Bytte av biologiske legemidler i apotek? 15. november 2012 Statens legemiddelverk

Transkript

1 Bytte av biologiske legemidler i apotek? 15. november 2012 Statens legemiddelverk 1

2 Innhold 1. Innledning og oppsummering Innledning Avgrensing og presisering Oppsummering Biologiske legemidler og byttelisten Om biologiske legemidler Biologiske legemidler og immunogenisitet Bivirkningsovervåking Studier om bytte av biologiske legemidler Byttelisten og gjeldende rett Høringer og informasjon Merknad til bytte Legemiddelverkets forslag Endre apoteklovens Når bør lovforslaget fremmes? Prisregulering av biologiske legemidler Prisreguleringen per i dag Maksimalpriser som settes ved nilandsregelen Trinnpris Refusjonspriser LIS-anbud Prisutvikling for virkestoff med biotilsvarende legemidler Epoetin Filgrastim Somatropin Alternativer til dagens regulering For biologiske legemidler som settes på byttelisten For biologiske legemidler som ikke settes på byttelisten Status i Danmark, Sverige og Tyskland Danmark Sverige Tyskland Økonomiske og administrative konsekvenser

3 1. Innledning og oppsummering 1.1 Innledning Statens legemiddelverk har fått i oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet å utrede prisregulering og byttelisteordning for biologiske legemidler. Oppdraget omfatter følgende oppgaver, ifølge departementets brev av 15. november 2011 (vedlagt): - Holde seg oppdatert om planlagte og gjennomførte studier om bytte av biologiske legemidler, ulikheter i samme legemiddel over tid, samt erfaringer fra andre land. Legemiddelverket skal rapportere om dette i de halvårlige rapportene til departementet. - Ut fra dokumentasjonen som er spesifisert i forrige strekpunkt, skal Legemiddelverket vurdere om og når et forslag til lovendring for å hjemle bytte av biologiske legemidler bør fremmes. - Vurdere behovet for endringer i prisreguleringen for byttbare legemidler, herunder biotilsvarende legemidler. - Gjennomgang av lovgrunnlaget for bytteordningen for å vurdere om det er behov for modernisering. - Vurdere behovet for å forskriftsfeste nærmere bestemmelser om bytteordningen og eventuelt utarbeide forslag til forskrift. I brevet er det også et oppdrag om forholdet mellom byttelisten og reglene om patentbeskyttelse. Legemiddelverket vil komme tilbake til dette i en egen rapport innen utløpet av januar I mars 2012 hadde Legemiddelverket uformelle idédugnader med Apotekforeningen, Legemiddelindustrien og Norsk Industriforening for Generiske Legemidler. I løpet av oktober har deler av rapporten vært kvalitetssikret både hos de nevnte organisasjonene, Helsedirektoratet og Legemiddelinnkjøpssamarbeidet (LIS). Innspillene fra interesseorganisasjonene er vedlagt. Helsedirektoratet og LIS hadde ingen merknader Avgrensing og presisering I oppdragsbrevet fra departementet blir Legemiddelverket bedt om å «vurdere behovet for endringer i prisreguleringen for byttbare legemidler, herunder biotilsvarende legemidler». Legemiddelverket viser til at prisreguleringen for byttbare legemidler har vært under diskusjon ved flere anledninger de senere år. Vi viser til Riksrevisjonens gjennomgang dok 3:7, innspill fra Legemiddelverket til departementet i forbindelse med statsbudsjettet, spørsmålet om maksimalpris under trinnpris (HODs brev av 1. februar 2011) og senest prisundersøkelsen på byttbare legemidler i Sverige, Danmark og Norge. Den seneste endringen i trinnprissystemet var økningen i kuttet for simvastatin som ble iverksatt den 1. januar

