Mannlig subfertilitet/infertilitet. Mannlig subfertilitet. Mannlig infertilitet. Hvorfor undersøke mannen? Infertilitetsutredning inkluderer begge!

Transkript

1 Infertilitet fra diagnose til behandling 25. mai 2016 Bergen Infertilitet 15% Mannlig subfertilitet/infertilitet Nan B. Oldereid, Overlege dr.med. Reproduksjonsmedisinsk seksjon, OUS Mannlig & kvinnelig årsak 20% Kvinnelig årsak 50% 31% Mannlig årsak 30% 15% Mannlig infertilitet Mannlig subfertilitet Mannlig årsak til barnløshet Angår omtrent 7% av alle menn Forti & Krausz, JCEM, 1998 Et symptom med mange årsaker ingen diagnose Medfødte/ervervede etiologiske faktorer Oftest uforklarlig 50 80%? Baker et al., 1986, Krausz 2011, Hyppigste årsak ved infertilitet Hull et al., 1985 Tilstander som kan behandles: ca.10% Sterilitet som ikke kan behandles: ca.15% Subfertilitet som ikke kan behandles: ca.75% Ref.: Baker 2000, Baillière s Clin Endocrin Metab, 14,409 Assistert befruktning metoden som velges avhenger av sædkvaliteten Hvorfor undersøke mannen? Oftest ingen effektiv behandling av mannen MEN: Identifisere menn som kan tilbys effektiv behandling Medisinsk (Operativ) Oppdage sykdom eks. testiscancer Identifisere menn med genetisk årsak til infertilitet Planlegge egnet fertilitets behandling for paret Infertilitetsutredning inkluderer begge! Begge til samtale/utredning Fellesprosjekt Infertilitet er et parproblem Kvinnens alder/inf. varighet Kvinnen gjennomgått diverse utredninger og behandling inkludert: røntgen operativt inngrep i narkose/sykml. hormon behandling... Mannen produserer ingen spermier!

2 Hormonell regulering av testikkel funksjon/spermatogenesen ( og aromatiseres til østradiol) Omtrent 2 måneder Tubuli utgjør normalt 60-80% av volumet av testiklene Normalt testosteron nivå, likevel redusert spermieproduksjon Germinative epitel skades lettere enn hormonproduserende celler Male genitalia Testis Epidi - dymis Caput Corpus Cauda Spermatogenesis Spermiogenesis Maturation: chromatin plasmalemma cytoplasmic droplet Biochemical changes EJACULATION INSEMINATION En sædcelles funksjonelle liv Forstyrrelse infertilitet Utredning Sædanalyser Eneste test som trenges ved infertilitetsutredning hos alle menn Tidlig i utredning! Female genitala Vagina Cervix Uterus Ovi- duct Isthmus Ampulla Penetration of cervical mucous Capasitation Sperm reservoar Capasitation & hyperactivation Penetration of cumulus/corona Bind to zona pellucida Acrosome reaction Penetration of zona pellucida Bind to oolemma Incorporate into the egg Pronucleus Sperm-transport Fertilisation Referanseverdier varierer mellom laboratorier Forskjellige teknikker benyttes Basert på forskjellige «normal materiale» Reelle regionale forskjeller? WHO guidelines 2010 WHO 2010 Sædanalyser sædkvalitet? Beskrivende Ingen funksjonell undersøkelse av spermiene Hva er en normal sædanalyse? Referanseverdier? Oppnåelse av vellykket graviditet Ifølge WHO referanseverdier for sædanalyser Cooper et al 2010 HRU

3 Variasjon: spermie konsentrasjon Sædanalyser Relativ høy sensitivitet (89,6%) Diagnostiserer 9 av 10 med sann nedsatt sædkvalitet Lav spesifisitet Dvs ofte falsk positiv unormal test flere tester øker spesifisiteten WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction 4. edition, 1999, side 5 Sammenheng med abstinenstid Konsentrasjon og volum Vitalitet og motilitet Betydning for fertilitet?? Betydning av leukocytter i sædvæsken? Ved vedvarende leukocytospermi Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia Urindyrkning (dyrkning av sædvæske) Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital infeksjon eller positiv dyrkning (han/henne) Ejakulat Sekret fra Bulbouretrale kjertler <10% 1 Bitestikkel /spermier få prosent 2 Prostata 30% 3 Vesicula seminalis 60% 4 Spermier utgjør 1% 2 Hva er nødvendig spermiekonsentrasjon for å oppnå graviditet? Percent becoming pregnant in a menstrual cycle ml Sædparametre hos fertile & subfertile : Sammenheng: infertilitet/fertilitet og sædanalyser Flere infertile menn med subfertile sædparametre MEN: Betydelig overlapp av middelverdier mellom infertile/fertile: Spermie konsentrasjon + motilitet + morfologi Bonde, JPE et al Lancet 352: Guzick et al, 2001, NEJM

