SUDEP - patofysiologiske mekanismer, risikofaktorer, antiepileptikas betydning. Dag Aurlien

Transkript

1 SUDEP - patofysiologiske mekanismer, risikofaktorer, antiepileptikas betydning Dag Aurlien

2 Disposisjon 1. Risikofaktorer 2. Respiratoriske mekanismer Obstruktiv apnoe Sentral apnoe Elektrocerebral shutdown Dysfunksjon i hjernestamme: Mulige cellulære mekanismer bak sentral apnoe og hemmet arousal ved anfall. 5-HT og adenosin. 3. Kardiale mekanismer 4. Kanalopatier i hjerte og hjerne 5. Antiepileptikas betydning

3 Risikofaktorer De fleste tilfeller er ubevitnet. (Nilsson et al., 1999; Langan et al., 2005; Lamberts et al., 2012) Av 154 SUDEP skjedde 58 % under søvn. (Lamberts et al., 2012) De fleste observerte, dokumenterte tilfeller har skjedd i tilslutning til GTK-anfall. (Tomson et al., 2005) I % av tilfellene holdepunkt for at dødsfallet inntraff i forbindelse med et anfall. (Nashef et al., 1998; Kloster & Engelskjon, 1999; Opeskin et al., 2000)

4 Risikofaktorer Mange titalls studier har sett på risikofaktorer for SUDEP; inkludert ulike selekterte epilepsipopulasjoner, ukontrollerte case series og studier der epilepsipasienter som er døde av andre årsaker er brukt som kontrollgruppe. (Hughes 2009) Studier med levende epilepsipasienter som kontroller mest pålitelige med hensyn til risikofaktorer i den generelle epilepsipopulasjonen. (Tomson et al. 2008) Bred enighet om at høy frekvens av GTK-anfall er den viktigste risikofaktoren. (Tomson et al. 2008; Devinsky 2011; Duncan & Brodie 2011; Shorvon & Tomson 2011; Surges & Sander 2012)

5 Risikofaktorer Lav debutalder (Nilsson et al. 1999; Hitiris et al. 2007) Alder år (Tomson et al 2005; Sillanpaa et al. 2010; Aurlien et al. 2012) Lang sykdomsvarighet - risikofaktor i to studier (Walczak et al. 2001; Hitiris et al. 2007) - men ikke i en annen (Timmings 1993) Psykisk utviklingshemning. (Jick et al., 1992;Walczak et al. 2001) Kjønnsforskjell? - Tre studier fant overvekt hos menn. (Timmings 1993; Beran et al. 2004; Hesdorffer et al 2011)

6 Risikofaktorer - Hesdorffer et al. 2011: 1,4 : 1 (menn vs. kvinner) - Annen stor studie (154 SUDEP) fant at kjønn ikke var en uavhengig risikofaktor. (Langan et al. 2005) Mange studier har funnet økt risiko ved polyterapi (Nilsson et al. 1999; McKee & Bodfish 2000; Nilsson et al. 2001; Beran et al. 2004)..men ikke alle. (Timmings 1993; Langan et al. 2005; Hitiris et al. 2007) - Assosiasjonen mellom SUDEP og polyterapi har vært tolket som uttrykk for dårlig anfallskontroll. (Tomson et al. 2008; Hesdorffer et al. 2012)

7 Risikofaktorer - Likevel var polyterapi i en studie fortsatt signifikant assosiert med SUDEP etter korreksjon for frekvens av GTK-anfall. (Walczak et al. 2001) Hyppige doseendringer av antiepileptika (Nilsson et al. 1999; Nilsson et al. 2001) Dårlig etterlevelse/compliance? Analyser av antiepileptika i hårprøver fra avdøde etter SUDEP hadde større variasjon over tid enn hos kontroller. (Williams et al. 2006) En annen studie rapporterte at ved siste konsultasjon før SUDEP var graden av etterlevelse ikke forskjellig fra kontroller. (Walczak et al. 2001)