4 Ut fra at systemet for prisregulering av byttbare legemidler stadig har vært, og er, under vurdering, har vi i denne rapporten begrenset oss til å vurdere hvordan biotilsvarende legemidler kan innpasses i dagens systemer og hvilke justeringer som eventuelt kan gjøres. Denne rapporten har bytte av biologiske legemidler i apotek som hovedtema. Enkelte steder i teksten omtales også tilfeller hvor forskriver selv velger å overføre pasienten fra original til biotilsvarende legemiddel. For å unngå forvirring, omtaler vi det siste som «skifte» av legemiddel. 1.2 Oppsummering Lovendring Apoteklovens 6-6 er lovgrunnlaget for bytteordningen i apotek. Legemiddelverket mener at den medisinske utviklingen, sammen med utviklingen av EU-regelverk siden slutten av 1990-tallet, gjør at det er behov for å modernisere lovteksten. Dagens lovtekst var relevant da den ble forberedt og vedtatt i perioden Lovgiver refererte da ikke til spesielle søkegrunnlag for MT etter lovteksten. Det var naturlig fordi EUregelverket som man forholder seg til i dag, ikke eksisterte. Den medisinske utviklingen vil gå videre, og det vil også bli utviklet EUregelverk i takt med dette. Vi foreslår derfor en ny lovtekst som tar høyde for en slik utvikling ved at hvilke typer legemidler som kan byttes utelates fra lovteksten. Den konkrete vurderingen av hver sak er svært viktig når Legemiddelverket avgjør om et legemiddel skal settes på byttelisten. Forhold som type indikasjon, særtrekk ved pasientgruppen, hvem som administrerer legemidlet og administrasjonsutstyr, vil noen ganger ha større betydning for vurderingen enn om legemidlene er biologiske eller ikke. Studier på bytte av biologiske legemidler vil være relevante for å vurdere om konkrete legemidlene bør komme på byttelisten. Men vi mener at slike studier ikke har vesentlig betydning for når lovendringen bør fremmes. For øvrig antar vi at biotilsvarende human insulin kan komme på markedet i Det er ikke usannsynlig at flere biotilsvarende legemidler som refunderes av Folketrygden, vil komme i påfølgende år. Muligheten for å sette biologiske legemidler på byttelisten, kan derfor få betydning for legemiddelkostnadene fra Legemiddelverket foreslår også at departementet fastsetter i forskrift bestemmelser for vurderingen av legemidlenes byttbarhet. Det vil gjøre forvaltningen av byttelisten mer tydelig og transparent enn i dag. Prisregulering Dersom biotilsvarende legemidler kommer på byttelisten, ligger det til rette for reell priskonkurranse mellom leverandørene overfor grossist/apotek. I så måte er det ikke noen forskjell mellom byttbare biologiske legemidler og andre typer byttbare legemidler. Legemiddelverket foreslår derfor at 4

5 byttbare biologiske legemidler får fastsatt pris på samme måte som legemidler med generisk konkurranse. Vi foreslår derfor å innlemme også byttbare biologiske legemidler i trinnprissystemet. Det er vanskelig å si noe generelt om hvilken prisnedgang en kan forvente ved konkurranse mellom byttbare biologiske legemidler. Derfor foreslår Legemiddelverket at det utøves skjønn når det gjelder fastsetting av kuttsats dersom biologiske virkestoff inkluderes i systemet. Dersom biotilsvarende legemidler ikke kommer på byttelisten, men myndighetene likevel ønsker en prisreduksjon ut over det man kan oppnå ved dagens system, er neste steg å vurdere prisreduksjoner innenfor virkestoff hvor det eksisterer terapeutiske alternativ. Det innebærer å opprette en ny kategori innen maksimalprissystemet. Legemiddelverket opplever at dagens system for prisregulering allerede er komplekst. Kost/nytte av å innføre en ny kategori i systemet, må eventuelt vurderes nærmere. Bivirkningsovervåking Produksjonen av biologiske legemidler kan endre seg over tid. Derfor er det spesielt viktig at man kan identifisere informasjon om produksjonen av det biologiske legemidlet som faktisk har blitt utlevert til pasienten ved rapportering av bivirkninger. Det betyr i praksis at man bør kunne identifisere handelsnavnet og batch-nummeret. Legemiddelverket foreslår derfor at eresept-løsningen justeres slik at rekvirent får melding om hvilket batch-nummer pasienten fikk utlevert legemiddel fra. Fordi sporing av batch-nummer er like viktig for originale biologiske legemidler som for biotilsvarende, foreslår Legemiddelverket at dette gjennomføres uavhengig av om det blir en lovendring eller ikke. 2. Biologiske legemidler og byttelisten 2.1 Om biologiske legemidler Biologiske legemidler er legemidler som fremstilles av eller er renset fra levende organismer. Legemidler som er renset fra biologisk materiale kan være blodprodukter, enzymer, hepariner m.fl. Legemidler framstilt ved hjelp av bioteknologiske metoder er proteiner som veksthormon, insulin, monoklonale antistoffer, erytropoietin m.fl. Et biotilsvarende i legemiddel er et biologisk legemiddel tilnærmet likt et tidligere godkjent biologisk legemiddel. Forskjellene ligger i at produksjonen (oppdyrking) skjer i ulike organismer/stammer som kan gi opphav til strukturelle ulikheter i virkestoffet. I tillegg kan alternative produksjons- og opprensingsmetoder medføre ulik struktur mellom originalen og det biotilsvarende legemidlet, som igjen kan medføre ulik virkning. Originalen får et virkestoffnavn ii av Verdens Helseorganisasjon. Deretter får biotilsvarende legemidler til i Engelsk: biosimilar. ii INN: International Non-proprietary Name. Virkestoffet får også en egen ATC-kode. Eksempel : filgrastim, L03AA02 5

