ejakulatet. Testikkelstørrelsen ved ettårskontrollen etter start av FSH-injeksjonene var 6 8 ml bilateralt. Spermiekonsentrasjonen forble lav etter ytterligere ett års injeksjonsbehandling. Pasient og partner ble derfor henvist til in vitro-fertilisering (IVF) med intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI). Paret oppnådde graviditet ved første behandling, og det ble født friske tvillinger. Pasient 2. Norsk mann som gjennomgikk pubertet til vanlig tid. Påvist hypotalamisk tumor med partiell hypofysesvikt i Tumoren er ikke operert, men har vært stabil av størrelse. Han fikk substitusjonsbehandling med testosteron, som ble seponert før behandlingsstart med gonadotropinjeksjoner. Hormonanalyser ved behandlingsstart viste FSH-verdier < 1,0 IE/l, LH < 0,6 IE/l og testosteronverdier 1,8 nmol/l. Testisvolumet ble målt til 15 ml bilateralt. Sædanalyser viste azoospermi. Det ble startet behandling med IE choriongonadotropin (hcg) subkutant to ganger ukentlig. Etter tre måneder ble det påvist motile spermier i ejakulatet (3 millioner/ml med god motilitet), og partneren ble gravid. Ved fornyet kontroll tre måneder senere viste sædanalysen økende konsentrasjoner, og flere sædprøver ble fryst ned. Spermiekonsentrasjonen var i disse prøvene over 70 millioner/ml. Mannen har siden gjennomgått behandlingen på nytt og paret har oppnådd ny graviditet. I første svangerskap ble barnet født prematurt, i det neste foregikk fødselen til termin. hovedsakelig manglende eller utilstrekkelig sekresjon av gonadotropinfrigjørende hormon. Sporadiske og familiære former av hypogonadotrop hypogonadisme er beskrevet, men flere genetiske mutasjoner tyder på forskjellige patogenetiske mekanismer (9, 10). Idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme forekommer hos færre enn én av nyfødte og fire ganger hyppigere hos gutter enn hos jenter (4). Behandling Før behandlingen starter må pasienten utredes nøye, slik at årsaken til hormonforstyrrelsen klarlegges og eventuelle nødvendige andre tiltak eller behandlinger iverksettes. Pasienten blir oftest henvist direkte til behandlingen, og mange er da under substitusjonsbehandling med testosteron. Slik substitusjonsbehandling er viktig for virilisering og normal seksualfunksjon og for å redusere risikoen for osteoporose (9). Testosteronbehandling undertrykker spermatogenesen (8) og skal seponeres før oppstart av gonadotropinbehandling. Før hormonbehandlingen settes i verk rekvireres kontroll av sædanalyse og hormonell status (FSH, LH, testosteron, SHBG og eventuelt andre analyser avhengig av antatt årsak). Kromosomanalyse rekvireres dersom dette ikke har vært gjort tidligere under utredning hos henvisende lege. Klinisk undersøkelse utføres med inspeksjon og palpasjon av ytre genitalia, med bl.a. måling av testikkelvolum og vurdering av maskulinisering. Testisstørrelsen vurderes ved orkidometer eller ved hjelp av ultralyd. Et orkidometer er et knippe med testikkelmodeller merket med ulike volumer for klinisk sammenlikning. Ved induksjon av spermatogenese benyttes ulike gonadotropinpreparater. Behandlingen starter med humant choriongonadotropin i doser på IE 2 3 ganger ukentlig. Høye hcg-doser er nødvendig for å stimulere leydigcellene til testosteronsekresjon. Dersom det ikke er noen effekt på spermatogenesen etter tre måneder, benyttes i tillegg injeksjoner med follikelstimulerende hormon. Både rekombinante og urinbaserte produkter kan benyttes, med startdose på IE 2 3 ganger ukentlig. Alle injeksjoner ved denne behandlingen settes subkutant og administreres av pasienten selv etter opplæring ved behandlingsstart. Behandlingseffekten måles hver 3. måned, med ny vurdering av testikkelvolum, sædanalyse og hormonanalyser (FSH, LH, testosteron). Dosering av hcg-injeksjonene titreres avhengig av testosteronnivået, mens FSH-doseringen kan økes etter tre måneder under kombinasjonsbehandlingen, avhengig av spermatogenesens respons på stimuleringen. Sædanalyse utføres ved hver tremånederskontroll. Enkelte menn gjennomgår gonadotropinstimulering flere ganger. Ved gjentatt behandling går det ofte kortere tid til effekt på spermatogenesen (11). Etter at graviditet er oppnådd eller sædproduksjon påvist, blir gonadotropinbehandlingen seponert og mannen får substitusjonsbehandling med et testosteronpreparat. Vi tilbyr nedfrysing av sæd før gonadotropinbehandlingen seponeres, slik at mannen kan unngå ny hormonstimulering dersom paret ønsker seg flere barn. Assistert befruktning med inseminasjon eller in vitro-fertilisering vil da være aktuelle behandlingsalternativer. De ulike typer assistert befruktning vil i betydelig større grad involvere kvinnen behandlingsmessig. Erfaringen fra vår seksjon er at menn som har gjennomgått hormonbehandling hos oss, velger fornyet gonadotropinbehandling dersom det foreligger et ønske om et barn til. De synes i mindre grad å velge å benytte nedfryst lagret sæd i kombinasjon med inseminasjon eller in vitro-fertilisering. Diskusjon Den hormonelle reguleringen av spermatogenesen involverer et komplekst parakrint og endokrint samspill mellom de ulike strukturelle elementer i testikkelen og det endokrine system (5). Mens de fleste årsaker til mannlig infertilitet er uforklarlige defekter i spermatogenesen der det mangler spesifikk behandling, er hypogonadotrop hypogonadisme et unntak. Tilstanden responderer godt på eksogen gonadotropinbehandling. Luteiniserende hormon stimulerer leydigcellene i testikkelen til testosteronproduksjon in vivo. Det er i dag registrert ett injeksjonspreparat med rekombinant luteiniserende hormon, men ampullene inneholder lave doser og medikamentet har kort halveringstid. Det foreligger ytterligere et medikament med både follikelstimulerende og luteiniserende hormoneffekt. Det finnes, etter det vi vet, ingen studier om disse medikamentene ved hormonbehandling av menn med hypogonadotrop hypogonadisme. Choriongonadotropin har lang halveringstid og injeksjonene kan settes sjelden (2 3 ganger ukentlig). Ved vår seksjon har vi så langt bare benyttet humant choriongonadotropin, ikke rekombinant choriongonadotropin, fordi det ennå ikke foreligger studier der effekten av rekombinant medikament er dokumentert. Rekombinant choriongonadotropin er i tillegg et dyrere preparat. Behandlingsdosen med choriongonadotropin har variert avhengig av tilgjengelige godkjente preparater, og midlet har derfor dels vært benyttet i høyere doser enn det som tradisjonelt har vært beskrevet i internasjonal faglitteratur. Anbefalt startdose angis oftest som IE to ganger ukentlig (5, 8, 12), men også høyere doser, opptil IE ukentlig, er anbefalt (13). Bare ampuller med IE er i dag registrert i Norge. Dersom en tilsvarende høy startdose velges, bør testosteronnivået kontrolleres for å unngå et suprafysiologisk serumnivå. Det er beskrevet tilfeller av gynekomasti som følge av økt testosteronnivå på grunn av metaboliseringen til østradiol (8). Ved hypotalamisk gonadotropinmangel utgjør pulsatil GnRH-infusjon med kontinuerlig medikamentpumpe (eller intranasal applikasjon hver annen time) et annet behandlingsalternativ. Denne behandlingen brukes 328 Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008; 128

