Norsk Biotekforum. Forsøksdesign og statistikk i planleggingen av tidligfase kliniske studier. Statistikerens rolle.

Transkript

1 Norsk Biotekforum 12. juni 2008 Forsøksdesign og statistikk i planleggingen av tidligfase kliniske studier. Statistikerens rolle. Trond Haider Sr. statistiker

2 Tidlig fase i klinisk forskning: Fase 0 First in Human Fase I Human farmakologi Fase II Terapeutisk utforskende Dvs Alt før fase III, den bekreftende fase

3 Formålet med tidlig fase kliniske studier er å: Avklart doseringsregime Formulering, dose, hyppighet, andre faktorer Verifisert akseptabel fase I-II sikkerhet Bivirkninger, blod lab., EKG/BT/puls osv Avklart farmakokinetikk Forstå ADME Begynnende forståelse av effekt

4 Formålet med tidlig fase kliniske studier er å: Avklart doseringsregime Formulering, dose, hyppighet, andre faktorer Verifisert akseptabel fase I-II sikkerhet Bivirkninger, blod lab., EKG/BT/puls osv Avklart farmakokinetikk Forstå ADME Begynnende forståelse av effekt

5 Fase 0 (First in Human) Fokus på: Unngå tragedier i upløyd mark Fast track Rangere produktkandidater Go/No-go beslutninger Gjennom: Mikrodosering kinetikk og dynamikk som forventet Valg av produkt med best kinetikkprofil

6 Fase I (Human farmakologi) Fokus på: Pasientenes sikkerhet Dosering, finne en startdose for fase II studier Effekt av matinntak sammen med produktet Gjennom: Friske frivillige (< 100) Pasienter for kreft og HIV produkter Bivirkningsprofil, inkludert blodlab., EKG/EEG/BT/puls dosebegrensende toksisitet, maksimal tolererbar dose, anbefalt dose Farmakokinetikk ADME: opptak, fordeling, metabolisme, utskillelse av produktet

7 Fase II (Terapeutisk utforskende) Fokus på: Pasientenes sikkerhet Effektive og sikre dosenivåer Utforske den medisinske effekt Gjennom: Sammenlignende studier (aktiv komparator, randomisert) Dose-effekt (doseeskalerende)

8 Fase 0 Ofte meget få pasienter Mikrodosering av høyrisiko produkter (TGN1412) Stor vekt legges på: Bestemmelse av startdose, forskjellige framgangsmåter velg laveste dose hvis ulike resultater Kvalitet av doseringsapparaturen Stigende dosering Et dosenivå ferdigrapportert før neste startes God tid mellom hver dosering innen et dosenivå

9 Fase 0 Lite statistisk bearbeidelse i form av hypotesetester. Mest oppsummering i form av tabellarisk og grafisk presentasjoner. Farmakokinetikk data kan brukes videre i modeller.

10 Fase 0 Valg av Lead Candidate Flere friske frivillige får en injeksjon av flere produkter. ADME målinger beregnes og kan sammenlignes, eventuelt statistisk testes for ulikhet. Dvs finne undergrupper av de rangerte produktene som eventuelt avviker fra hverandre.

11 Fase 0 Go/No-go beslutning Humane modeller gir bedre beslutningsgrunnlag enn dyremodeller. Igjen, vanligvis enkle tabellariske framstillinger.

12 Fase I Ofte første studie i menneske Pasientens farmakodynamiske respons måles: Hyppig 1 min, 3 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, 45 min, 1 t, 1,5 t, 2 t, 3 t,, 5 d, 6 d, 7 d, Mangfoldig alle tenkelige blodprøver, andre typer målinger,, visuelle, målte og følte bivirkninger

13 Fase I Design Enkel gruppe: Alle pasienter får det samme Doseeskalerende: Økende dose i grupper på n Parallelle grupper: En eller flere doser m/u placebo Cross-over: To eller flere grupper med ulik rekkefølge, f. eks. A så B; B så A

14 Fase I Enkel gruppe Alle pasienter får den samme dosen. Enkel, vanskelig å gjøre feil, rask. Rimelig informasjon om forløpet over tid av kinetikk og dynamikk data, bivirkningsforekomster og lignende. Men hva er det naturlige forløpet og hva er den naturlige frekvensen av bivirkninger?