6 originalen samme virkestoffnavn. Dette sikrer at vi snakker om samme molekyl, sammensatt av samme aminosyre-rekkefølge (byggestener i proteiner), uavhengig av hvem som innehar markedsføringstillatelsen (MT). Men det sikrer ikke nødvendigvis at molekylstrukturene til original og biotilsvarende er fullstendig like. For at et biotilsvarende legemiddel skal få MT, må det sammenlignes med original-legemidlet (referansepreparatet), gjennom studier av kvalitet, sikkerhet og effekt. Hvor omfattende utprøvingen må være, avhenger av legemidlet. Det er ikke alltid nødvendig å etterprøve alle bruksområdene som originalen har. Biotilsvarende legemidler og originalen brukes vanligvis i samme dose for å behandle samme sykdom. Handelsnavn, utseende og pakning på et biotilsvarende legemiddel kan være ulike fra referansemedisinen. Produksjonen av biotilsvarende legemidler skjer etter samme kvalitetsstandard som andre legemidler. Myndighetene fører tilsyn med produksjonsstedene på samme måte som for alle andre legemidler. Produksjonen av biologiske legemidler kan endre seg over tid. Dette kan dreie seg om oppskalering av produksjonen, endringer i metoder for dyrking av celler, rensingsmetode og temperatur. Dette kan være såkalte type IIendringer. Det vil si store, planlagte endringer i produksjonsmetode som MT-innehaver skal melde til myndighetene på forhånd. Det kan derfor være endringer fra batch til batch for samme produkt. I MT for biologiske legemidler defineres også produksjonsprosessen. Store endringer i produksjonsmetode kan derfor medføre at MT-innehaver må gjøre nye kliniske studier. Av legemiddelforskriften 6-1 femte ledd fremgår at biologiske legemidler skal godkjennes i sentral prosedyre. Kravene som gjelder for søknad om godkjenning av legemidler, herunder hvilken dokumentasjon som er nødvendig å legge ved søknaden, fremgår av legemiddelforskriften kap. 3. Når det gjelder søknad om godkjenning av et biotilsvarende legemiddel, reguleres dette av legemiddelforskriften 3-9 syvende ledd, for andre biologiske legemidler gjelder legemiddelforskriften 3-4. Per august 2012 hadde 12 biotilsvarende legemidler MT i Norge (se vedlegg). Disse fordeler seg på tre ulike substanser: erytropoetin (epoetin), filgrastim og somatropin. Se faktaboks for mer informasjon om virkestoffene. Tabell 1 viser omsetning for disse virkestoffene (inkl. biotilsvarende legemidler). 6

7 Tabell 1: Oversikt over ATC-koder med biotilsvarende alternativ pr oktober 2012 Virkestoff, ATC-gruppe Epoetin B03XA01 Somatropin H01AC01 Bruksområde anemi, autolog bloddonasjon vekstforstyrrelse, veksthormonmangel MT-dato original MT-dato første biotilsvarende Omsetning AUP ,5 mill. kr mill. kr Filgrastim L03AA02 Nøytropeni mill. kr Kilde: preparatomtaler, maks AUP og MT-datoer fra Legemiddelverkets database. antall pakninger fra Farmastat Det finnes mange biologiske legemidler med norsk MT hvor det foreløpig ikke har kommet noen biotilsvarende legemidler. Blant de 50 ATCgruppene med størst omsetning på markedet (AIP), er det 19 biologiske legemidler uten biotilsvarende alternativ. Se tabell 2 for mer informasjon om disse. 7

8 Tabell 2: Biologiske legemidler blant de 50 mest omsatte legemidler juli 2011 juni 2012 iii ATC-navn Indikasjon MT dato original omsetning AIP, mill. kroner ETANERCEPT (L04AB01) INFLIXIMAB (L04AB02) Revmatoid artritt, Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom, Plakkpsoriasis Revmatoid artritt, Crohns sykdom, Ulcerøs kolitt, Bekhterevs sykdom, Psoriasisartritt, Psoriasis ADALIMUMAB (L04AB04) Revmatoid artritt, polyartikulær juvenil idiopatisk artritt, Psoriasisartritt, Psoriasis, Crohns sykdom, Ulcerøs kolitt, Bekhterevs sykdom KOAGULASJONSFAKTOR VIII (B02BD02) Hemofili A RITUXIMAB (L01XC02) Non-Hodgkins lymfom, Kronisk lymfatisk leukemi, Revmatoid artritt TRASTUZUMAB (L01XC03) Brystkreft, Ventrikkelkreft NATALIZUMAB (L04AA23) Multippel sklerose GOLIMUMAB (L04AB06) Revmatoid artritt, Psoriasisartritt, Bekhterevs sykdom, IMMUNGLOBULIN, NORMAL HUMAN (J06BA02) Substitusjonsterapi, immunmodulerende INTERFERON BETA-1A (L03AB07) Multippel sklerose INSULIN(HUMAN) (A10AC01) Diabetes PNEUMOKOKK, RENSET POLYSAKKARID ANTIGEN KONJUGERT IMATINIB (L01XE01) forebygge invasiv sykdom forårsaket av streptococcus pneumoniae Kronisk og akutt leukemi, GI-tumorer, Dermatofibrosarkom protuberans GLATIRAMER ACETAT (L03AX13) Multippel sklerose BEVACIZUMAB (L01XC07) Kolorektal cancer, brystkreft, ikkesmåcellet lungekreft, nyrecelle-, ovarial-, eggleder- og peritonealcancer. Brukes også off-label til (våt) aldersrelatert makula degenerering INSULIN ASPART (A10AB05) Diabetes PEGFILGRASTIM (L03AA13) Nøytropeni ved kjemoterapi DALTEPARIN (B01AB04) Tromboseprofylakse, Akutt Venøs Tromboembolisme, Antikoagulasjon DARBEPOETIN ALFA (B03XA02) Anemi Kilde: Legemiddelverkets database. Preparatomtale for legemidlene. Farmastat. Pr juli 2012 iii Vaksiner er utelatt fra listen fordi Legemiddelverket anser at det er liten sannsynlighet for at det kommer biotilsvarende vaksiner. Dokumentbeskyttelsen har utløpt for flere biologiske vaksiner og det har så langt ikke kommet biotilsvarende. 8