12 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP Ramme 2 Årsaker til mannlig hypogonadotrop hypogonadisme (5) Anatomiske årsaker Hypotalamiske svulster Hypotalamisk infiltrasjon, f.eks. sarkoidose og hemokromatose Hypofysære svulster Hypofyseinfarkt Hodeskade Stråleterapi Funksjonelle årsaker Systemisk sykdom Vekttap? Ekstrem fysisk aktivitet? Tidligere misbruk av anabole steroider Normal variant Forsinket pubertet Genetiske og idiopatiske årsaker Idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme (IHH) Kallmanns syndrom (anosmi/hyposmi) Voksen debut av hypogonadotrop hypogonadisme Mutasjon av gonadotropinfrigjørende hormonreseptor Syndromer (sjeldne) Kongenitt adrenal hypoplasi (mutasjon i DAX-1-genet) Prader-Willis syndrom Laurence-Moon-Biedls syndrom sjelden, bl.a. fordi medikamentene er betydelig dyrere og fordi behandlingen er besværlig og upraktisk for pasienten (8). Det kliniske bildet hos den enkelte pasient avhenger av tidspunkt for debut, dvs. prepubertal i forhold til postpubertal hypogonadisme, og om den hypotalamiske eller hypofysære svikten er komplett eller partiell. Hos menn med partiell hypogonadotrop hypogonadisme eller postpubertal debut av en overordnet hormonsvikt kan injeksjon med choriongonadotropin være tilstrekkelig til å gjenopprette fertiliteten. De fleste menn med medfødt hypogonadotrop hypogonadisme trenger i tillegg tilskudd av follikelstimulerende hormon (5). Ved partiell svikt foreligger det oftest mildere symptomer, med større testikkelvolum og bedre virilisering. Behandlingsresponsen vil inntreffe tidligere. Ved genetisk eller idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme er testikkelstørrelsen betydelig mindre enn der det både er anatomiske og funksjonelle årsaker til hormonsvikten. Menn i de to siste gruppene har oftest gjennomgått en normalt innsettende pubertet, og hypogonadismen har hos de fleste av disse debutert i voksen alder. Tid til positiv effekt på spermatogenesen og påvisning av graviditet hos partneren synes å være betydelig kortere hos menn som tidligere har gjennomgått spontan pubertet. Selv om det er påvist at det kan oppstå graviditet ved lave spermiekonsentrasjoner (11), kan det være nyttig å henvise paret til assistert befruktning dersom kvinnen ikke er blitt gravid etter at mannen har fått behandling i mer enn 12 måneder og spermiekonsentrasjonen er under 5 millioner/ml (13). In vitro-fertilisering med mikroinjeksjon er vist å gi gode resultater ved mannlig hypogonadotrop hypogonadisme (14). For menn med persisterende azoospermi på tross av langvarig hormonstimulering kan aspirasjon av tubuli eller åpen biopsi fra testikkel gi ytterligere informasjon om hvorvidt det produseres spermier. In vitro-fertilisering med mikroinjeksjon av spermier fra testikkelen kan da være et alternativ (15). Hos gutter der gonadotropinmangelen diagnostiseres prepubertalt, er det usikkert om konvensjonell behandling med androgener bør erstattes med gonadotropinbehandling for testisvekst, virilisering og pubertetsinduksjon, særlig fordi primær initiering av spermatogenesen kan ta opptil 24 måneder. Det er vist at gjentatt hormonstimulering korter ned tiden til spermier kan observeres (11, 16). Kryopreservering av spermier bør vurderes, da dette gjør inseminasjon eller in vitrofertilisering med fryste spermier mulig om paret skulle ønske seg flere barn. Parallelt med gonadotropinbehandlingen av mannen bør kvinnen utredes basert på anamnestiske og kliniske forhold for å utelukke eller behandle årsaker som kan påvirke sannsynligheten for graviditet negativt. Tubeundersøkelse og analyser for å verifisere ovulasjon bør utføres rutinemessig. Kvinnens alder har også betydning ved vurdering av hvilken type behandling som er aktuell. For pasientene innebærer denne behandlingen en egenandel knyttet til medikamentutgiftene på kr Dersom det også blir aktuelt med in vitro-fertilisering, vil det i tillegg være en egenandel knyttet til hormonbehandlingen av kvinnen på opptil nye kr Da antallet pasienter er få, bør behandlingen initieres og følges av lege som daglig arbeider med ufrivillig barnløshet. Dette er i tråd med anbefalinger i andre nordiske land (17). Litteratur 1. Rowe PC, Comhaire F, Hargreave TB, Mellows H. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. Cambridge: Cambridge University Press, 1993: Comhaire FH, de Kretser DM, Farley IM et al. Towards more objectivity in diagnosis and management of male infertility. Int J Androl 1987; 7 (suppl 1): Baker HWG. Male infertility. I: DeGroot LJ, Jameson JL, red. Endocrinology. 4. utg. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001: Jockenhövel F. Male hypogonadism. Bremen: Unimed Verlag, 2004: McLachlan RI. The endocrine control of spermatogenesis. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2000; 14: Huhtaniemi I, Alevizaki M. Gonadotrophin resistance. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 50: Meachem SJ, Nieschlag E, Simoni M. Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur J Endocrinol 2001; 145: Zitzman M, Nieschlag E. Hormone substitution in male hypogonadism. Mol Cell Endocrinol 2000; 161: Silveira LFG, MacColl GS, Bouloux PMG. Hypogonadotropic hypogonadism. Semin Reprod Med 2002; 20: Bhagavath B, Podolsky RH, Ozata M et al. Clinical and molecular characterization of a large sample of patients with hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril 2006; 85: Liu PY, Gebski VJ, Turner L et al. Predicting pregnancy and spermatogenesis by survival analysis during gonadotrophin treatment of gonadotrophindeficient infertile men. Hum Reprod 2002; 17: Bouloux P-M, Nieschlag E, Burger H et al. Induction of spermatogenesis by recombinant folliclestimulating hormone (Puregon) in hypogonadotropic azoospermic men who failed to respond to human chorionic gonadotropin alone. J Androl 2003; 24: Liu PY, Handelsman DJ. The present and future state of hormonal treatment for male infertility. Hum Reprod Update 2003; 9: Zorn B, Pfeifer M, Virant-Klun I et al. Intracytoplasmic sperm injection as a complement to gonadotrophin treatment in infertile men with hypogonadotrophic hypogonadism. Int J Androl 2005; 28: Fahmy I, Kamal A, Shamloul R et al. ICSI using testicular sperm in male hypogonadotrophic hypogonadism unresponsive to gonadotrophin therapy. Hum Reprod 2004; 19: Büchter D, Behre HM, Kliesch S et al. Pulsatile GnRH or human chorionic gonadotropin/human menopausal gonadotropin as effective treatment for men with hypogonadotropic hypogonadism: a review of 42 cases. Eur J Endocrinol 1998; 139: Carlsen E, Fedder J, Sønksen J. Utredning af mandlig infertilitet. København: Dansk fertilitetsselskap, ( ). Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Petter Gjersvik. Tidsskr Nor Legeforen nr. 3, 2008;

13 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi Medisin og vitenskap Tema Andrologi Oversiktsartikkel Seksuell dysfunksjon hos menn Sammendrag Bakgrunn. Seksualiteten er en viktig del av livskvaliteten for de fleste menn. Redusert seksuell funksjon er vanlig og kan behandles. Materiale og metode. Artikkelen bygger på relevant materiale hentet ved ikke-systematiske søk i Medline, på nyere lærebøker og på forfatternes kliniske erfaringer. Resultater og fortolkning. En rekke forhold påvirker den seksuelle funksjonen hos menn. Forekomst av, symptomer ved, utredning og behandlingsmuligheter for prematur ejakulasjon, forsinket ejakulasjon, anejakulasjon, retrograd ejakulasjon, ereksjonssvikt med organisk årsak, medfødt peniskrumning og Peyronies sykdom samt nedsatt seksuell lyst og hypogonadisme omtales. Leger må ha kunnskap om seksualmedisin og dertil ha gode evner til å kommunisere med pasientene. Oppgitte interessekonflikter: Ingen Kjell-Olav B. Svendsen Frogner helsesenter Frederik Stangs gate Oslo Alexander Schultz alexander.schultz@rikshospitalet.no Urologisk avdeling Rikshospitalet 0027 Oslo Klinisk seksualmedisin dreier seg om å kunne forstå, veilede og hjelpe mennesker med seksuelle problemer og funksjonsforstyrrelser. Fagområdet, som bør integreres i ulike medisinske spesialiteter og klinisk psykologi, har utviklet seg svært meget de siste årene. Det er nå etablert fagmiljøer i seksualmedisin både regionalt i