4 Leukocyter i ejakulatet Positiv : >1mill/ml leukocytter i sædvæske Farget utstryke leukocytter vs umodne spermier Peroxydase test Ved vedvarende leukocytospermi uten symptomer Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia Urindyrkning Dyrkning av sæd Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital infeksjon eller positiv dyrkning (han/henne) Are seminal leukocytes passenger, terrorists, foes or samaritans? Seminal leukocytes are good samaritans for spermatozoa Leukocytter i ejakulat ved assistert befruktning: Moderat antall: sannsynligvis fysiologisk og gunstig Høyere antall: ingen betydning vedr fertilisering og % gravide Barraud-Lange et al., Fertility&Sterility, 2011 Sædanalyse Normale sædparametre ikke gjenta prøven Reduserte sædparametre kontroll Normal variasjon! Klinisk betydning av sædanalyser Bortsett fra ved sikker azoospermi (fravær av spermier i ejakulatet): Sier lite om forplantningsevnen til den enkelte mann Ingen av parametrene alene eller kombinert skiller mellom infertile/fertile Interaksjon mannlig kvinnelig partner! MEN: Sier noe om mannens sædkvalitet kan være årsak til parets befruktningsproblem Forstyrrelse i mannlig genitalorganer videre utredning Viktig for åangi hvilken behandling er best egnet for pasienten/paret Ved lav spermiekonsentrasjon/ingen spermier i minimum 2 prøver (eksempel: < 5mill/ml) Klinisk undersøkelse/anamnese Hormonell utredning FSH testosteron LH SHBG prolaktin & andre avhengig av anamnesen Genetisk utredning Kromosom analyse DNA analyser Testikkel volum >15ml: normal <15ml: indikerer produksjonsproblem Rundt 4cm lengste diameter Epididymis Ductus deferens Hypospadi/varicocele Hårvekst/skjeggvekst Klinisk undersøkelse Orchiometer

5 Ultralyd Hvorfor? Vevsforandringer Svulster/kreft Mikroforkalkninger Biopsi ved andre risikofaktorer CIS ca. testis? Azoospermi = fravær av spermier i ejakulatet etter undersøkelse av sentrifugert sæd ved minimum to undersøkelser (Willott 1982) Omtrent 1% av alle menn Omtrent 5% av menn i infertile par (Irvine, 1998) Omtrent 10 15% menn med mannlig årsak til infertilitet Azoospermi Biopsi diagnostisk og terapeutisk (OA og NOA samt CIS diagnose) Non obstruktiv azoospermi Spermier hos ca. 50% Obstruktiv azoospermi Spermier finnes hos nesten alle TESA testikulær spermieaspirasjon TESE testikulær spermieekstraksjon PESA perkutan epididymal sp.-aspirasjon (Mikrodisseksjon) Årsaker til mannlig infertilitet Pre testikulære årsaker Hormonalle årsaker Testikulære årsaker Produksjons svikt Testikulær dysfunksjon Post testikulære årsaker Transport problem Hypogonadisme Klinisk og biokjemisk tilstand med lavt testosteron og symptomer eller tegn på redusert perifer androgenisering Primær Testikulær årsak Hypergonadotrop hypogonadisme Sekundær Hormonell/overordnet evt reseptornivå Hypogonadotrop hypogonadisme

6 Pre testikulære årsaker Hormonell forklaring Hypogonadotrop hypogonadisme FSH LH testosteron Testikkel størrelse varierer sjelden årsak (1%) Tumor (Hypofysær/hypothalamisk) Postoperativt svikt Hematokromatose Medfødt idiopatisk Med anosmi (Kallmanns syndrom) Hypogonadotropic normogonadism Anabole androgene steroider FSH LH /N/ testosteron Vanligvis reversibel azoospermi Testikkelstørrelsen varierer Spermie produksjon vanligvis tilbake etter 6 12 måneder eller lenger Testikulær årsak Produksjons svikt /N FSH /N LH /N testosteron Testiklene mindre volum Krausz 2011 Genetiske årsaker Klinefelters syndrom Klinefelter 47XXY Mikrodelesjon av Y- kromosom Mosaikk/ikke mosaikk Ofte men ikke alltid infertile XXY (dvs ikke mosaikk) 8 9% av har spermier! Anbefales langvarig oppfølging Evt. androgen behandling Translokasjoner Flere autosomale & X bundete gener identifisert som regulerer spermatogenesen