9 Faktaboks 1 om erytropoietin, filgrastim og somatropin Virkestoff Indikasjoner Hvem initierer behandlingen? Hvem administrerer behandlingen? Hvem betaler legemidlet? Erytropoietin (epoetin, EPO, B03XA01) - Anemi hos pasienter med kronisk nyresvikt. - Pasienter med kreft og anemi i forbindelse med Stimulerer dannelsen av cellegiftbehandling. nye røde blodceller i - benmargen. Leger med spesialisering i indremedisin og nyresykdommer i sykehus. Leger med spesialisering i kreftsykdom- liten del av totalbruk. Injiseres av pasienten selv eller av helsepersonell på fastlegens kontor. På sykehus, poliklinisk i forbindelse med dialyse. Folketrygden ved individuell refusjon Sykehus over eget budsjett. Filgrastim (L03AA02) Stimulerer nydannelse av nøytrofile granulocytter (en type hvite blodceller) i benmargen. Somatropin (H01AC01) Stimulerer lengdebenvekst. Kreftpasienter i forbindelse med cellegiftbehandling. Kreftpasienter som trenger benmargstransplantasjon. Friske givere av benmarg for å mobilisere viktige benmargsceller (stamceller). Pasienter med langt fremskreden HIV-infeksjon. Barn med hypofysesvikt og veksthormonmangel. Barn med kromosomsykdom og forventet lav høyde (Turners syndrom). Voksne med uttalt mangel på veksthormon. Sykehusleger Spesialister i barnesykdommer ved universitetssykehus. Settes som injeksjoner og infusjoner (over lengre tid) av helsepersonell i helseinstitusjoner. Kan også injiseres under huden av pasienten utenfor sykehus. Pasient eller pårørende injiserer under huden. Sykehus over eget budsjett. Folketrygden ved forhåndsgodkjent og individuell refusjon. Folketrygden, forhåndsgodkjent refusjon for hovedgruppen (barn). Individuell refusjon for andre diagnoser. 9

