Legemiddelstudier med vekt på post-marketing prosjekter

Transkript

1 Legemiddelstudier med vekt på post-marketing prosjekter Stein A. Evensen Leder REK Sør-Øst D Røros oktober 2013

2 Hva er post-marketing studier? Studier som gjøres etter at det er gitt markedsføringstillatelse for medikamentet

3 Markedsføring eller forskning? Studier som innbefatter markedsførte medikamenter kan ikke helt sjelden fremstå som markedsføring snarere enn forskning I teorien burde det dreie seg om fase IV studier, men i praksis er det studier som kan klassifiseres også som fase III studier Hvordan forholde seg til slike søknader?

4

5 Markedsføring eller forskning? Post-marketing prosjekter skal man ikke grine på nesen av Nye indikasjoner for et allerede registrert preparat eller utprøving hos barn/eldre? Personer med tilleggslidelser eller som står på andre medikamenter Jakt på nye bivirkninger Kostnads/nytte studier

6

7 Generelt om legemiddelutprøvninger Verdi Hvilken verdi har utprøvingen for personer/samfunn? Risiko Står risikoen for dem som inkluderes i et rimelig forhold til gevinsten? ( hvis uten gevinst for forsøksperson er krav til sikkerhet særlig strenge) Hvem skal inkluderes? (Seleksjonsbias)

8 Nyttige spørsmål ved legemiddelutprøvinger Når 2 behandlinger sammenlignes: blir legemidlene utprøvet i optimal dosering? Eller er design utformet slik at sammenligningen er unfair? Er hensikten å avklare om en alternativ behandling ikke er dårligere enn eksisterende standard, eller er ambisjonen å dokumentere at ny behandling er bedre?

9 Kontrollgruppen i postmarketing studier Hvis utprøver ønsker å bruke placebo som kontroll bør alle i REK skjerpe seg Medikamentet skal jo allerede ha vist sin effekt Men igjen fins det rimelige unntakssituasjoner. (For eks nye pasientgrupper eller svakheter ved tidligere utprøving)

10 Eksempel på placebo i postmarketing studie Et jernpreparat til iv bruk skulle testes mot placebo REK krevde utprøving av preparatet mot peroral behandling med jern Utprøver hevdet det var uetisk fordi peroralt jern angivelig ikke virket REK fastholdt at alle måtte få jern Ved anke til NEM ble REK gitt medhold

11

12 Forsøker utprøver å «erobre» pasienter? Still deg spørrende hvis en studie ønskes satt i gang som allerede er utført i flere andre land Vær skeptisk (oftest avvisende) når utprøver ønsker oppfølgingsstudie til randomisert studie før resultatet av studien er kjent (fase IIIBstudier). Her tilbys ofte alle deltagere å få det nye medikamentet. (Varseltegn: Ofte lite ambisiøse forskningsspørsmål som hvordan har du det? stilt 1 2 ganger i året inntil medikamentet er registrert.)

13 Eksempel på pasienterobring Et firma gjennomfører randomiserte studier av et nytt kostbart ikke registrert medikament der resultatet av undersøkelsen ennå ikke var kjent. Ønsket starte en sikkerhetsstudie over inntil 5 år der alle som har deltatt, tilbys det nye preparatet. Kontakt hver 6 måned inntil medikamentet er registrert. REK avslo

14 Nyttige spørsmål ved postmarketing-studier Holder argumentasjonen for studien? Inneholder studien en placebo arm? Hvorfor placebo? I så tilfelle: Er en tre-armet studie vurdert? Vurder alltid om utprøvingen kan gjennom føres som add on study Går studien over lengre tid enn nødvendig for å få svar på forskningsspørsmålene? (Skal for eks fase IIIb studier drives inntil medikamentet er registrert?)

15 Oppsummering Postmarketing-studier har ikke godt rykte på seg men kan være både nødvendige og viktige Legemiddelindustrien har betydelige kommersielle interesser i alle slike studier «Sjekklisten» er for generell og bør stille mer nærgående spørsmål til postmarketing studier Se opp for placebo Rekrutteres det unødig mange? Tar studien unødig lang tid? Er studien for lite ambisiøs (det forskes på kommaflyttinger?) og for godt betalt?

