PLACEBO. «Jeg skal tilfredsstille»

Transkript

1 PLACEBO «Jeg skal tilfredsstille»

2 Placebo Jeg skal gjøre det mer behagelig for deg En placebo viser veien til håp om fremtiden Patior Jeg lider Den ideelle behandling for en pasient er en placebo! Fokus er Healing Brukertilfredshetsundersøkelser måler placebo faktorer!

3 BÄK - Den Tyske legeforening 2011 rapport om bruk av placebo blant tyske leger (200 s.) Noterer følgende: Behov for trening i anvendelse av placebo i curriculum til medisinske fakulteter Bør brukes hyppigere av spesialister Kan redusere bivirkninger Kan vise seg mer effektivt enn standard legemiddelbehandling Kan bidra til reduksjon i kostnader i helsevesenet Konkluderer med behov for internasjonale retningslinjer for bruk av placebo i behandling fordi de er så effektive med få bivirkninger.

4 Bruk av placebo i utvikling av medisiner Fase 1: Friske mennesker mål metabolisme, nedbryting, akutte bivirkninger, klarhet i dosen Fase 2: Introduseres til pasienter ( ) Samle data Placebo inkluderes Fase 3: Stort utvalg pasienter ( ) samle date om effektivitet og bivirkninger, sammenligne med standard Placebo inkluderes Fase 4: Oppfølging etter markedsføring langsiktig risiko perspektiv, optimalt bruk, anvendelse i spesiale pasientgrupper (barn)

5 RCT Randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie Kontroll for Suggesjon Innbilningsevne Pasient og forsker bias «Confounders» spontan fluktuering i symptomer og sykdomsprosesser «Cross-over design» rekkefølge med enten virkemiddel eller placebo først Men: Vedvarende behandlingseffekt inne i påfølgende periode Økt drop-out fordi forsøket varer lenger Hvis sykdommen varierer mye må forsøket være kort Placebo vanligvis introdusert på en nedlatende måte

6 Balansert-placebo design Motta Placebo Aktivt stoff Fortalt Placebo Baseline Behandlingseffekt Aktivt stoff Placeboeffekt Behandlingseffekt + Placeboeffekt NB Involverer bedrag. Ross et al 1962

7 Balansert-placebo forsøk og amphetamin Hensikt: Undersøkelse om betydning av forventinger Subjektene hadde ingen erfaring med AMP Allmenn forventninger ut fra sosiale normer Forventninger om AMP, men fikk placebo (S/P) eller AMP (15mg) (S/S) følelse av å ha fått AMP Spenning (arousal) mest hos de som forventet placebo, men fikk AMP (P/S) Angst høyest hos de som fikk motsatt av forventninger (S/P P/S) P/P: 8/10 satt riktig merkelapp på hva fikk S/S: 10/10 P/S: 6/10 merkelapp som AMP til tross for fortalt placebo S/P: 4/10 merkelapp som AMP som fortalt fikk placebo Mitchell et al 1996

8 Placeboeffekt/respons Forbedring i gruppen som mottok placebo

9 1. Spontan remisjon Behov for ingen-behandling gruppe 2. «Regression to the mean» Ekstremverdier har en tendens til å nærme seg gjennomsnittsverdier ved gjentatte målinger 3. Tvetydighet i oppdagelse av subjektive opplevelser Terskel til identifikasjon av symptomer varierer avhengig av konsekvenser av identifikasjon (og av tilknytningsstrategi) 4. Samtidige intervensjoner

10 «Neutral» vs Aktiv placebo Pasienter gjetter riktig 79%, legene 87% De pasienter som hadde positiv respons av legemiddelet var godt representert blant de som gjettet riktig. Placebo og depresjon Korrelasjon mellom placebo og legemiddeleffekt 0,9 Ved bruk av aktiv placebo var legemiddelfordel betraktelig redusert Andrews, 2001 Angst og depresjon Høy angst og medgjørlighet predikerer bedre placeborespons Angst og depresjon finnes oftest sammen Ingen aktiv placeboforsøk med methylfenidat Jensen, personlig meddelelse 2006

11 Depresjon Placebo vs «Aktiv» eller anerkjent legemiddel 75% respons av legemiddel attribuert til forbedringer som finnes blant de som mottar placebo Sykdomskarakteristika 24% Inkl. spontan forbedring Placebo 51% Placebo «effekt» øker i forhold til lengden på forsøket Legemiddeleffekt 25% Variasjon i legemiddeleffekter sekundært til placebo-komponent NB: Overfor andre tilstander kan instruks forandre blodspeil til legemiddel ikke kontrollert med «antidepressiva»

12 Misvisende valideringsstudie «Paroksetin (Seroxat, Paroxetin) skal ikke brukes i behandling av depresjon hos dem < 18 år» FDA og Felleskatalogen 2001 artikkel i J Am Acad Child Adol Psychiat konkluderte: «generally well tolerated and effective» Efficacy basert på bare 15% av outcome variabler Kun i 4 nye sekundære utfallsvariabler introdusert etter at de primære mål ikke viste effektivitet 15 andre sekundære variabler viste ingen effekt GSKs interne dokumenter konkluderte at forsøket ikke viste efficacy hos ungdommer Tidsskriftet nekter å trekke artikkelen tilbake fordi artikkelen inneholder Innen juni 2010; 200 siteringer som bevis for effektivitet av paroksetin og derfor blir det effektiv som placebo

13 PET: Placebo vs Fluoksetin Begge Økt metabolisme i prefrontal, anterior cingulate, premotor, parietal, posterior insula & posterior cingulate Størrelsen av forandringer størst etter fluoksetin Kun fluoksetin førte til subcortical og limbic effekter Psykoterapi fører til forskjellige forandringer både ift. placebo og fluoksetin