7 Y kromosomet Ved grav oligozoospermi og azoospermi Genetisk veiledning arv Overføres til sønner Neste generasjon? Testikulære årsaker Medikamenter Salazopyrin (vanligvis reversibel) cytostatika andre? Finasteride (5α reductase, T DHT) Strålebehandling Feber (reversibel) Kryptorkisme og testikkelsvulst Kryptorkisme/retinerte testikler (uni /bilateralt) Vanlig medfødt misdannelse hos gutter, 2 5% Multifaktorielle årsaker Risiko for malignitet, 2 6% Testikkelkreft Kryptorkisme risikofaktor, 5 10% Testikulær mikrolithiasis 0,6 9% ved ultralyd Risiko for malignitet 6 46% Testikulær årsaker Andre årsaker lokal testis skade Postinflammatorisk orkitt (kusma etter puberteten) Testistorsjon Skade Idiopatisk ukjent Testikulære årsaker Varicocele? Hos 12% av menn med normale sædparametre Hos 25% ved verdier utenfor ref. (WHO 1992) Graderes etter størrelse Effekt av behandling? Meta analyse: ikke statistisk signifikant bedring av operasjon, men tendens Hvem skal behandles? Ved oligozoospermi+klinisk varicocele+ikke andre inf.årsaker? Unge med progressiv reduksjon av sædparametre?» overbehandling? Post testikulære årsaker transport problem Medfødt Manglende utvikling (agenesi) av sædledere og/eller epididymis CBAVD, cystisk fibrose mutasjon Genetisk veiledning med testing av partner

8 Post testikulære årsaker transport problem Hypospadi Uretrastrikturer Ervervet Sterilisering Kirurgi i bekkenet Infeksjon (tbc, epididymitt) Dysfunksjonell aspermi Spinal lesjon Perifer nevropati Erektil dysfunksjon antidepressiva Retrograd ejakulasjon alfa blokkere, antipsykotika, antidepessiva Retrograd ejakulasjon Ubevegelige spermier Betydning av livsstilsfaktorer? Immotile spermier Døde? Levende men urørlige? Kartageners syndrom: Bronkiektasier kronisk sinusitt immotile spermier Alder? Betydning av overvekt?? Overvekt reduserer fertilitet Tid til graviditet øker 10kg økning i vekt hos mannen omtrent 10% reduksjon i fertilitet (Sallmén, Epidemiology, 2006) Sammenheng mann kvinne begge er overvektige økt sannsynlighet for infertilitet (Ramlau Hansen, Human Reprod 2007) Betydning av tobakk? Sædceller antall, bevegelig, utseende tilnærmet «ingen» effekt MEN: Tobakksprodukter kan indusere skader på arvestoffet i spermiene (Zenzes et al., Mol Hum Reprod 1999) Nedsatt antall spermier ved BMI 35 (Chavarro F&S 2010) Høyt inntak av mettet fett spermier høyt omega 3 spermier (Attaman HR 2012)

9 Miljøpåvirkninger/hormonhermere? Antar at utviklingsforstyrrelser oppstår i tidlig svangerskap Muligheter for påvirkning av foster Rygning i graviditeten skader fostrets kønsceller. Det gør det vanskeligere for børnene selv at få børn senere i livet. Mamsen et al., Hum Reprod, 2010 Storgaard et al., Epidemiology, 2003 Sharpe, R. M et al. BMJ 2004;328: Sædkvalitet over tid? Rekruttstudier i Norden? Ingen endring i sædcelleantallet over de siste 10 år Carlsen & medarb. Axelsson Sverige Behandling Pre testikulære årsaker (hormonforstyrrelse) Medikamentell behandling sjelden tilstand, effektiv Slutte med anabole steroider Testikulære årsaker Ingen kausalbehandling medikamenter: effekt? (Testosteron kontraindisert) Behandle varicocele dersom uttalt Assistert befruktning ofte aktuelt Transport problem Kirurgi aktuelt, benyttes idag sjelden Retrograd: Rinexin (alpha receptor stim) kan forsøkes Nervestimulering Assistert befruktning Diskutere livsstilsfaktorer overvekt/tobakk Husk kryopreservering av spermier: før cytostatika/stråling og omfattende abdominal/urologisk inngrep ICSI=mikroinjeksjon 14. januar 1992 Belgia (Lancet juli 1992) Største fremskritt ved infertilitetsbehandling ved mannlig infertilitet?

10 Assistert reproduksjonsbehandling IVF (in vitro fertilization) ICSI (microinjection) ejakulerte spermier modne spermier fra epididymis (PESA) eller testis (TESA/TESE)