8 Risikofaktorer Flere studier har rapportert lave serumkonsentrasjoner av antiepileptika post mortem etter SUDEP. Spekulasjoner om dårlig etterlevelse. Dyreforsøk (kanin) viste at blodkonsentrasjonen av PHT 72 timer post mortem var bare 35 % av serumkons. ante mortem. CBZ var ikke signifikant forskjellig. (Tomson et al., 1998) Studier mangler for de fleste AEDs: Derfor anbefales forsiktighet i tolkningen av post mortem blodkonsentrasjoner.

10 Respiratoriske mekanismer I det enkelte tilfelle er mekanismen bak dødsfallet vanligvis ukjent Likevel etter hvert betydelig evidens for at respiratoriske og/eller kardiale mekanismer er involvert. (Massey et al., 2014) Luftveisobstruksjon ofte diskutert som mulig medvirkende faktor. 17/24 (71 %) i studie fra SSE og 11/26 (42%) i britisk studie funnet i mageleie. (Nashef et al.,1998; Kloster & Engelskjøn, 1999)

11 Respiratoriske mekanismer Kasuistikk med nær-sudep under video-eeg: Krampeanfall etterfulgt av langvarig apnoe uten holdepunkt for luftveisobstruksjon. EKG normalt i 10 sek, deretter økende bradykardi til stans etter 57 sek. (So et al., 2000) Sentral apnoe vanlig i relasjon til anfall: Blant pasienter med behandlingsrefraktær lokalisasjonsrelatert epilepsi var 50 av 100 anfall assosiert med apnoe eller hypopnoe, og 9 % med obstruktiv eller blandet apnoe. (Bateman et al., 2008) Økende fall i O2-metning under anfall, hos noen til < 70 %. Samtidig CO2 retensjon ved O2-metning < 85 %.

12 Respiratoriske mekanismer Blant pasienter med fokale og generaliserte anfall var 25 % av anfallene assosiert med hypoksemi. (Moseley et al., 2011) Nevrogent lungeødem i forbindelse med GTK-anfall dokumentert i flere kasuistiske rapporter og forslått som en medvirkende årsak til SUDEP. (Fredberg et al., 1988; Swallow et al., 2002; Pezzella et al., 2009) Lungestuvning og ødem også et vanlig funn ved obduksjoner etter SUDEP. (Terrence et al., 1981; Leestma et al., 1989)

13 Elektrocerebral shutdown SUDEP i forbindelse med ambulatorisk EEG: Plutselig endring fra epileptiform aktivitet til isoektrisk EEG. (McLean & Wimalaratna, 2007) Trakk frem to tidligere tilsvarende publikasjoner og lanserte electric cerebral shutdown som en primær mekanisme ved SUDEP. (Bird et al., 1997; Lee, 1998) Senere referert i litteraturen som post ictal generalized electroencephalographic suppression (PGES). Respirasjon og EKG ikke registrert. Ved hjertestans eller alvorlig hypotensjon som medfører cerebral ischemi skjer avflatingen i EEG gradvis ikke plutselig.

14 Elektrocerebral shutdown (McLean & Wimalaratna, 2007)

15 Respiratoriske mekanismer Studie sammenlignet video-eeg fra personer som senere døde av SUDEP med levende kontroller: PGES > 50 sek. signifikant assosiert med SUDEP. (Lhatoo et al., 2010) Foreslo at PGES kunne være direkte involvert som årsak til SUDEP, mulig ved å indusere sentral apnoe. Annen studie fant at risikoen for SUDEP ikke var relatert til tilstedeværelsen eller varigheten til PGES. (Surges et al., 2011) Påvist at PGES ikke er assosiert med sentral apnoe, men med langvarig og alvorlig hypoksi og hyperkapni: Respirasjonsfrekvensen økte under PGES. Foreslo at PGES skyldes intrinsic pulmonary dysfunction. (Seyal et al., 2012)