16

17

18 Hva karakteriserer legemiddelstudier? At de oftest kommer fra legemiddelindustrien At de er multisenterstudier At de er omfattende og kompliserte At «industri»-søknadene ofte er over gjennomsnittet velformulerte At de kommersielle interessene i søknader fra legemiddelindustri kan være betydelige

19

20 Noen områder hvor forskriften og helseforskningsloven samlet setter særkrav til REK-behandlingen «Dobbelt» samtykkekrav for barn >16 år Særlig strenge krav til samtykke (for eksempel ikke mulig å gi bredt samtykke) Krav om pediatrisk kompetanse for all utprøving på personer <18 år Krav om særskilt kompetanse ved utprøving på personer med mangelfull samtykkekompetanse Spesifikk angivelse av hva REK skal vurdere

21 Noen områder hvor forskriften og helseforskningsloven samlet setter særkrav til REK-behandlingen «Dobbelt» samtykkekrav for barn >16 år Særlig strenge krav til samtykke (for eksempel ikke mulig å gi bredt samtykke) Krav om pediatrisk kompetanse for all utprøving på personer <18 år Krav om særskilt kompetanse ved utprøving på personer med mangelfull samtykkekompetanse Spesifikk angivelse av hva REK skal vurdere

22 Markedsføring eller forskning? Fase IV-studie (og fase IIIb): En postmarketing studie kan være et interessant prosjekt. Nye indikasjoner for et allerede registrert preparat eller utprøving hos barn/eldre? Personer med tilleggslidelser eller som står på andre medikamenter Jakt på nye bivirkninger Kostnads/nytte studiermen se opp når prosjektet dreier seg om komma-

23 REK og legemiddelstudier Forskrift om og veiledning til klinisk utprøving av legemidler til mennesker av september 2011 vedtatt av Helsedepartementet. (Helseforskningsloven må vike for forskriften ved evt konflikt). Forskriften er nasjonal gjennomføring av følgende direktiv: Directive 2001/20/EC of the European Parliament (styrer implementeringen av GCP) EMEA (European Agency for the evaluation of Medicinal Products. EMEA utga i 2001 ICH (Int Conf. Harmonisation---) topic E 10 som gir råd om valg av kontrollgrupper i kliniske utprøvinger

24 Utprøvningsforskriften 3-2 REK skal vurdere -utprøvingens relevans og utforming -om risiko er avveiet mot gevinst -protokollen -investigators brochure -utprøvingsstedets egnethet -fullstendighet av infoskriv og samtykke -begrunnelse forskning uten informert samtykke -div økonomiske forhold -hvordan forsøkspersonene rekrutteres

25 Andre lover og retningslinjer med relevans for REKvurderinger av legemiddelstudier Helsinki-deklarasjonens p.32 og 35 Alminnelig lovverk og retningslinjer for REK s arbeid NEM s retningslinjer for vurdering av post-marketing studier av 2005

26 Typer av kontrollgrupper Placebo Ingen behandling Variant av behandlingsregimet som utprøves Alternativ aktiv behandling Særlig viktig tilleggsmoment er hvordan folk havner i kontrollgruppen: randomisering eller bruk av personer som ikke er med på utprøvingen (historiske kontroller)?

27 Helsinki-deklarasjonen p.32: Ny behandling skal testes opp mot den beste kjente behandling. Unntak: Placebo kan anvendes der det ikke finnes behandling eller der det av metodologiske grunner er særlig viktig p.35: Hvor behandling ikke fins eller er ineffektiv kan ny behandling iverksettes hvis det gir håp om å redde liv eller redusere lidelse

28 Eks. 3: Utprøving uten avklart indikasjon og uten kontrollgruppe To astmamedisiner med ulike virkningsmekanismer skulle utprøves på Norges toppelite innen langrenn og skiskyting under høydetreningsopphold Alle skulle gjennomgå utprøving uten at de i hvile hadde symptomer på astma Komiteen foreslo at prosjektet ble avgrenset til utøvere med astmalignende plager ved anstrengelse og at disse ble testet m/u medikamenter under lavlandsforhold

29 Eks. 4:Utprøving der forskjellige dosenivåer erstatter kontrollgruppe Pasienter med analkreft skulle motta standardbehandling (stråling kombinert med 2 cytostatika) og i tillegg gis et monoklonalt antistoff (Cetuximab) Komiteen avslo fordi ingen pasienter i realiteten fikk standardbehandling. Dosen av 5 FU var redusert fordi utprøver antok samlet toksisitet ville bli for stor. Utprøver endret design etter REK s ønske