15 Fase I Doseeskalerende (Titration designs oncology) Målet er å finne dosenivået man kaller maksimal tolererbar dose. En skisse av framgangsmåten: Grupper på 3 får samme dose. Antall og grad av bivirkninger vurderes (=AGB). Hvis AGB er lavt går man videre til neste dose med 3 nye pasienter. Hvis AGB middels så gjentar man dosen i 3 nye pasienter. Hvis den sammensatte AGB blant disse 6 pasienter er akseptabel, så går man videre til neste dose, igjen med 3 nye pasienter.

16 Fase I Doseeskalerende, forts. Hvis ikke, så har man nådd maksimal tolererbar dose. Hvis AGB er høy i en gruppe på 3 pasienter, så går man en dose ned. På den måten finner man et dosenivå som betegnes som maksimal tolererbar dose. Det finnes flere varianter av dette designet der reglene for neste dose og stopp endres. Dosetrinnene kan også justeres.

17 Fase I Doseeskalerende, forts. Richard Simon et al har studert slike i Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical Trials in Oncology. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 89, No. 15, August 6, Begrunnelsen for å studere effektiviteten i slike design var at de opprinnelige design førte til at for mange pasienter ble behandlet med for lave doser, og at man ofte ikke nådde opp til de maksimale doser.

18 Fase I Multippel Doseeskalerende Det kan gis multiple små doser til samme gruppe. Dette vil kunne gi en bedre forståelse av kinetikken og dynamikken. Dosen eskaleres så til nye doser i nye grupper.

19 Fase I Parallell grupper, randomisert Gruppe A får dose X 1 av nytt produkt Gruppe B får dose X 2 av nytt produkt Gruppe C får placebo Det er uvanlig å sammenligne med andre produkter i fase I. Dette gir en mulighet til å sammenligne forløpet over tid med det naturlige forløpet som placebogruppen representerer.

20 Fase I Parallell grupper, forts. Fordelen med parallelle grupper er at et slikt design blir sett på som det optimale innen kliniske prøvinger, med færrest usikre sider og minimalt med potensielle systematiske skjevheter. Det er også relativt raskt, d.v.s. én runde med dosering. Ulempen er at designet er relativt pasientkrevende, da sammenligning mellom grupper oftest er mindre effisient enn innen grupper.

21 Fase I Cross-over Enkleste cross-over design: Gruppe 1: A, washout, B Gruppe 2: B, washout, A Lengden på washout perioden bestemmer hele studiens lengde. Fordelen med dette designet er at sammenligningen mellom A og B foregår i ett og samme menneske, flere ganger.

22 Fase I Cross-over, forts. Cross-over studier kan også knyttes til høyre-venstre side av kroppen ved utvortes behandling. Gjøres det samtidig er det ikke mulig å studere blodlab. og lignende. Ulempene er flere: Systematiske skjevheter kan finnes i: Periodeeffekt, forskjellig nivå i første og andre periode. Carry-over effekt, dvs effekten av A før B er større enn effekten av B før A.

23 Fase I Cross-over, forts. I dette enkleste av cross-over design kan ikke de potensielle skjevhetene bestemmes. I et mer komplekst design kan de det, som f. eks.: Gruppe 1: A, washout, B, washout, B Gruppe 2: B, washout, A, washout, A Cross-over design egner seg spesielt godt til studier der friske frivillige er med, altså ingen sykdom som kan behandles med de problemer det vil skape for tolkning av resultater. Det blir jo litt meningsløst om pasientene er blitt friske når andre behandlingsperiode skal starte.