16 Respiratoriske mekanismer Støtte for anfallsrelatert autonom dysfunksjon i studie av 34 anfall hos 11 personer; graden av sympatisk aktivering og parasympatisk suppresjon korrelerte signifikant med varigheten av PGES. (Poh et al., 2012) Iktal respiratorisk dysfunksjon øker risikoen for kardial dysfunksjon: Sannsynligheten for anfallsrelatert patologisk forlengelse og forkortelse av QT-tiden var signifikant høyere ved hypoksi (odds ratio h.h.v. 4.3; 95% CI og odds ratio 2.13; 95% CI ). (Seyal et al., 2011)

17 Cellulære mekanismer (Massey et al., Nature Reviews 2014)

18 Cellulære mekanismer (1) Adenosin Inhibitorisk modulator av neuronal aktivitet (Massey et al., Nature Reviews 2014) Aktivering av A1 receptorer har antikonvulsiv effekt. Øker under anfall, hemmer anfallsaktivitet. Samtidig induserer aktivering av adenosinreceptorer i hjernestammen alvorlig respirasjonshemming. Mulig mekanisme bak post-iktal kardiorespiratorisk hemming ved epilepsi.

19 Cellulære mekanismer (2) Serotonin (5-HT). 5-HT finnes i flere kjerner (inkl. raphekjernene) i hjernestammen som bl.a. stimulerer respirasjonen. Mus som mangler 5-HT2C receptorer får epilepsi og dør plutselig etter anfall. Dyreforsøk også vist at 5-HT er involvert i oppvåkning og ventilatorisk respons som respons på hyperkapni. Dysfunksjon i det serotonerge systemet involvert ved SUDEP? Hos pasienter med terapirefraktær partiell epilepsi er det rapportert at bruk av SSRI reduserer sannsynligheten for postiktal hypoksi. (Bateman et al., 2010) Høyst usikkert om SSRI kan redusere risikoen for SUDEP.

21 Kardiale mekanismer Inter-iktalt er kardiale arytmier ikke vanligere enn i den generelle befolkning. (Blumhardt et al., 1986; Massetani et al., 1997) Tallrike rapporter om iktale arytmier, til dels potensielt livstruende. Sinustachycardi (HR > 100) i en studie funnet ved 31/31 GTKanfall og 52/71 (73 %) fokale anfall. (Opherk et al., 2002) Sinusbradykardi (HR < 40) funnet ved 8 av 377 anfall (2,1 %) hos 7 av 20 pasienter med lokalisasjonsrelatert epilepsi. (Rugg-Gunn et al., 2004) Tilsvarende i studie av pasienter med behandlingsrefraktær epilepsi der sinus bradykardi ble funnet ved 4 av 217 anfall (2 %) hos 4 av 75 pasienter (4 %) (Moseley et al., 2011)

22 Kardiale mekanismer 17/43 pasienter (39,5 %) med behandlingsrefraktær epilepsi hadde anfallsrelatert arytmi og/eller abnorm repolarisering: asystole, VES, markert sinusarytmi, grenblokk og ST-elevasjon. Ingen endring av QTc eller PR-tid. Signifikant hyppigere abnormiteter ved generaliserte enn ved fokale anfall. (Nei et al., 2000) Annen studie med 41 pas. (31/102 anfall var generaliserte): Anfallsrelatert patologisk EKG funnet hos 15 (37 %) av pasientene, hos 4 av disse potensielt alvorlig med uttalt STdepresjon eller T-bølge inversjon. Også her signifikant hyppigere abnormiteter ved generaliserte enn ved fokale anfall. (Opherk et al., 2002)

23 Kardiale mekanismer Fokalt anfall utgående fra hø. temporallapp -> GTK-anfall. Sinustacycardi 180/min -> rask VT -> VF (Espinosa et al., 2009)

24 Kardiale mekanismer Fra tidligere kjent HT, DVT, AV-blokk grad 1. Vellykket HLR. Utredning, inkl. hj.kateterisering viste intet som indikerte fare for livstruende arytmi.