Norge og internasjonalt. Både sykdommer og behandling kan påvirke seksualfunksjonen. Uavhengig av andre sykdommer kan pasienter ha problemer med ereksjon, seksuell lyst, utløsning eller orgasme, og de kan oppleve smerte under seksuell aktivitet. De fysisk betingede seksuelle problemene er som oftest relatert til sykdom eller skade, de psykisk betingede er mer sammensatte og kan ha forskjellig bakgrunn, slik som oppdragelse, dårlige seksuelle erfaringer, overgrep, prestasjonsangst og sosial angst/fobi. Problemene kan ha sammenheng med en psykisk lidelse. Materiale og metode Denne artikkelen bygger på mangeårig kliniske erfaringer, på relevant materiale funnet ved ikke-systematiske søk i Medline og på nyere lærebøker. Legens møte med mannlige pasienter med seksuelle dysfunksjoner blir særlig omtalt. Forekomst Klinisk erfaring tilsier at seksualmedisinske problemstillinger er hyppig forekommende. Likevel foreligger det lite systematisk forskning og få norske og nordiske epidemiologiske studier (1, 2). I en MMI-undersøkelse i 1997 anga 10 % av mennene at de «noen ganger» hadde hatt seksuelle problemer som de hadde trengt hjelp til å løse. Om lag 40 % av dem som rapporterte å ha eller å ha hatt seksuelle problemer, anga at de hadde behov for profesjonell hjelp for å løse problemene, men bare 6 % hadde oppsøkt lege, psykolog eller annet helsepersonell for å få hjelp. Vanligst forekommende problem var for tidlig utløsning (36 %), ereksjonsproblemer (24 %), manglende eller liten lyst (16 %), følelse av seksuelt avvik (16 %) og orgasmeproblemer (4 %). Kommunikasjon om seksuelle problemstillinger Legen kan bli presentert for alle typer seksuelle klager, kriser, symptomer og dysfunksjoner. Emnet kan presenteres direkte, men vanligst er det at pasienten presenterer problemet mer indirekte og innpakket. Legen må derfor ha seksualmedisinske kunnskaper og evne til integrere denne kunnskapen i sin kommunikasjon og i holdninger, empati og etikk i en klinisk hverdag (3). Fortsatt synes mange mennesker at det er vanskelig å diskutere seksuelle spørsmål med partner, venner, lege og andre helsearbeidere. De oppsøker ofte legen sin av andre årsaker. Noen ganger bør vedkommende introdusere temaet overfor pasienten. Det er viktig at legen bruker et språk som pasienten forstår. I konsultasjonen bør legen stille konkrete spørsmål om seksualfunksjon, seksualvaner, seksuelle preferanser, partnertilfredshet etc. Ved mistanke om tidligere erfaring med traumatiske seksuelle episoder og overgrep må man spørre om dette. Ved spesifikke seksuelle dysfunksjoner må det stilles mer spesifikke spørsmål. Det er viktig å forsikre seg om at legen og pasienten faktisk snakker om det samme problemet, og man må spørre pasienten hva han eller hun selv tror er årsaken. Anamnesen er det viktigste verktøyet for å stille en diagnose, også i seksualmedisin. Under samtalen og den kliniske undersøkelsen er det viktig at legen utelukker somatiske årsaker til problemet. Aksept av kropp og seksualitet Mange ungdommer og unge voksne sliter med å akseptere sin egen kropp og sin seksualitet. Gutter og menn er ofte mest opptatt av penis størrelse og form og testiklenes ut- Hovedbudskap Seksuell dysfunksjon hos menn er hyppig forekommende Det er gode behandlingsmuligheter for de fleste typer av mannlig seksuell dysfunksjon Det er viktig at legen selv tar opp emnet med pasienter der man mistenker seksuell dysfunksjon 448 Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008; 128:

14 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP seende. Svært få av dem som tar kontakt har mikropenis eller objektivt vurdert liten penis. Penis vekst og normale utvikling er avhengig av normale testosteronnivåer. Etter puberteten kan penisstørrelsen ikke økes med ytterligere androgentilførsel. Lengde og omkrets varierer mye. De fleste peniser er cm lange i erigert tilstand. Omkretsen, målt på det tykkeste, er cm (2, 3). Antallet kosmetiske inngrep på kjønnsorganene øker mye, også i Norge, og særlig blant kvinner. Det finnes ingen data om hvor mange som får utført slike inngrep, men mange menn søker informasjon om muligheten for kirurgisk korreksjon. Vrangforestillinger om utseende og kropp (dysmorfobi) er hyppig, og det påvirker seksuallivet. Spørsmål om og problemer med seksuell preferanse er også vanlig. Å være «annerledes» i Norge er fortsatt vanskelig og kan føre til isolasjon, ensomhet og avmakt. Unge homofile har høyere risiko for psykiske plager og høyere forekomst av selvmord. Figur 1 Ereksjonsmekanismens fysiologi og effekt av PDE5-hemmere. Gjengitt etter Damber J-E, Peeker R, red, med tillatelse (9) Prematur ejakulasjon Prematur ejakulasjon er rask eller for tidlig utløsning. Utløsning innen to minutter kvalifiserer vanligvis for diagnosen, kombinert med at tilstanden er gjentakende og at den oppleves som et problem for pasient eller partner. De som plages mest, får utløsning før eller umiddelbart etter inntrenging i skjeden. Tilstanden kan alltid ha vært til stede, den kan være ervervet, situasjonsbetinget eller opptre sammen med andre seksuelle problemer, også ereksjonssvikt (4). Ejakulasjonsrefleksen initieres av erotiske stimuli og berøring av penis. Sympatikus dominerer refleksen med efferente nerver fra Th10 til L2, som går til prostata, sædblærene og bakre uretra og bevirker blanding av sædvæsken (emisjon) og lukking av uretra til urinblæren. Årsakene til prematur ejakulasjon er ikke fullt ut klarlagt, men er antakelig en kombinasjon av organiske og psykogene forhold. Hypoteser om hypersensitiv penis og ulike negative psykogene forhold har vært diskutert. Kunnskapen om både normal ejakulasjon og prematur ejakulasjon er mangelfull. Prematur ejakulasjon er hyppig, men gode epidemiologiske studier finnes ikke, verken i Norge eller andre vestlige land. I MMI-undersøkelser i 1987 og 1997 var prematur ejakulasjon den hyppigst forekommende seksuelle dysfunksjon (1, 2). Tilstanden kan være assosiert med seksuelle problemer hos den kvinnelige partner, slik som anorgasme og seksuelle smertetilstander (dyspareuni, vaginisme), noe som krever en parbasert tilnærming (4). Diagnosen stilles på grunnlag av anamnesen og klinisk undersøkelse. Anamnesen er viktigst. Man bør bl.a. spørre om problemet alltid har vært til stede, om utvikling over tid, psykologiske forhold, prestasjonsangst og om problemet er knyttet til situasjon og/ eller partner. Eventuelle andre seksuelle dysfunksjoner må identifiseres. Hvordan kommuniseres tilstanden med partneren? Har partneren egne seksuelle dysfunksjoner? Klinisk undersøkelse bør utelukke lokale forhold og infeksjoner som kan øke penissensibiliteten. Det er sjelden behov for laboratorieprøver eller mer spesialisert utredning. Det finnes i dag flere behandlingsmetoder. Dersom ereksjonssvikt, infeksjoner eller dermatologiske tilstander er årsaken, skal disse behandles optimalt før man går inn på mer spesifikk behandling. Effekten av atferdterapeutiske øvelser som start-stopp-teknikk og klemmeteknikk (squeeze) er ikke godt vitenskaplig dokumentert, men har effekt for mange par. Ved langvarig prematur ejakulasjon anbefales farmakoterapi, mens menn med ervervet eller mer situasjonsbetinget prematur ejakulasjon kan forsøke farmakoterapi eller øvelser, avhengig av hva han og partneren ønsker. Medikamentell behandling bør starte med lokalbehandling med lokalanestesi (lidokain). Serotoninreopptakshemmere (SSRI) har en dokumentert effekt, men er ennå ikke registrert på denne indikasjonen, og det diskuteres om slike midler kun bør brukes ved behov eller anvendes kontinuerlig. Ved samtidig ereksjonssvikt bør det brukes ereksjonsfremmende medikamenter (PDE-5-hemmere) (4). Andre ejakulasjonsproblemer og