10 2.1.1 Biologiske legemidler og immunogenisitet Alle biologiske legemidler kan medføre risiko for dannelse av antistoffer (immunreaksjoner) i pasienten. Biologiske legemidler består av proteiner eller andre substanser som finnes naturlig i kroppen. De virker f eks ved å stimulere eller blokkere ulike reseptorer på pasientens celler. Dersom det dannes antistoffer, vil disse, i tilegg til å kunne påvirke effekten til legemidlet, også kunne påvirke farmakokinetikken iv og sikkerheten. Pasienten kan reagere allergisk på medisinen, noe som kan utløse en anafylaktisk reaksjon som i sjeldne tilfeller kan være livstruende. At det utvikles antistoff påvirker ikke nødvendigvis effekten for pasienten. I noen tilfeller vil antistoff kunne være tilstede uten at legemiddelets virkning endres og uten at det oppstår andre bivirkninger. Det er nylig gjort undersøkelser i Danmark der man mener at man hos pasienter som bruker TNF-hemmere, har kunnet måle nivå av antistoffer mot legemidlene. v Videre studier derfra har til hensikt å avdekke om man med sikkerhet kan relatere nivå av antistoff til grad av redusert effekt av legemidlet. Immunogenisitet er en egenskap vi i større og mindre grad må regne med vil finnes hos biologiske legemidler. At det dannes antistoffer, betyr ikke nødvendigvis at effekten av legemidlet reduseres, så her må hvert enkelt tilfelle vurderes for seg. I de fleste tilfeller er det ikke forventet at immunogenisiteten vil være vesentlig annerledes for de biotilsvarende enn for de originale produktene. Men fordi det ikke kan dokumenteres absolutt likhet mellom originalprodukt og et biotilsvarende produkt, er kartlegging av immunogenisitet viktig med hensyn til påvirkning av effekt og sikkerhet. Evnen til å indusere dannelsen av antistoffer er påvirket av mange faktorer, som virkestoffets struktur, produkt- og prosessrelaterte urenheter, hjelpestoffer i legemidlet, stabilitet av produktet, administrasjonsvei (intravenøst eller injiseres under huden), dosering og pasientpopulasjon. Utvikling av antistoffer kan skje uavhengig av om en bruker et originalprodukt eller et biotilsvarende legemiddel. Det sentrale spørsmålet i denne rapporten blir om det å bytte mellom biotilsvarende legemidler og original i seg selv vil endre sannsynligheten for å utvikle antistoffer. Det er en teoretisk mulighet for at biotilsvarende legemiddel og original kan utvikle kryssreagerende antistoffer. Det vil si at dersom originalproduktet har ført til utvikling av antistoffer, kan disse redusere effekten av det biotilsvarende legemidlet dersom pasienten byttes over til dette. Legemiddelverket kjenner ikke til eksempler på at dette har skjedd i virkeligheten. I tillegg til ulikheter mellom legemidlene, kan det tenkes å være ulikheter mellom pasientgrupper. Dette er kunnskap som ikke er tilstrekkelig samlet iv Måten legemidlet tas opp i kroppen v Klaus Bendtzen, Institut for Inflammationsforskning, Rigshospitalet: ndling_med_biologiske_tnf-haemmere.htm 10

11 for formålet i dag. Men vi vet en del om dannelse av antistoffer og reaksjoner som antistoffene kan utløse, f eks hos pasienter med hudlidelser. Om legemiddelet brukes i intervaller eller kontinuerlig, kan også ha betydning. Det foregår for tiden, etter oppdrag fra Helsedirektoratet, et arbeid med å opprette et norsk kvalitetsregister for biologiske legemidler. Registeret skal omfatte biologiske legemidler med immunmodulerende virkningsmekanisme og med behandlingsindikasjon innenfor autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer. vi TNF-alfa-hemmere hører til blant disse legemidlene. Dette registeret vil kunne gi oss mye nyttig informasjon over tid. For eksempel vil det kunne gi viktig informasjon om det å skifte mellom originalt biologisk legemiddel og biotilsvarende legemidler gir økt tendens til uheldige hendelser. Slike data vil imidlertid kun bli tilgjengelig dersom skiftefrekvensen i pasientgruppen blir av en viss størrelse. De aktuelle legemidlene forskrives av leger ved sykehusene på H- resept. I hvilken grad skifte mellom biologiske legemidler, også inkludert biotilsvarende, vil skje, vil derfor avhenge av de medisinske og økonomiske vurderingene i sykehusene. Dette skiftet kan sykehusene foreta uavhengig av om legemidlene faktisk er på byttelisten. De tre substansene hvor det i dag finnes biotilsvarende legemidler (erytropoietin, somatropin og filgrastim) har ikke indikasjon innenfor autoimmune og kroniske inflammatoriske sykdommer, og vil derfor ikke inkluderes i registeret Bivirkningsovervåking Leger og tannleger er pålagt ved lov å melde visse bivirkninger. Annet helsepersonell oppfordres også til å melde bivirkninger. Fra 2010 er det lagt til rette for at pasienter også kan melde bivirkninger. EUs Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), Module VI stiller krav til hvordan bivirkningsovervåkingen skal foregå. vii Informasjon om bivirkningsovervåking finnes også på Legemiddelverkets hjemmeside. Biologiske legemidler blir i hovedsak overvåket på samme måte som andre legemidler. Men fordi produksjonen kan endre seg over tid, er det spesielt viktig at man kan identifisere informasjon om produksjonen av det biologiske legemidlet som faktisk har blitt utlevert til pasienten. Det betyr i praksis at man bør kunne identifisere handelsnavnet og batch-nummeret. viii Dette gjelder uavhengig av om det dreier seg om en original eller et biotilsvarende legemiddel. Per i dag registreres imidlertid ikke batchnummeret i apotekenes ekspedisjonssystem. Det er derfor ikke mulig for vi Notat fra prosjektleder Bjørn-Yngvar Nordvåg av 8. mars 2012 vii WC pdf viii GVP, Module VI, avsnitt B.3 11