25 QTc ved anfall Video-EEG fra 19 pasienter som senere døde av SUDEP sammenlignet med 19 matchede kontroller: Iktale QTabnormiteter og iktal EKG-patologi ikke assosiert med SUDEP, men med frekvensen GTK... (Surges et al., 2010) I en annen studie hadde 17/25 epilepsikirurgipas. patologisk kort peri-iktal QT-tid og 3/25 patologisk forlenget QT-tid. (Surges et al., 2010) QT-tid forkortelse, men ikke forlengelse var signifikant assosiert med GTK-anfall.

26 QTc ved anfall Video-EEG hos 39 pasienter, i alt 156 anfall; ved 21 anfall hos 9 pas. påvist signifikant anfallsrelatert QT-forlengelse. (Brotherstone et al., 2010) I en annen studie som inkluderte 76 pasienter og i alt 281 anfall; klinisk signifikant QTc forlengelse påvist ved 4,8 % 16,2 % av anfall og QTc forkortelse ved 3,8 % - 4,8 %. (Moseley et al., 2011) ): Endring av QT-tid en mulig årsak til SUDEP?

27 ST-segment og T-bølgeabnormiteter 19 pas. med loop-recorder, inkluderte 1477 anfall; - 8 pas. hadde iktale arytmier eller repolariseringsabnormiteter, inkludert ST-depresjon hos 2 og T-bølgeinversjon eller avflating hos 2 (2/4 hadde GTK, 2/4 hadde tonisk anfall). (Nei et al., 2012) ): Mulig markør for økt SUDEP risiko?

28 Hjerteratevariabilitet (HRV) Ved hjertesykdom har redusert HRV vært assosiert med økt risiko for arytmi. (Ansakorpi et al., 2002) Også påvist hos epilepsipasienter; uttrykk for endret autonom påvirkning av hjerterytmen. (Tomson & Kenneback,1997) Hos pasienter med temporallappsepilepsi var reduksjonen av HRV mest uttalt om nettene. (Ronkainen et al., 2005) Flertallet av SUDEP skjer under søvn. (Lamberts et al., 2012) Kasuistikk der en serie med HRV-målinger var økende patologiske frem til SUDEP. (Rauscher et al., 2011)

29 Hjerteratevariabilitet (HRV) Liten studie (7 pasienter som senere døde av SUDEP og 7 kontroller) viste ingen signifikant assosiasjon mellom inter-iktal HRV og SUDEP. (Surges et al., 2009) I dag usikkert om HRV kan brukes for å vurdere SUDEP risiko.

30 Ventrikulære senpotensialer (VLP) Ved signal average EKG (SA-ECG) opptrer VLP i siste del av QRS-komplekset ved forsinket aktivering av myokard. Assosiert med økt risiko for VT og VF ved arytmogen hø. ventrikkel kardiomyopati (ARVC) og ved lav ejeksjonsfraksjon etter akutt hjerteinfarkt. (Breithardt et al., 1991; Santangeli et al., 2008) VLP påvist hos 22/45 (48 %) pasienter med kronisk epilepsi. Korrelerte med polyterapi, høy anfallsfrekvens og lang sykdomsvarighet. (Rejdak et al., et al., 2011)

31 Ventrikulære senpotensialer (VLP) Kan senpotensialene påvist hos pasienter med høy anfallsfrekvens og lang sykdomsvarighet skyldes kardial fibrose? SUDEP har vært assosiert med fibrose og vakuolisering i myokard. (Earnest MP et al., 1992; Natelson BH et al., 1992) Mulig substrat for malign arytmi. Kan ha sammenheng med massiv autonom aktivering under GTK-anfall.