orgasmeproblemer Ejakulasjon og orgasme er ulike fysiologiske funksjoner, selv om opplevelsen av ejakulasjon er en viktig del av orgasmen. Ejakulasjonen er en ryggmargsrefleks under kontroll av hjernen. Ved ejakulasjon skjer en serie kontraksjoner av ulike muskelgrupper i genitalområdet. Orgasmen er mest cerebralt styrt og kan beskrives som en «følelsesstorm» i det sympatiske nervesystemet. Mange tilstander hos menn kan medføre forsinket ejakulasjon (ejaculatio retarda), manglende evne til å ejakulere (anejakulasjon), retrograd ejakulasjon og orgasmeproblemer som manglende orgasme (anorgasme) og orgasme uten lystopplevelse (anhedonisk orgasme). Sykdommer, skader, medisinske og kirurgiske intervensjoner kan påvirke orgasmefunksjonen og den sentrale kontrollen av ejakulasjonen, ejakulasjonsrefleksen og den perifere nerveforsyningen til urinblære, prostata, genitalia og bekkenbunn. Hjerneskader, ryggmargsskader, multippel sklerose og diabetesnevropati kan gi både orgasme- og ejakulasjonsproblemer. Ejakulasjonsproblemer opptrer ofte etter kirurgiske inngrep på urinblære og prostatakjertel og kan også ses hos eldre menn med prostatisme. Legemidler som alfablokkere (tamsulosin) og SSRIpreparater (paroksetin, sertralin, fluoksetin) gir relativt hyppig slike bivirkninger. Det finnes ingen gode data over forekomsten, men disse bivirkningene synes ikke å være hyppige i Norge (1, 2). En betydelig underdiagnostisering er likevel sannsynlig. For å diagnostisere disse seksuelle dysfunksjonene kreves det en grundig anamnese, med partner- og seksualanamnese. Kliniske undersøkelser, eventuelt supplerende utredning, er viktig for å identifisere mulige biologiske årsaker. Behandlingen må være spesifikt relatert til årsaken. Menn som aldri får orgasme eller aldri har ejakulasjon, lider enten av en biologisk defekt og/eller en psykogen blokkering. Hos menn som sporadisk opplever orgasme og ejakulasjon, er det mest sannsynlig en psykogen årsak eller nedsatt følsomhet på penis sekundært til alder, sykdommer eller skader i ryggmargen. Ved psykogene blokkeringer bør man tilby psykoterapi. Ved nedsatt følsomhet i genitalia bør det gis konkrete råd og anvisninger med vekt på kraftigere stimuli. Bruk av en kraftig vibrator vil ofte kunne gi ejakulasjon og orgasme. For menn i reproduktiv alder er fertilitetsaspektet også viktig. Menn som har orgasme uten synlig ejakulasjon, har oftest retrograd ejakulasjon. Ved tvil kan dette påvises ved mikroskopering av Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008;

15 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi Figur 2 Vakuumpumpe for ereksjon Figur 3 Medfødt peniskrumning. Ereksjon fremkalt ved saltvannsinfusjon i forbindelse med korrigerende operasjon urinprøve etter orgasme. Farmakoterapi med alfaadrenerge agonister kan forsøkes, men de fleste må avfinne seg med tilstanden. Mange av pasientene har gjennomgått kirurgiske inngrep som har skadet lukkemekanismen til urinblæren ved ejakulasjon, en følgevirkning som kirurgen må opplyse pasienten om før operasjon. Ereksjonssvikt Erektil dysfunksjon er definert som vedvarende manglende evne til å få en ereksjon som er rigid nok til å gjennomføre tilfredsstillende seksuell aktivitet. Dette er hyppig forekommende. I en stor amerikansk populasjonsundersøkelse anga 70 % i aldersgruppene år og år at de hadde mild ereksjonssvikt, moderat ereksjonssvikt ble rapportert hos henholdsvis 17 % og 34 %, og komplett ereksjonssvikt hos 5 % og 15 % (5). I en norsk studie med menn som søkte allmennlege for andre problemer, var det liknende resultater (6). Det er ikke alle menn med erektil dysfunksjon som vil ha behandling. I den norske studien anga imidlertid 70 % av dem under 60 år og 40 % av dem over 70 år at de ønsket å diskutere problemet med legen. Viktige risikofaktorer for utvikling av erektil dysfunksjon er hjerte- og karsykdom, diabetes og hypertensjon, særlig hos røykere (5). Tilstanden er også hyppig ved multippel sklerose og andre nevrologiske sykdommer og skader (7). En del medikamenter, deriblant antihypertensiver, kan gi nedsatt ereksjonsevne, som også kan ses etter radikal blære- og prostatakirurgi (8), inkludert nervesparende radikal prostatektomi for prostatakreft. Selv om man i dag antar at erektil dysfunksjon i ca. 80 % av tilfellene har en tilgrunnliggende organisk årsak, er det ofte betydelige sekundære psykiske problemer forbundet med det som i dagligtale kalles impotens. Prestasjonsangst er en meget viktig faktor hos alle menn som har opplevd sviktende ereksjon. Organisk betinget erektil dysfunksjon Normal ereksjon er en komplisert funksjon som er avhengig av normalt fungerende sentre i hjerne og hypothalamus, fungerende nervebaner og sentre i medulla spinalis og intakte perifere nerver, både somatiske og autonome, til penis. Erektilt vev i corpora må dessuten være normalt fungerende. Med nitrogenoksid (NO) som signalsubstans stimuleres de glatte muskelcellene i corporae cavernosae til relaksasjon, hvorved det erektile vevet fylles med blod. Med økende blodfylde komprimeres veneavløpet, og det oppstår ereksjon. Prosessen omfatter nedbrytning av guanosintrifosfat (GTP) til syklisk guanosinmonofosfat (cgmp), den intracellulære substansen som via proteinkinase G gir senket Ca ++ -konsentrasjon og dermed relaksasjon (fig 1) (9). Nedbrytningen av cgmp foregår kontinuerlig ved hjelp av enzymet fosfodiesterase 5 (PDE5), dette er grunnen til at hemming av enzymet vil gi forsterket effekt av normal ereksjonsstimulering. Utredningen bygger i hovedsak på en grundig anamnese, som som oftest vil avdekke disponerende skader eller sykdommer. Anamnesen vil også gi en god indikasjon på i hvilken grad ereksjonsproblemet i hovedsak er psykisk eller organisk betinget. Spørreskjemaet International index for erectile function (IIEF) kan være til god hjelp, særlig en forkortet utgave med fem spørsmål (IIEF-5) (10, 11). Ved betydelig nedsatt libido og manglende nattlige ereksjoner kan det være indisert å kontrollere testosteronnivået. Den videre uredningen faller sammen med primær behandling med utprøvning av hvilke medikamenter som kan være effektive. Behandling Førstevalg ved behandling er i de aller fleste tilfellene en fosfodiesterase 5-hemmer. Det er i dag tre forskjellige PDE5-hemmere på markedet: sildenafil, tadalafil og vardenafil. De er alle effektive hos en betydelig andel av menn med organisk betinget erektil dysfunksjon. Noen sammenliknende studier har vist signifikante forskjeller i responsrate, men det er usikkert hvor mye dette betyr i praksis (12, 13). Virkning og bivirkningsprofil varierer fra pasient til pasient. Vi anbefaler å prøve ut medikamentene hos den enkelte. PDE5-hemmere har vist bedre effekt enn placebo i alle pasientgrupper hvor det ikke dreier seg om total perifer nerveskade eller defekt erektilt vev i corporae cavernosae. Ved erektil dysfunksjon etter nervesparende radikal prostatektomi kan det ses bedring av ereksjonsevnen i inntil to år etter operasjonen. Manglende nattlige ereksjoner vil imidlertid føre til hypoksi i corporae cavernosae, noe som igjen kan føre til fibrose og dermed venøs lekkasje fra det erektile vevet. Hos disse pasientene vil tidlig start av behandling med PDE5-hemmere eller annen ereksjonsstimulering gi et bedre sluttresultat (14, 15). Bruk av PDE5-hemmere er kontraindisert hos menn som får behandling med nitrater eller har hypotensjon. Hos en del vil ingen av PDE5-hemmerne være tilstrekkelig til å oppnå rigid ereksjon, og vakuumpumpe eller intrakavernøse injeksjoner bør da overveies. En vakuumpumpe (fig 2) fungerer ved at en sylinder føres nedover penis. Ved hjelp av en gel skal denne slutte seg tett rundt penisroten. Det skapes da et vakuum