12 apoteket å spore hver enkelt utlevering av legemidlet tilbake til den enkelte batch. Det pågår arbeid i EU-regi for å innføre en løsning for sporing av falske legemidler. Et unikt serienummer skal påføres den enkelte pakning i form av en strekkode. Batch-nummer vil med all sannsynlighet inngå i koden, og grunnlaget for enkel registrering av batchnummer i apoteksystemene ved salg vil da være til stede. Løsningen for sporing av falske legemidler skal være implementert i medlemslandene i Høsten 2012 starter det norske arbeidet med å planlegge en IT-løsning innenfor de Europeiske rammene. Arbeidet gjøres i regi av Legemiddelindustriforeningen. Apoteket vil kontrollere mot en sentral database at pakningen er ekte ved å sjekke at serienummer ligger i den sentrale databasen. Det vil ikke foreligge EU-krav om at batch-nummer skal registreres i apotek, men grunnlaget vil altså være til stede. ix Som en følge av e-resept sender apotek informasjon om hver enkelt ekspedisjon til rekvirenten. Informasjon som apoteket sender til rekvirent i dag, er blant annet varenummer som er utlevert, tidspunkt for utlevering, antall pakninger og eventuelle intervensjoner som er gjort. Når løsningen for å spore falske legemidler er implementert, vil forholdene ligge bedre til rette for at rekvirent også kan få tilbakemelding om batch-nummer. Det vil kunne være nyttig for bivirkningsovervåkingen, fordi forskriver da lett kan oppgi batch-nummer når hun melder en bivirkning til Legemiddelverket. Fordi sporing av batch-nummer er like viktig for originale biologiske legemidler som for biotilsvarende, foreslår Legemiddelverket at dette gjennomføres, uavhengig av om det blir en lovendring eller ikke. 2.2 Studier om bytte av biologiske legemidler Legemiddelverket er pålagt av departementet å rapportere om planlagte og gjennomførte studier om bytte/skifte av biologiske legemidler hvert halve år. Her rapporterer vi om dette for første gang. Legemiddelverket har søkt etter relevante studier på to måter: ved søk i databaser for kliniske studier ved direkte henvendelse til MT-innehaverne Databaser for kliniske studier Legemiddelverket har søkt etter relevante studier i de to databasene og WHOs International Clinical Trials Registry Platform Search Portal (ICTRP). Se vedlegg hvor søkene er beskrevet. I ICTRP fant vi to relevante studier som begge gjelder rituximab: ix Kilde: Apotekforeningen 12

13 - Fase 3-studie for å sammenligne effekt og sikkerhet ved skifte fra biotilsvarende rituximab til rituximab MabThera (begge i kombinasjon med standard kjemoterapi). 618 pasienter med tidligere ubehandlet, fremskredet stadium av follicular lymfom deltok. Studien er finansiert av Hexal AG og startet i oktober Planlagt sluttidspunkt er ikke publisert. - Fase 3-studie for å sammenligne effekt og sikkerhet ved skifte fra biotilsvarende rituximab til rituximab MabThera (begge i kombinasjon med standard kjemoterapi). 740 pasienter med tidligere ubehandlet, fremskredet stadium av follicular lymfom deltok. Studien startet i desember Planlagt sluttidspunkt er ikke publisert. Henvendelse til MT-innehaverne Legemiddelverket henvendte seg til 13 MT-innehavere for biologiske legemidler med forespørsel om disse kunne sende til Legemiddelverket x : - siste oppdaterte PSUR for sitt preparat - oversikt over planlagte, igangsatt og gjennomførte studier knyttet til bytte av sitt biologiske legemiddel. Vi fikk respons fra samtlige MT-innehavere. Vi har mottatt tilbakemelding om studier fra 11 MT-innehavere og 14 PSUR xi. En PSUR utarbeides av MT-innehaver etter at legemiddelet har fått MT. PSUR skal blant annet inneholde informasjon om nylig analyserte studier med preparatet, nye planlagte og igangsatte sikkerhetsstudier og andre (ikke firmasponsede) studier. I de innsendte PSURene og oversikter fra firmaene fant vi informasjon om to relevante studier: En studie av skifte mellom original og biotilsvarende genotropin uten at det ble observert bivirkninger. xii Antall pasienter er ikke angitt. En studie av skifte der friske, frivillige fikk en periode med originalt filgrastim-legemiddel og en periode med biotilsvarende filgrastim. xiii Totalt deltok 146 forsøkspersoner. Man så ikke alvorlige bivirkninger. Det ble ikke observert noen forskjell mellom gruppene med tanke på forekomst av antistoffer. I tillegg har vi funnet en studie hvor 462 pasienter først fikk biotilsvarende epoetin og deretter fikk enten original eller biotilsvarende epoetin. xiv Ingen x E-post av 23. juli 2012 xi Periodic Safety Update Report utarbeides hvert halvår i de to første årene etter markedsføring, årlig i de neste tre årene og deretter hvert 3. år. Hvis spesielle problemer oppstår, kan firmaet bli pålagt å rapportere oftere. xii GH-3939, rapportert i PSUR fra Novo-Nordisk xiii EPO-102, rapportert av Sandoz. xiv funnet ved google-søk 13