33 Kanalopatier En rekke arvelige sykdommer i nervesystem, skjelettmuskulatur og hjerte skyldes kanalopatier (Hedley et al. 2009; Ryan & Ptacek 2010) Basepar: Adenin Tymin Guanin Cytosin Mutasjon endret funksjon i ionekanal kanalopati

34 Kanalopatier Mange kanalopatier gir episodevis funksjonssvikt Kan utløses av miljøfaktorer som fysisk eller emosjonelt stress (Hanna 2006; Hedley et al. 2009; Ryan & Ptacek 2010) De fleste av mutasjonene som til nå er påvist er dominant arvelige

35 Kanalopatier Fenotypisk heterogenitet: Ulike familiemedlemmer med samme mutasjon kan være rammet på ulikt vis Genotypisk heterogenitet: Ulike personer med samme sykdomstilstand kan ha mutasjoner i ulike gener (Hirose 2006) Variabel penetrans, innflytelse av andre gener og miljøfaktorer (Kullmann 2010)

36 Kanalopatier ved epilepsi Epilepsi kan skyldes arv eller miljø oftest begge deler: (Fra Heron et al. 2007)

37 Kanalopatier ved epilepsi I løpet av de siste ca. 20 år påvist en rekke genmutasjoner ved ulike epilepsisyndromer Natriumkanaler - vanligst Kalium-, kalsium- og kloridkanaler GABA receptorer Nikotinerge acetylcholin receptorer

38 Kanalopatier ved epilepsi Ionekanalene er oppbygd av flere subenheter: GABA A -receptoren (Fra Hirose et al. 2006) Ligand-styrte (som GABA A -receptoren) eller spenningsstyrte

39 Kanalopatier ved epilepsi Natriumkanaler SCN1A myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrom) Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) SCN1B Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) SCN2A Benign familial neonatal-infantile seizures (BNFIS) Severe (Wallace et al. 1998; Escayg et al. 2000; Claes et al. 2001; Bercovic et al. 2004)

40 Kanalopatier ved epilepsi Kaliumkanaler KCNQ2 og KCNQ3 Benign familial neonatal-infantile seizures (BNFIS) KCNA1 Lokalisasjonsrelatert epilepsi Kalsium-sensitiv kalium-kanal (BK) Generalisert epilepsi (Bievert et al. 1998; Charlier et al. 1998; Singh et al. 1998; Zuberi et al. 1999; Du et al. 2005)

41 Kanalopatier ved epilepsi Kalsiumkanaler CACNB4 Idiopatisk generalisert epilepsi (IGE) CACNA1H Childhood absence epilepsy (CAE) (Escayg et al. 2000; Chen et al. 2003) Kloridkanaler CLCN2 generalisert epilepsi (IGE) Idiopatisk (Saint-Martin et al. 2009)

42 Kanalopatier ved epilepsi Ligandaktiverte ionekanaler GABA A Autosomal dominant juvenil myoklonus epilepsi (JME) Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) Childhood absence epilepsy (CAE) Feberkramper Nikotinerg acetylcholinreceptor Autosomal dominant nokturn frontallappsepilepsi (ADNFLE) (Steinlein et al. 1995; De Fusco et al. 2000; Baulac et al. 2001; Wallace et al. 2001; Cossette et al. 2002; Maljevic et al. 2006; Tanaka et al. 2008)

43 Kanalopatier ved andre nevrologiske sykdommer

44 Kardiale kanalopatier Lang QT-tid syndrom (LQTS) Prevalens ca. 1:2000 (Schwartz et al. 2009) Kort QT-tid syndrom Brugada syndrom