i sylinderen, hvorpå corporae fylles med blod. Ved full ereksjon rulles en stram gummiring ned rundt penisroten for å holde på ereksjonen. Mange menn opplever vakuumpumpen og den stramme ringen som ubehagelig og vil foretrekke selvinjeksjon i corpus cavernosum. Intrakavernøse injeksjoner med papaverin eller papaverin og fentolamin var de første effektive medisinske behandlingsformer ved erektil dysfunksjon. En relativt hyppig komplikasjon var langvarig ereksjon og også priapisme, hvor opphevet sirkulasjon og acidose ga risiko for skade på det erektile vevet. Medikamentene er i dag nesten helt avløst av prostaglandin E 1, som gir mindre risiko for disse komplikasjonene. Prostaglandin E 1 virker direkte i det kavernøse vevet og gir en relaksasjon av glatt muskulatur, med økt blodfylde og reduksjon av det venøse avløpet. Samtidig er den arterielle blodtilstrømmingen økt. Prostaglandin E 1 fås som Caverject i sett hvor tørrstoff og oppløsningsmiddel blandes fra et tokammersystem i ferdig sprøyte umiddelbart før injeksjon. Prostaglandin E 1 kan også administreres transurethralt som en urethralstift som appliseres i ytre del av urinrøret, hvoretter det aktive stoffet absorberes over slimhinnen ved massasje av penis. Enkelte pasienter som ikke har tilstrekkelig effekt av intrakavernøs prostaglandin E 1, kan oppnå ereksjon ved bruk av trimiks, som er en kombinasjon av papaverin, fentolamin og prostaglandin E 1. Som en siste utvei kan man velge å sette inn et penisimplantat. Hos motiverte og selekterte pasienter kan det gi et funksjonelt godt resultat (16). Kirurgisk intervensjon på veneavløpet fra penis er bare indisert i helt spesielle tilfeller, oftest hos yngre pasienter med en primær ereksjonssvikt hvor det ved kavernosografi og kavernosometri er påvist en klar venøs svikt. 450 Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008; 128

16 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP Medfødt krumning av penis Kongenitt peniskurvatur er en relativt sjelden, men ofte meget invalidiserende tilstand. Tilstanden blir først plagsom i puberteten. Det er en insidens på ca. 0,04 %. Ventral bøying kan ses i forbindelse med hypospadi, hvor det er chordae på undersiden av penis som betinger bøyingen. Hos pasienter uten andre misdannelser er kurvaturen i de fleste tilfeller et resultat av en relativ svakhet i tunica albuginea på oversiden av corporae cavernosae. En slik krumning kan være meget uttalt, ofte på opptil 90, og den kan gjøre vanlig samleie nesten umulig (fig 3). Behandlingen er korrektiv plastikk, oftest med en plikering av tunica albuginea på oversiden. Resultatene er generelt gode, men hos noen kan svakheten i tunica føre til ny kurvering, noe som kan nødvendiggjøre ny operasjon (17). Induratio penis plastica Induratio penis plastica, eller Peyronies sykdom, er en relativt hyppig forekommende tilstand med en prevalens på ca. 400 per menn. I det aktive inflammatoriske stadiet vil ofte smerter og ømhet i penis begrense lysten til seksuell aktivitet. Etiologien er usikker, men tilstanden kan ha en autoimmun bakgrunn, eventuelt utløst av mikrotraumer. Det inflammatoriske stadiet går gjerne over i løpet av et år og kan etterlate arraktig fortykkelse i tunica albuginea, noen ganger med utbredelse utover penisskaftet og inn i corporae. Det funksjonelle resultatet kan være nedsatt ereksjonsevne, særlig distalt for plakket, timeglassform eller opplevelse av hengselsdanning ved fortykkelsen og krumning. I en del tilfeller er samleie umulig eller smertefullt for både pasient og partner. Også ved denne tilstanden kan plikering på konveks side oppheve krumningen, men ofte med en forkorting av penis (17). I noen tilfeller vil dette være så uttalt at man velger å dele plakket på den konkave siden og sette inn et transplantat, f.eks. av venevegg. Flere behandlingsformer har vært forsøkt i den inflammatoriske fasen for å redusere ubehaget og for at det skal bli mindre senfølger. Bare interferon-α-2a injisert i plakket hver annen uke over fire måneder har vist seg effektivt i kontrollerte studier, men innebærer betydelige bivirkninger (18, 19). Problemer med seksuell lyst Dette omfatter totalt bortfall av seksuell interesse, nedsatt seksuell lyst, aversjon mot sex og hyperseksualitet. Det foreligger mange myter om menn og seksuell lyst, bl.a. at yngre menn nærmest alltid har lyst og at seksuallivet avtar betydelig hos eldre menn. MMI-undersøkelsene viste at det var flere yngre menn med problemer med lysten i 1997 enn i 1987 (1, 2). 90 % av mennene i 50-årene, 86 % av dem i 60-årene og 75 % av dem i 70-årene oppga å være seksuelt aktive (20). Nedsatt seksuell lyst hos menn er et sammensatt område hvor seksuell aktivitet tidligere i livet, fysisk og psykisk helsetilstand og mulighetene for å få en partner spiller inn. Flere kroniske somatiske og psykiske sykdommer og medisinsk og kirurgisk intervensjon kan påvirke den seksuelle lysten direkte eller indirekte, og testosteron er en viktig faktor. Hypogonadisme Hypogonadisme defineres ut fra symptomer og tegn på manglende endogen produksjon av testosteron og påvisning av lavt testosteronnivå ved blodprøve (21). Forekomsten varierer i ulike studier. Longitudinelle studier med friske menn over 40 år viser økende prevalens med alderen fra ca. 2 % i aldersgruppen år til 34 % i aldersgruppen år (22 24). I store studier med menn med ereksjonssvikt har hypogonadisme vært påvist hos henholdsvis 4 % og 10 % av dem under og dem over 50 år (25, 26). Testosteronmangel gir ofte diffuse symptomer, og det kan være vanskelig å stille diagnosen ut fra kliniske forhold alene. Alder ved debut, varighet og grad av hormonmangel er avgjørende for hvordan tilstanden manifesterer seg. Ved medfødt testosteronmangel uteblir som oftest den normale pubertetsutvikling. Testosteronmangel etter puberteten gir ofte nedsatt seksuell lyst, mens evnen til å oppnå ereksjon, utløsning og orgasme påvirkes mindre hyppig. Andre symptomer ved hypogonadisme er tretthet, flushing, svettetokter, manglende motivasjon, nedstemthet, nedsatt muskelkraft, økt fettlagring og nedsatt beintetthet (21). Hos middelaldrende og eldre menn oppfattes ofte hypogonadisme som en del av den normale aldringen. Testosteronproduksjonen minsker langsomt med alderen. Nivået av testosteron varierer i løpet døgnet, med de høyeste verdier om morgenen. Kun 1 2 % av testosteronet i blodet er biologisk aktivt, resten er bundet til ulike frakteproteiner (seksualhormonbindenede globulin, SHBG). Normal testikkelfunksjon er avhengig av stimulering av gonadotropiner fra hypofysen, hvor FSH regulerer testosteronnivået hos normale menn gjennom en mekanisme av negativ feedback. Tilstander som påvirker hypothalamus og hypofysen kan indirekte gi nedsatt testikkelfunksjon med nedsatt testosteronproduksjon. Sykdom, genetiske forandringer og toksisk påvirkning av testiklene kan forårsake sviktende evne til å produsere testosteron. Primær hypogonadisme gir nedsatt testikkelfunksjon, lavt testosteronnivå og høye LH- og FSH-nivåer, noe som bl.a. ses ved Klinefelters syndrom, kryptorkisme, orkitt, strålebehandling av testikler, bruk av cytostatika og misbruk av rusmidler (27). Sekundær hypogonadisme skyldes manglende stimulering av testiklene pga. nedsatt hypothalamus-hypofyse-funksjon, noe som gir lavt testosteronnivå og lave LH- og FSHnivåer. Dette ses bl.a. ved prolaktinom, kirurgisk behandling og stråling av hypofyse/ hypothalamus og ved hemokromatose. Hivinfeksjon, cirrhose, kronisk nyresvikt og kreft med metastaser kan også gi nedsatt testosteronnivå. Menns testosteronproduksjon avtar langsomt med alderen (aldersrelatert hypogonadisme, «menns overgangsalder»), men behandling med testosterontilskudd