14 Depresjonsbehandling og Hawthorn effekt I.Deltagelse i klinisk forskning i.hjernekirurgi ii.«deep brain stimulation» subthalamic nuclei iii.ect iv.lithium v.antidepressive legemidler Med bivirkninger > uten bivirkninger vi.placebo

15 Forventninger om bedring Tvunget valg: Svært effektivt / Noe effekt / Uten effekt 90% av de som forventet svært effektivt legemiddelrespons hadde placeborespons 33% av de som forventet noe effekt Hvis du forventer Valium og du får Stesolid får du ikke samme effekt Generiske legemidler er ikke nødvendigvis like effektive til tross for ekvivalens

16 Angst Postoperativ høy angst Åpen bruk av diazepam effektiv Angst økt igjen etter 4-6 t. Skjult intravenøs diazepam totalt uten effekt

17 Smerte Forventninger kan overvinne smertestillende effekter av remifentanil (opioid agonist) Forskjellige nettverk i hjernen aktivert avhengig av forsterkning eller minsking av smerte Positive forventninger økt smertestillende effekt aktivitet i ant. cingula korteks Negative forventninger hyperalgesi aktivitet i hippocampus Røde kapsler er mest effektive Bingel et al, 2011

18 Metylfenidat Positive og negative forventninger forandrer utfall Hver assosiert med enestående mønster av aktivitet i hjernen Volkow et al 2006

19 Tilstandsoversikt Placebo Legemiddel 0,93 s.d. 0,35 s.d. 0,23 s.d. Ca 0 s.d. depresjon Agorafobi OCD schizofreni 1,54 s.d. 1,5 s.d. 1,08 s.d. 0,89 s.d.

20 Placebo og psykoterapi Jo bedre behandlingsallianse desto bedre placeboeffekt. Tillit, tro, motivasjon, håp. «Placebo må logisk sett forstås som terapeutiske virkninger generert gjennom mentale prosesser en slags Ekeland, 2000

21 Placebo: effektiv kontekst Gis av et menneske med symboler som tyder på høy status (lege 70% vs sykepleier 25%) I en ærbødig kontekst 70% smertestillende effekt i et lite grupperom, ingen i stor post Tydelig håp om forbedring Vises i optimisme hos behandleren Å ha sett bedring hos andre ifm smertelindring Varsle om bivirkninger Følges opp intensivt (Hawthorn effekt) Høy frekvens Spesiell testing Ideelt ved blodprøver

22 Kontekstfaktorer Farge og form til placebo som tablett Blå for sedative Rosa for sentralstimulerende Rød for smerte Varemerket placebo Pris Kjønn Vennlig og støttende

23 Medicine «If a patient does not consent to therapy with positive engagement, the physician should not proceed as the therapy will not succeed». 100 år BC

24 Brukertilfredshetsundersøkelser Kanskje de bør tas før behandling settes i gang?

25 «Psykobiologiske hendelser som tilskrives den totale terapeutiske konteksten.» Forandringer i tro hos legen forandrer den kliniske konteksten.

26 Ærlighet varer lengst Introduksjon av placebo ifm depresjonbehandling: Det en stor sjanse for at placeboen vil hjelpe deg Maksimere forventninger og håp om bedring Hvis du er engstelig er sjansen særlig stor Hvis 7 pasienter får behandling med placebo kan vi forvente at en blir frisk av den -5 Unngå nocebo effekt: Unngå, når mulig, lovfestet krav om opplysning om risiko Dialektikk og det ideelle forskningsprosjektet: Sterk tro på effekt av placebo legemiddelet og omvendt! + stor skepsis til effekt av

27 PpLlAaCcEeBbOo vs Ingen behandling «Placebo tabletter laget av et inaktivt stoff, for eksempel sukkerpiller, som i kliniske studier har vist seg å føre til signifikant bedring i IBS- -body self- Placeboeffekt er mektig Kroppen svarer automatisk på placeboen Positiv holdning hjelper, men er ikke nødvendig Å ta pillene regelmessig er kritisk (2tab x2 daglig) Irritabel tarmsyndrom Placebo mer effektiv enn ingen-behandling X2 gjennomsnittlig bedring med den mest effektive IBS-medisinering

28 Helsevarsel «If regulatory agencies move toward the Declaration of Helsinki mandated non-inferiority trials as a basis for approving new drugs, then it is only a question of time before regulatory approval is given to drugs that very well might be less effective than placebo.» Zimbroff, 2001

29 25. mars 2011 Simon R Wilkinson, UPE, Oslo universitetssykehus 29 Alternativ Hippokratisk ed «I will remember that there is art to medicine as well as science, and that warmth, sympathy and understanding Louis Lasagna, 1964

30 Imagination is more important than knowledge.

31 Referanser Andrews, G. (2001) Placebo response in depression: Bane of research, boon to therapy. Br J Psychiat, 178, Benedetti, F. (2009) Placebo effects: Understanding the mechanisms in health and disease. Oxford University Press. Flaten, MA, Simonsen, T, Olsen, H. (1999) Drug-related information generates placebo and nocebo responses that modify the drug response. Psychosom Med, 61, Frank, JD. (1961) Persuasion and healing. John Hopkins University Press. Guess, HA, Kleinman, A, Kusek, JW et al (2002) The science of the placebo. BMJ Books. Shapiro, AK, Shapiro, E. (1997) The powerful placebo: From ancient priest to modern physician. John Hopkins University Press.