45 Lang QT-tid syndrom ( Torsade de pointes ventrikkeltachycardi Ventrikkelflimmer (

46 Lang QT-tid syndrom QT-mutasjoner påvist i 13 forskjellige gener som koder for kardiale kalium-, natrium- og kalsiumkanaler (Hedley et al. 2009; Refsgaard et al. 2012) Romano-Ward syndrom vanligst: LQTS alene (Hedley et al. 2009) Jervell og Lange-Nielsen syndrom: LQTS og døvhet (Jervell & Lange-Nielsen 1957) Andersen syndrom: LQTS, andre hjerterytmeforstyrrelser og periodiske paralyser (Plaster et al. 2001; Tristani-Firouzi et al. 2002) Timothy syndrome: LQTS, multiple organmanifestasjoner, inkl. svekket kognitiv funksjonsjon og autisme (Splawski et al. 2004)

47 Lang QT-tid syndrom Besvimelser eller plutselig død kan trigges under gitte betingelser avhengig av hvilken mutasjon som foreligger: LQT1 (KCNQ1) - fysisk aktivitet LQT2 (KCNH2) - lyd LQT3 (SCN5A) - søvn Utgjør ca. 95 % av alle tilfeller med LQTS (Fra Ackerman MJ, Nature Medicine 2004)

48 Kardiocerebrale kanalopatier Kanalopatier i hjernen? Kanalopatier i hjertet

49 Kardiocerebrale kanalopatier LQTS har ofte blitt forvekslet med epilepsi (MacCormick et al. 2009) Mange av genene som har vært assosiert med LQTS uttrykkes også i hjernen (Nashef et al. 2007) Økende evidens for at disse genene også kan gi epilepsi Kasuistiske rapporter og dyrestudier KCNQ1 - genet (LQT1) uttrykkes i hjernen Epileptiske anfall med samtidig epileptiform aktivitet i EEG i tillegg til farlige hjerterytmeforstyrrelser (dyrestudie) (Goldman et al. 2009)

50 Kardiocerebrale kanalopatier Senere år også diskutert om «epilepsigener» kan disponere for hjerterytmeforstyrrelser: To tilfeller av plutselig uventet død ved epilepsi (SUDEP sudden unexpected death in epilepsy) i familie med GEFS+ og SCNA1-mutasjon (Hindocha et al. 2008) Ny SCNA1 mutasjon påvist etter SUDEP hos pasient med Dravet syndrom (Le Gal et al. 2010) NaV1.1 - genproduktet til SCN1A uttrykkes i hjertet hos ulike pattedyr

51 Kardiocerebrale kanalopatier Hvorfor viktig å identifisere pasienter med LQTS? Dødsfall kan forebygges Betablokker Automatisk defibrillator (Garratt et al. 2010) Unngå medikamenter som øker QT-tiden pasienter med LQTS er spesielt sårbare (Schwartz 2006)

53 Kan valg av antiepileptika ha betydning? En rekke antiepileptika kan påvirke kardial funksjon: - CBZ og i.v. PHT: AV-blokk, sinusbradycardi, sinus arrest (Barron 1976; Kasarskis et al., 1992; Tomson & Kenneback,1997) - CBZ: Redusert HRV (Tomson & Kenneback, 1997; Persson et al., 2003; Lossius et al., 2007) - CBZ og PRM: Redusert QT-tid (DeSilvey & Moss, 1980; Saetre et al., 2009) - LSM: AV-blokk (Ben-Menachem et al., 2007) - RTB: QT-forlengelse (Trobalt European Public Assessment Report, EPAR. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP):

54 Kan valg av antiepileptika ha betydning? - LTG: Blokkerer den kardiale kalium-ionestrømmen Ikr. (Danielsson et al., 2005) Andre medikamenter med tilsvarende Ikr-blokkerende egenskaper har gitt opphav til forlenget QTc, synkoper og plutselig død. Ikke vist for LTG. Arytmier indusert av antiepileptika ses primært hos predisponerte individer. (Kenneback et al., 1991; Saetre et al., 2009; Sevcencu & Struijk, 2010) Kun CBZ og LTG har vært diskutert som mulige medvirkende årsaker ved SUDEP.