er svært kontroversielt. Utredning og behandling Diagnosen hypogonadisme stilles på grunnlag av anamnese, klinisk undersøkelse og laboratorieprøver, og ved symptomer og tegn på androgenmangel. Serum-testosteron skal måles om morgenen, ettersom nivået varierer i løpet av døgnet. Verdier under 8 nmol/l er forenlig med diagnosen. Testosteronverdien må alltid vurderes sammen med SHBG-nivået, som også kan variere ved ulike tilstander. Ved lave LH-nivåer bør man mistenke bakenforliggende sykdom eller sekundær hypogonadisme, høye LH-nivåer indikerer primær hypogonadisme. Det kan også være aktuelt å måle nivåene av prolaktin, FSH, TSH, fritt T 4 og enkelte ganger kortisol (21, 27). Testosteron er indisert ved symptomer og påvist lavt testosteronnivå. Behandlingens mål er å reetablere et normalt hormonnivå og dermed normalisere de testosteronavhengige funksjoner i kroppen. Testosterontilskudd har liten betydning for ereksjonen og har ingen plass i behandlingen av menn med erektil dysfunksjon, bortsett fra hos dem med påvist lavt testosteronnivå som har andre symptomer på dette. Testosteron kan tilføres transdermalt ved gel eller plaster 5 10 mg per døgn, injeksjoner som testosteronundecanoat mg (4 ml) intramuskulært hver uke eller peroralt mg per døgn fordelt på tre doser. Behandling krever oppfølging med symptomvurdering, prostataundersøkelse og blodprøver, inkludert hemoglobinnivå, prostataspesifikt antigen (PSA), serum-testosteron og SHBGnivå etter tre og seks måneder, deretter årlig (21, 27). Kronisk sykdom og seksualitet Pasienter med kroniske sykdommer har ofte ereksjonssvikt. Andelen som angir ereksjonssvikt kan være så høy som % ved tilstander som hypertensjon, depresjon, diabetes og metabolsk syndrom, som 51 % ved to eller flere kroniske sykdommer og 65 % etter prostataoperasjon (6). Det er rimelig å anta at det også er sammenheng mellom kronisk sykdom og andre seksuelle problemer, men dette er foreløpig lite undersøkt. Mange kroniske, alvorlige og livstruende sykdommer og skader kan virke negativt på samliv og seksualitet. Seksualfunksjonen kan påvirkes direkte eller indirekte ved at man føler seg mindre attraktiv, har mindreverdighetsfølelse og opplever å ha en svekket rolle i familie og arbeidsliv. Kroppens utseende og funksjon kan forandres, og behandlingen kan Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008;

17 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi ha direkte eller indirekte seksuelle bivirkninger. Tretthet, mindre overskudd, smerter og redsel for sykdomsprogrediering, tilbakefall og varig funksjonshemning kan forsterke problemene. For mange menn medfører dette at de avholder seg fra et aktivt seksualliv. Det er derfor viktig å gi pasient og partner konkrete råd om hvilke muligheter og begrensninger sykdom og behandling kan ha for seksualfunksjonen. Det er viktig å orientere om at legemidler kan gi seksuelle problemer som bivirkning og ta opp en seksualanamnese før man starter behandling med slike midler. Litteratur 1. Almås E, Benestad E, Dalen E et al. Undersøkelse om seksualvaner. MMI-rapport. Oslo: MMI, Almås E, Benestad EEP. Sexologi i praksis. Oslo: Universitetsforlaget, Graugaard C, Møhl B, Hertoft P, red. Krop, sykdom & seksualitet. København: Hans Reitzels forlag, Lue T, Giuliano F, Montorsi F et al. Summery of the recommendations on sexual dysfunctions in men. J Sex Med 2004; 1: Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates: Results of the Massachusetts male aging study. J Urol 1994; 151: Vaaler S, Løvkvist H, Svendsen KO et al. Erektil dysfunksjon hos norske menn over 40 år. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: Zorzon M, Zivadinov R, Bosco A et al. Sexual dysfunction in multiple sclerosis: a case-control study. Multiple Sclerosis 1999; 5: Burnett AL, Aus G, Canby-Hagino ED et al. Erectile function outcomereporting after clinically localized prostate cancer treatment. J Urol 2007; 178: Damber J-E, Peeker R, red. Urologi. Lund: Studentlitteratur, Rosen RC, Riley A, Wagner G et al. The international index of erectile function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD et al. Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Imp Res 1999; 11: Doggrell S. Do vardenafil and tadalafil have advantages over sildenafil in the treatment of erectile dysfunction? Int J Imp Res 2007; 19: Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Indirect comparison of interventions using published randomised: systematic review of PDE-5 inhibitors for erectile dysfunction. BMC Urology 2005; 5: Nandipati K, Raina R, Agarwal A et al. Erectile dysfunction following radical retropubic prostatectomy: epidemiology, pathophysiology and pharmacological management. Drugs Aging 2006; 23: Briganti A, Salonia A, Gallina A et al. Management of erectile dysfunction after radical prostatectomy in World J Urol 2007; 25: Schultz A, Hedlund H, Talseth T. Penisimplantat ved ereksjonssvikt. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: Klevmark B, Andersen M, Schultz A et al. Congenital and acquired curvature of the penis treated surgically by plication of the tunica albuginea. Br J Urol 1994; 74: Hellstrom WJ, Kendirci M, Materen R et al. Singleblind, multicenter, placebo controlled, parallel study to assess safety and efficacy of intralesional interferon alpha-2b for minimally invasive treatment for Peyronie s disease. J Urol 2006; 176: Russel S, Steers W, McVary K. Systemic evidencebased analysis of plaque injection therapy for Peyronie s disease. Eur Urol 2007; 51: Tomlinson T, red. ABC of sexual health. London: BMJ Books, Morales A, Buvat J, Gooren LJ et al. Endocrine aspect of sexual dysfunction in men. J Sex Med 2004; 1: Harman SM, Metter EJ, Tobin JD et al. Baltimore Longitudinal Study of Aging. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Feldman HA, Longcope C, Derby CA. Age trends in the levels of serum testosterone and other hormone in middle age men: longitudinal results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Morley JE, Kaiser FE, Perry HM. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone and follicle stimulating hormones in healthy older men. Metabolism 1997; 46: Buvat J, Lemaire A. endocrine screening in 1,022 men with erectile dysfunction: clinical significance and cost-effective strategy. J Urol 1997; 158: Bodie J, Lewis JB, Schow D et al. Laboratory evaluations of erectile dysfunction: an evidence based approach. J Urol 2003; 169: Porst HP, Buvat J, red. Standard practice in sexual medicine. Oxford: Blackwell Publishing, Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Petter Gjersvik. 452 Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008; 128