14 uventede bivirkninger ble observert og ingen pasienter utviklet antistoffer mot epoetin. 2.3 Byttelisten og gjeldende rett Apotekloven 6-6 regulerer utlevering av legemidler etter resept og rekvisisjon fra apotek. Bestemmelsen lyder: Legemidler skal utleveres nøyaktig etter resept og rekvisisjon. Apoteket kan uten hinder av første ledd bytte rekvirert legemiddel med generisk likeverdig legemiddel og med parallellimportert legemiddel hvis departementet har godkjent legemidlene som byttbare. Slikt bytte kan ikke skje i strid med rekvirentens eller kundens uttrykkelige ønske. Dersom rekvirenten ber om det, skal apoteket meddele rekvirenten om at slikt bytte er foretatt. Departementet kan i forskrift gi nærmere bestemmelser om at rekvirenten i det enkelte tilfelle skal journalføre en begrunnelse for at generisk bytte etter annet ledd er uønsket. Ved utlevering mot resept skal apoteket bidra til at kunden får tilstrekkelig informasjon om legemidlet til at det kan brukes riktig. Videre fremgår det av forskrift om rekvirering og utlevering av legemidler fra apotek 8-7: Som utbyttbare legemidler regnes de legemidler som er oppført på Byttelisten. Byttelisten fastsettes av Statens legemiddelverk og gjelder som en del av disse forskrifter. Byttelisten er en forskrift, jf. forvaltningsloven 2. Den er inntatt som Vedlegg II til forskrift om rekvirering og utlevering av legemidler fra apotek og er offentliggjort på Legemiddelverkets hjemmeside. Byttelisten er en søkbar database med oversikt over de legemidler som til enhver tid kan byttes. Legemiddelverket oppdaterer den hver måned. Det er mellom generisk likeverdige legemidler (og parallellimporterte legemidler) at bytte i henhold til apotekloven 6-6 annet ledd kan skje. Av forarbeidene til apotekloven (Ot.prp.29 ( ) pkt.14.6, s. 150) fremgår at med generisk likeverdig legemiddel forstås synonyme preparater, det vil si legemidler med samme virkestoff, samme legemiddelform og samme styrke, men normalt med forskjellig produsent. Av samme forarbeider fremgår at det også er en forutsetning for bytte at legemidlene er vurdert å være medisinsk likeverdige. Medisinsk likeverdighet foreligger når legemidlene, i tillegg til å være generisk likeverdige, vurderes ha lik virkning i pasienten samtidig som det er trygt å bytte legemidlene på apoteket når en tar hensyn til biotilgjengelighets- og bioekvivalensstudier, sykdomstilstand, behov for informasjon om administrasjonsmåte, doseringsanvisning, pasientgruppe og risiko ved feilbruk. Når det gjelder forskjeller i salter, estere, isomerer og 14

15 andre varianter av virkestoffet, tas det bare hensyn til dette hvis det er av vesentlig betydning for legemiddelets sikkerhet og effekt. Faktaboks 2 Rettssak om bibliografiske legemidler og byttelisten Staten, ved Helse- og omsorgsdepartementet, ble saksøkt i 2005 for å ha tatt opp et legemiddel med virkestoffet glukosamin på byttelisten. Produktene med dette virkestoffet hadde fått sin markedsføringstillatelse etter bibliografisk søknad, og saksøker mente den gang at det kun var legemidler som hadde markedsføringstillatelse etter forenklet søknad («generikaparagrafen») som kunne settes på Byttelisten sammen med orginalproduktet etter at patent/ dokumentbeskyttelse var gått ut. xv Staten vant saken i Tingretten og Lagmannsretten. Lagmannsretten fant at vilkårene i apotekloven 6-6 annet ledd for å oppta Gluxine 400 mg på byttelisten var oppfylt. Utvidelse av byttelisteordningen til også å gjelde typiske sykehuslegemidler ble aktuelt etter at Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp trådte i kraft i 2008 xvi. Her henviser teksten i forskriften direkte til byttelisten fra Legemiddelverket. Fra 2009 har Legemiddelverket derfor vurdert sykehuslegemidler for opptak i byttelisten. Alle legemidler til bruk i sykehus som søker om pris vurderes på lik linje med andre legemidler. I tillegg er enkelte legemidler vurdert etter innspill fra institusjoner og helsepersonell. Faktaboks 3 Rettsak om biotilsvarende legemidler og byttelisten Legemiddelverket satte legemidlene Ratiograstim, Tevagrastim og Neupogen på byttelisten juni De to førstnevnte legemidlene er biotilsvarende legemidler til originalen Neupogen. Alle legemidlene inneholder virkestoffet filgrastim. MT-innehaver til Neupogen, Amgen, reiste søksmål mot staten v/helse- og omsorgsdepartementet, med påstand om at vedtaket om å sette de biotilsvarende legemidlene på byttelisten skulle kjennes ugyldig. Amgen anførte blant annet at Legemiddelverket ikke hadde rettslig grunnlag i apotekloven 6-6 annet ledd for vedtaket. Staten anførte at legemidlene på byttelisten må ha samme virkestoff, samme legemiddelform, samme styrke og være medisinsk likeverdige. Staten mente at alle disse vilkårene var oppfylt og viste til blant annet til lovforarbeidene. Saksøker fikk medhold av Oslo tingrett i dom av 31. mars 2011, og vedtaket om innføring av Neupogen/filgrastim på apotekenes bytteliste ble kjent ugyldig. xv Markedsføringstillatelse kan gis etter fullstendig eller forenklet søknad. Fullstendig søknad vil gjelde originale legemidler samt søknader som er søkt på bibliografisk søkegrunnlag ( well established use). Forenklede søknader gjelder generiske legemidler som i sin søknad henviser til klinisk dokumentasjon fra et originallegemiddel som ikke lenger har dokumentbeskyttelse/ patent. xvi ( 15