24 Fase IIa Doseringsrelaterte studier Basert på en startdose fra fase I er det på tide å se på sammenhengen mellom dose og respons hos pasienter med den indikerte sykdom. Samtidig bygges sikkerhetsprofilen opp i et større pasientmateriale. Ofte et gitt antall dosenivåer som utprøves enten gjennom: randomiserte dosegrupper randomiserte cross-over dosegrupper stigende rekkefølge på dosenivå individuell titrering

25 Fase IIa Randomiserte dosegrupper X antall predefinerte dosegrupper. Like antall pasienter randomiseres til hver gruppe. Resultater sammenlignes gruppene imellom. Designet er i prinsippet en randomisert parallell studie med de fordeler og ulemper det innebærer. En hyppig erfaring er at dosenivåene viser seg å være på den for høye siden. En formelt planlagt interimsanalyse kan biståmed åunngådet. Det kan være en fordel å inkludere en gruppe som får aktiv kontroll også.

26 Fase IIa faktorielle design Faktorielle design kan svare på flere enn et forskningsspørsmål med samme pasientgruppe. Valget står mellom to doser, 1 mg og 2 mg. Valget står mellom å ta produktet med mat eller uten mat. 1 mg 2 mg Med mat Uten mat

27 Fase IIa randomiserte cross-over dosegrupper X antall predefinerte dosegrupper. Alle pasienter får alle doser i randomisert rekkefølge. Resultater sammenlignes som for en cross-over studie. Designet er i prinsippet en randomisert cross-over studie med de fordeler og ulemper det innebærer. Dette designet fungerer best når tilstanden returnerer til baseline raskt etter at behandling opphører, og at responsen ikke er irreversibel. Det bør ikke være mange pasienter som trekker seg underveis.

28 Fase IIa stigende rekkefølge på dosenivå Som cross-over studie, men alle får stigende doserekkefølge. Designet er ikke like godt som randomisert cross-over fordi det blir vanskelig å vurdere periodeeffekter og carryover effekter. Det kan være nødvendig med et slikt design hvis man ikke har nok erfaring med de valgte dosene.

29 Fase IIa individuell titrering Pasienter titreres individuelt til et forhåndsbeskrevet behandlingsresultat, enten positivt eller negativt. Viktig med en parallell placebo gruppe for å korrigere for spontane endringer eller utprøverforventninger. Krever sofistikerte statistiske beregninger for å korrigere for feilkilder. Metoden er ikke prøvd i stort omfang.

30 Fase IIb Effekt studier Når fase III dosen er peilet inn gjennom fase IIa programmet, kan innledende effektstudier gjennomføres, såkalte fase IIb studier. Samtidig bygges sikkerhetsprofilen opp gjennom inklusjon av flere pasienter. Typiske design for slike studier er: Parallelle studier Cross-over studier

31 Fase IIb Parallelle effekt studier Det kan fremdeles være usikkert hvilken av to doser som skal velges. En fase IIb startes med to randomiserte grupper, en for hver dose. Effektmålet som skal studeres i fase III velges som hovedvariabel. Styrken på studien settes under det som skal brukes i fase III. Dosen er valgt, men effektmål er det ennå usikkerhet rundt. To eller flere effektmål studeres i en fase IIb studie der produktet sammenlignes med en aktiv kontroll eller en placebo. Velg gjerne det som skal brukes i fase III. Osv.

32 Fase IIb Cross-over studier Cross-over studier bør bare brukes når effekten ikke er varig, men går tilbake til baseline når behandlingen opphører. De samme nevnte utfordringer med periodeeffekt og carry-over effekt gjelder også her. Det skal gode grunner til for å gjennomføre cross-over studier i fase IIb/III.

33 Statistikk i planlegging av tidligfase studier Tidligfase kliniske forsøk er oftest utforskende, og fungerer sjelden som endelig bevis. Statistiske analyser vil ofte være veiledende dels pga den utforskende natur av studiene og dels pga små utvalg. Statistiske tester utføres, men konfidensintervall gir mer informasjon som kan brukes i risikominimeringsprosessen fra fase I til fase III.

34 Statistikk i planlegging av tidligfase studier, forts. Statistiske resultater er med på å belyse både usikkerheten i datamaterialet gjennom den biologiske variasjon og gjennom størrelsen på utvalget.