18 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP Seksuell dysfunksjon hos ryggmargsskadede menn Oversiktsartikkel Sammendrag Bakgrunn. Skader i ryggmargen kan føre til forstyrrelser i menns seksualfunksjon. Materiale og metode. Denne ikke-systematiske oversiktsartikkelen er basert på lang erfaring innen klinisk arbeid, undervisning og forskning og på utvalgte artikler. Resultater og fortolkning. En ryggmargsskade gir bortfall eller varierende forstyrret forbindelse mellom de overordnede sentre for seksuell funksjon i hjernen og til genitalia. Dette fører til ofte betydelige problemer med ereksjon, ejakulasjon, orgasme og fertilitet. Hormonell påvirkning av seksualiteten er ikke vesentlig affisert. Libidoproblemer har i større grad psykogene årsaker, slik som dårlig selvbilde og uforstand fra omgivelsene. Sederende effekt av medikamenter påvirker alle sider av seksualiteten. Om lag 80 % av spinalskadede menn har ereksjonsproblemer, vesentlig kortvarig ereksjon, som kan avhjelpes med perorale medikamenter, som fosfodiesterasehemmere, eller ved selvinjeksjon av alfaadrenerge inhibitorer direkte i sinusoidene i penis. Bare % får spontan ejakulasjon. Assistert ejakulasjon kan utføres på flere måter, hvorav vibroejakulasjon er enklest og mest effektivt. Sædkvaliteten er nedsatt, muligens på grunn av endret nevrogen kontroll med modningen av spermier. Assistert ejakulasjon med nøye kontroll av sædkvaliteten, kombinert med moderne teknikker for in vitro-fertilisering, har gjort det mulig for de fleste spinalskadede menn å få egne barn. Oppgitte interessekonflikter: Ingen Ragnar Stien ragnarstien@hotmail.com Mogens Thorsens gate 1A 0264 Oslo Et godt seksualliv med opplevelse av glede og tilfredsstillelse ved fysisk intimitet, er avhengig av et velfungerende sentralt og perifert nervesystem. Afferente impulser fra genitalia, hud, hørsel, syn og smak samt fantasier blir ledet til sentrale, midtlinjenære og temporale strukturer i hjernen (fig 1). Kontrollen av seksuell atferd, den bevisste opplevelse av seksuell glede og orgasme er lokalisert til disse områder av cerebrum. Efferente baner fra de samme områdene utløser ereksjon og ejakulasjon. Lesjoner i ryggmargen skyldes i de fleste tilfeller traumer. Trafikkulykker, arbeidsuhell og idrettsskader med columnafrakturer er vanligste årsak. Sjeldnere årsaker er sekveler etter myelitt, medullære tumorer og tromboser eller blødninger. I Norge regner vi med rundt 70 nye tilfeller per år. Komplikasjoner inntrer oftest i løpet av de første to år etter skaden og hyppigere og mer alvorlig jo høyere skaden sitter i medulla. Etter to år er dødeligheten bare ubetydelig høyere enn i befolkningen generelt. Vi må regne med at det lever ryggmargsskadede i Norge. Ikke sjelden er skadene forbundet med risikoatferd, noe som gjør at dette i det vesentlige dreier seg om menn skadet i forholdsvis ung alder. Multippel sklerose rammer kvinner dobbelt så ofte som menn. Svært ofte har disse pasientene symptomer og funn som skyldes medullære plakk. Sykdommen er relativt hyppig i Norge. Derfor vil det være omtrent like mange menn med multippel sklerose som med traumatisk ryggmargsskade med de samme seksuelle dysfunksjoner som følge av ryggmargsaffeksjon (1 3). Skader i ryggmaren vil kunne gi forstyrrelser i varierende grad av følgende seksualfunksjoner: libido, ereksjon, orgasme, ejakulasjon og fertilitet. I tillegg har pasientene som regel også problemer med vannlating og analfunksjon. Forstyrrelser i blodtrykkskontrollen kan også spille en rolle for seksualiteten, spesielt ved høye, komplette ryggmargsskader (over Th5). Materiale og metode Denne artikkelen er basert på lang erfaring innen klinisk arbeid, forskning og undervisning om seksuelle dysfunksjoner hos menn som følge av ryggmargsskader. Målsettingen er å gi norske leger en oppdatering på feltet. Referansene er valgt ut på skjønnsmessig grunnlag. Libido Den eneste forskjellen på «normale» og ryggmargsskadede menn er den forstyrrede eller avbrutte forbindelsen mellom hjernen og genitalia. Personlighet eller seksuell drift er ikke plassert i beina eller mellom dem, men i hjernen. Seksuelle behov og ønsker skulle derfor ikke være endret hos ryggmargsskadede. De har heller ikke endrede serumnivåer av seksualhormoner. Likevel beretter mange om nedsatt libido. Grunnene til dette kan være flere. Den motoriske funksjonsnedsettelsen og bruken av rullestol gir et forstyrret selvbilde. De har lett for å betrakte seg selv som lite seksuelt attraktive. Den beste behandlingen er åpne diskusjoner i grupper med andre spinalskadede menn. Viktig er også maksimal rehabilitering av motoriske funksjoner, god behandling av urinveisproblemene (uten bruk av permanent kateter), forebygging av trykksår og vektlegging av fysisk aktivitet for å motvirke fedme. Smerter kan være et meget plagsomt symptom ved ryggmargsskader. Smerter i seg selv er sterkt forstyrrende for all seksuell utfoldelse og må behandles optimalt. Dessverre er de fleste medikamenter sederende og derfor ødeleggende for både libido, ereksjon og ejakulasjon. Balansegangen mellom forstyrrende smerter eller spasmer og medikamentelt fremkalt sedasjon, kan være vanskelig. Samfunnet har tradisjonelt forsøkt å «deseksualisere» visse grupper som funksjons- Hovedbudskap Ryggmargsskader gir problemer med ereksjon, ejakulasjon, orgasme og fertilitet pga. bortfall av eller påvirket forbindelse mellom hjernesentre og genitalia Libidoproblemer har vanligvis psykogene årsaker Ereksjonsproblemer kan avhjelpes med fosfodiesterasehemmere peroralt eller ved selvinjeksjon av alfaadrenerge inhibitorer direkte i penis De fleste spinalskadede menn kan få egne barn Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008; 128:

19 MEDISIN OG VITENSKAP Tema Andrologi nerver som avgår fra nedre del av grensestrengen (7). De fleste ryggmargsskadede vil kunne utløse ereksjon ved berøring av penis, ved plutselige bevegelser i underekstremitetene (spasmer) eller ved at noen kommer tilfeldig borti dem (tar av dynen). Hos noen med lave skader, dvs. kaudalt for avgangen av de sympatiske erektile nerver, vil fortsatt en psykogen utløsning av ereksjonen være mulig. Problemet er at den emosjonelt utløste ereksjon er usikker og varigheten av ereksjonen, uansett skadenivå og hvordan den er utløst, som regel er for kort til at man kan gjennomføre et samleie. De fleste ryggmargsskadede har et sterkt ønske om å fungere med vaginal eller anal penetrasjon av en partner. Nesten alle trenger hjelp for å kunne fungere på denne måten. Enkle fysiske hjelpemidler kan være gode nok. Dette gjelder særlig penisringer. Ryggmargsskadede får som regel ereksjon ved lokal stimulering. En penisring klemmer av de fraførende vener og vil teoretisk kunne vedlikeholde en ereksjon så lenge kompresjonen er på plass. Penisringer må være relativt stramme og bør helst være utstyrt med «ører» slik at de lett kan fjernes uten farlig bruk av saks eller kniv. Vakuumpumper og stive støttekondomer har aldri fått noen utbredelse i ereksjonsbehandlingen av ryggmargsskadede i Norge, men brukes i noen utstrekning i andre land. Figur 1 Forenklet oversikt over perifere nerver og sentrale nivåer av betydning for den nevrogene kontroll av seksualfunksjonene hos menn. Viktige områder i hjernen er lokalisert i temporallappene, rundt synsnervekrysningen og i veggen til tredje ventrikkel. Sympatiske nerver forbindes med medulla i høyde med Th10 12, parasympatiske i høyde med S2 4. Figurene 1 3 er modifisert fra (1), gjengitt med tillatelse hemmede og eldre. Mange spinalskadede kan berette om uforstand og motvilje hos familie og helsevesen når de har presentert sine problemer med seksualitet (4). Resultatet har vært at mange forsøker å undertrykke sine seksuelle behov. Heldigvis har dette endret seg betraktelig i de senere år. Debatten har heller svingt i retning av at spinalskadede menn burde ha rett til hjelp fra profesjonelle «sexterapeuter» for å oppnå seksuell tilfredsstillelse (5). Erfaringen viser likevel at de fleste ryggmargsskadede etablerer like stabile forhold til seksualpartnere som andre menn. Ereksjon Rundt 80 % av spinalskadede menn kan oppleve spontan ereksjon. Problemet er at ereksjonen kan komme etter upassende stimuli, og at ereksjonen har en tendens til å opphøre etter kort tid (1, 2, 6). Ereksjonen styres normalt fra nervekjerner som ligger i veggen i fremre del av tredje ventrikkel. Herfra går oksytocinerge baner direkte til nerveceller i den intermediolaterale cellesøyle i sakralmedulla. Parasympatiske, ikke-kolinerge, nonadrenerge nerver går fra sakralmedulla til penis. Disse nervene frigjør nitrogenoksid (NO), og sammen med NO fra endotelet i peniskarene aktiveres bl.a. guanylatsyklase. Dette enzymet