55 Kan valg av antiepileptika ha betyding? To studier fant økt risiko for SUDEP ved bruk av CBZ (Timmings 1998; Langan et al., 2005) eller ved høy serumkonsentrasjon av samme medikament. (Nilsson et al.,2001) To andre studier fant ingen økt risiko ved CBZ (Walczak et al., 2001; Hitiris et al., 2007)

56

57

58

59

60 Til sammen 233 SUDEP fra England (N = 149), Skottland (N = 64) og USA (N = 20):

61 Til sammen 213 SUDEP fra England og Skottland:

62 Til sammen 213 SUDEP fra England og Skottland:

63

64

65 Lamotrigin er altså helt trygt for alle med epilepsi!

66 ..eller?

67 Innvendinger mot konklusjonen Korrigerer for frekvensen av primært og sekundært generaliserte tonisk-kloniske anfall slått sammen

68 Innvendinger mot konklusjonen Idiopatisk generalisert epilepsi (IGE) utgjør ca. 30 % av alle epilepsier (Panayiotopoulos CP, MD, PhD; Innenfor denne subgruppen finnes pasienter med primært generaliserte krampeanfall, men ingen med sekundært generaliserte krampeanfall (per definisjon) IGE ble ikke undersøkt separat, men sammen med en subgruppe der det var påvist at det ikke var økt risiko. Er da konklusjonen gyldig for IGE?

69 Innvendinger mot konklusjonen I denne blandede populasjonen var odds ratio for SUDEP hos kvinner på LTG 6,6 (95 % CI 0,3 174,9) og 0,4 (95 % CI 0,1 2,8) hos menn. Ikke statistisk signifikant.

70 Innvendinger mot konklusjonen Når uavhengige studier har vist økt forekomst av SUDEP hos kvinner som behandles med LTG: Står vi ikke da overfor et problem enten det er en kausal sammenheng eller ikke?

71 Innvendinger mot konklusjonen Bred enighet om at anfallsfrekvens, spesielt av GTK-anfall trolig er viktigste risikofaktor for SUDEP. (Tomson et al. 2008; Devinsky 2011; Duncan & Brodie 2011; Shorvon & Tomson 2011; Surges & Sander 2012) Bør vi ikke da velge medikamenter som gir best mulig anfallskontroll ved det aktuelle epilepsisyndrom? Ved IGE finnes kontrollerte studier som viser signifikant dårligere anfallskontroll med LTG enn med valproat (VPA):

72 Innvendinger mot konklusjonen SANAD-studien viste at LTG ga signifikant dårligere anfallskontroll enn VPA ved IGE (Marson et al. 2007) Nydiagnostisert juvenil myoklonus epilepsi: 39 % anfallsfrie på LTG, 75 % på VPA (p = 0,014) (Mohanraj & Brodie 2005)

73 Effektiv behandling er essensielt

74 Effektiv behandling er essensielt bare ikke når IGE behandles med lamotrigin?

75 SUDEP og lamotrigin oppsummering og konklusjon: Behandling med LTG ved IGE er assosiert med økt risiko for SUDEP. Kun påvist hos kvinner. Det er IKKE vist manglende kausal sammenheng mellom LTG-behandling og SUDEP ved IGE. Økt risiko kan dels skyldes dårlig effekt av LTG mot GTK-anfall ved idiopatisk epilepsi, dels proarytmisk effekt hos genetisk disponerte individer. Konklusjon: LTG bør unngås hos kvinner med idiopatisk epilepsi og GTK-anfall.

76 Kardiocerebrale kanalopatier Kanalopatier i hjernen? Kanalopatier i hjertet Skyldes den økte forekomsten av SUDEP ved LTG-bruk ved genetisk generalisert epilepsi kardiocerebral kanalopati eller dårligere effekt eller begge deler?

77 TAKK for oppmerksomheten!