omdanner guanosintrifosfat (GTP) til syklisk guanosinmonofosfat (cgmp), som igjen starter en kaskade som ender med relaksasjon av glatt muskulatur i arterier og sinusoider i penis. Den påfølgende økte blodtilstrømning fører til at penis fylles med blod, samtidig som de fraførende venene klemmes av mot tunica albuginea (fig 2) (7). Lokal stimulering av penis kan også utløse denne refleksen. Den emosjonelle utløsning av ereksjonsrefleksen er også avhengig av sympatiske Peroral medikamentell behandling Peroral behandling av erektil dysfunksjon er meget effektivt hos ryggmargsskadede. cgmp brytes raskt ned av en fosfodiesterase (nr. 5), som er relativt spesifikk for penisvevet. Hemmes denne diesterasen, fås en prolongert og forsterket virkning av cgmp og dermed forlenget og bedret ereksjon (7). I øyeblikket finnes tre slike fosfodiesterasehemmere på markedet, sildenafil, tadalafil og vardenafil. Effekten på spinalskadede er bare utprøvd for sildenafil (8) og vardenafil (9), men hemmerne er praktisk sett nokså like. Ikke hos noen andre pasientgrupper har fosfodiesterasehemmere tilnærmet så god effekt som hos traumatisk spinalskadede og pasienter med multippel sklerose. Over 80 % reagerer med betydelig bedret erektil evne (8, 9) og ser ut til å greie seg med lavere doser enn for eksempel pasienter med overveiende perifere nerveskader som årsak til sin ereksjonssvikt (diabetes). Dette betyr at de også har mindre risiko for å oppleve bivirkninger, slik som rubor i ansiktet, hodepine, tetthet i nesen og endret fargesyn. Forutsatt at det ikke foreligger kontraindikasjoner, slik som bruk av nitropreparater, er fosfodiesterasehemmere et klart førstevalg i behandlingen av erektil dysfunksjon hos ryggmargsskadede. I de paraventrikulære kjerneområdene finnes celler med dopaminreseptorer. Dopamin fasiliterer den oksytocinerge banen som utløser ereksjonen. Dette er utnyttet ved at dopaminagonisten apomorfin som lingvaltablett 454 Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008; 128

20 Tema Andrologi MEDISIN OG VITENSKAP har vært forsøkt brukt som ereksjonsfremmende middel. Prinsippet virker, men hos ryggmargsskadede har denne behandlingen ingen plass, ettersom problemet er manglende forbindelse fra de paraventrikulære områdene ned til det sakrale reflekssentrum. Injeksjonsbehandling Det har lenge vært kjent at alfaadrenerge inhibitorer injisert direkte i penis vil kunne gi ereksjon (10). Virkningen formidles via et annet system av fosfatforbindelser, nemlig adenosintrifosfat (ATP) og syklisk adenosinmonofosfat (camp). camp og cgmp er involvert i systemer som både inhiberer og fasiliterer hverandre. cgmp hemmer for eksempel den fosfodiesterasen (nr. 3) som bryter ned camp til det inaktive adenosinmonofosfat (7). Den nøyaktige nevrogene kontrollen med camp-systemet er ikke helt klarlagt. De vanligst brukte stoffene til injeksjonsbehandling av erektil dysfunksjon er papaverin, oftest potensert med fentolamin, prostaglandin E1 (PGE1) og enkelte nevropeptider, vanligst vasoaktivt intestinalt peptid (VIP). Disse substansene må injiseres direkte inn i et av corporae cavernosae (fig 3). Det er forholdsvis lett å lære pasientene denne injeksjonsteknikken minutter etter en vellykket injeksjon får pasienten forutsatt at blodtilførselen er adekvat en ereksjon hvor både stivhet og varighet er lineært korrelert til mengden medikament som er injisert. Problemet med metoden er først og fremst priapisme (ereksjon over seks timer). En del ryggmargsskadede menn foretrekker selvinjeksjon fremfor fosfodiesterasehemmere, selv om effekten av slike kan være god. Grunnen er at fosfodiesterasehemmere gir en ereksjon som lettere forstyrres av uheldige omstendigheter, bl.a. spasmer og vannlatingstrang. Selvinjeksjon gir en ereksjon som er fullstendig uavhengig av slike hendelser, og som varer så lenge det aktive stoff finnes i penis. Noen få pasienter har ikke god nytte av fosfodiesterasehemmere og kan samtidig ha motoriske problemer i overekstremitetene, noe som gjør det vanskelig for dem å sette sprøyter. Her må partneren læres opp til å sette sprøyter, eller de kan forsøke prostaglandin E1 gitt som en intraurethral gel. Medikamentet finnes i en liten plastpipette som føres inn i urethra. Et stempel kan skyve gelen ut, penis gnis litt og ereksjonen kommer eventuelt etter noen minutter. Penisprotese I noen få tilfeller vil det være aktuelt å operere inn en penisprotese. Tekniske problemer med pumpesystemet eller avstøtning kan komplisere denne metoden. Behovet for et godt feste for et uridom, kan være en tilleggsindikasjon (11). Figur 2 a) De to øvre svamplegemene i penis, corporae cavernosae, gir den egentlige ereksjonen, mens den nedre, corpus spongiosum, beskytter urinrøret og holder det åpent. Veggen i sinusoidene er kontrahert når penis er slapp, og blod passerer uhindret gjennom vv. emissariae i tunica albuginea. b) Ved full ereksjon er blodkar i svamplegemene dilatert, glatt muskulatur i sinusoidene slappe og vevet presset ut mot tunica albuginea. Blodavløpet gjennom svamplegemets vegg er redusert, og stuvningen under trykk fører til ereksjon Orgasme Orgasme er det ultimate klimaks av seksuell tilfredsstillelse. Dette er en psykologisk opplevelse som er lokalisert til cerebrum. Orgasme kan oppleves uten noen form for motoriske eller sensoriske funksjoner i genitalia. Vanligvis skjer en ejakulasjon samtidig med orgasmen, men dette er to forskjellige nevrofysiologiske fenomener og kan opptre helt uavhengig av hverandre (12). Menns orgasme er tradisjonelt, og antakelig også biologisk, i stor grad avhengig av stimulering av genitalia. Ettersom ryggmargsskadede har opphevet eller sterkt forstyrret sensibilitet i disse områdene, vil bare % av dem oppleve orgasme. Ofte trengs også meget langvarig genital stimulering. Det er da viktig å lære dem å utforske de erotiske mulighetene i stimulering av andre deler av kroppen som brystvorter, ører, nakke. Kvinner er her menn fullstendig overlegne. Bare få komplett ryggmargsskadede menn greier å utnytte denne muligheten, mens opptil 30 % av tilsvarende kvinner greier dette. Kvinner kan til og med få serieorgasmer, noe selv normale menn sjelden opplever og som meg bekjent aldri er rapportert hos ryggmargsskadede. Jakten på orgasmer bør ikke gis for høy prioritet. Seksualitet er mer enn orgasmer, og de fleste ryggmargsskadede menn finner det tilfredsstillende med penetrasjon og fysisk intimitet uten denne opplevelsen. Ejakulasjon Ejakulasjonsrefleksen er en av de mest fascinerende nevrofysiologiske fenomener i kroppen. Den forutsetter at en stor del av medulla spinalis, fra nedre torakale del til midtre sakrale del med tilhørende afferente og efferente nerver, er intakt. Sekret fra prostata, spermier helt fra bitestiklene og sekret fra vesicula seminalis presses i denne rekkefølge inn i proksimale urethra. Et trykkammer dannes som så åpnes mot distale urethra, og ejakulatet sprøytes ut. Denne prosessen gjentas rytmisk flere ganger. Den overordnede styringen skjer fra de samme områdene som regulerer ereksjonen. Her skjer også koblingen til orgasmerefleksen. En komplisert funksjon som ejakulasjon, forstyrres lett både av urogenitale sykdommer og skader i nervesystemet. Alkohol og en rekke medikamenter kan svekke den. Spesielt kan selektive serotoninreopptakshemmere redusere eller helt fjerne ejakulasjonen. Kraftige kolinerge medikamenter, slik som kolinesterasehemmere, kan på den annen side brukes til å fasilitere refleksen. Bare rundt % av ryggmargsskadede menn vil oppleve noen grad av spontan ejakulasjon, anterograd eller retrograd, eller emisjon av spermier inn i urethra. Manglende ejakulasjon er egentlig bare et pro- Tidsskr Nor Legeforen nr. 4, 2008;