16 2.3.1 Høringer og informasjon Endringer på byttelisten er forskriftsendringer og skal sendes på høring, jf. forvaltningslovens 37. I samme bestemmelse heter det også at forhåndsvarsel (høring) kan utelates dersom det må anses «åpenbart unødvendig». Departementet har uttalt, som et utgangspunkt, at det er åpenbart unødvendig å sende følgende opptak på byttelisten på høring xvii : generika hvor det er vist bioekvivalens. legemidler der det i regelverket er gjort unntak fra kravet om bioekvivalensstudier (biowaiver) som grunnlag for MT Departementet har også presisert at følgende opptak på byttelisten skal høres: Legemidler som er søkt godkjent bibliografisk og det ikke finnes bioekvivalensstudier Biotilsvarende legemidler Høringer skal sikre at all relevant informasjon er tatt med i beslutningsgrunnlaget. En annen viktig funksjon ved høringene er at aktørene blir informert på forhånd om at et legemiddel kan komme på byttelisten. Et høringsforslag sendes som regel ut til de aktuelle farmasøytiske firmaene som forhandler legemiddelet, Apotekforeningen, Legemiddelindustriforeningen, Norsk Industriforening for Generiske Legemidler, Norges Farmaceutiske Forening, Den norske Legeforening og Funksjonshemmedes Fellesorganisasjon. I spesielle tilfeller kan også andre inkluderes i høringslisten. Tabell 3 Antall høringer om opptak til byttelisten per nov. Antall virkestoff på høring I tillegg til høringer, kan Legemiddelverket invitere enkelte aktører spesielt til å gi sine synspunkt, skriftlig eller i møte. Eksempler på det er legespesialister som har kunnskap om bestemte pasientgrupper. Representanter for et farmasøytisk firma kan bli invitert til f. eks. å vise bruken av et legemiddel som er under vurdering. Pasientorganisasjoner blir også invitert til møte når det er relevant. I tillegg til høringene og kommunikasjon med enkeltaktører, informerer vi om opptak på byttelisten i ulike medier: xvii HODs brev av 28. mars 2007, 12. juni 2007 og 19. april

17 Elektronisk melding (FEST) som lastes ned til blant annet legenes forskrivningssystemer, grossister og apotek. informasjonsartikler i pasientorganisasjonenes medlemsblader «Nytt om legemidler» i Legeforeningens tidsskrift Legemiddelverkets hjemmeside Merknad til bytte Ulike egenskaper ved legemidlene eller pasientgruppen, kan føre til at Legemiddelverket setter på en merknad til bytte. Merknad til bytte brukes når det er nødvendig å regulere i hvilke tilfeller legemidlene er byttbare. Et eksempel på det er tilfeller hvor legemidlene bare kan byttes når legemidlet administreres av helsepersonell. Et annet eksempel på en merknad til bytte, er såkalt begrenset bytte. Begrenset bytte benyttes dersom legemidler med et smalt terapeutisk vindu xviii eller andre problematiske forhold knyttet til dosering og effekt settes på byttelisten. Ordningen med begrenset bytte gjelder noen ganske få legemidler. Disse legemidlene kan kun byttes ved oppstart av behandlingen. Både pasienten og legen må orienteres om byttet. Det er for tiden bare levotyroksin-preparater og legemidler mot epilepsi som står på listen over legemidler med begrenset bytte. Dersom legemidlene mot epilepsi brukes til behandling av andre sykdommer, gjelder ikke begrensninger på bytte. Ingen av legemidlene med begrenset bytte er tatt inn i trinnprissystemet. Generika utgjør en svært liten andel av de solgte pakningene. xix Legereservasjon og kundereservasjon Bytte av legemidler i apotek kan ikke skje i strid med rekvirentens eller kundens uttrykkelige ønske, jf. apotekloven 6-6. Legen kan reservere den enkelte pasient mot bytte i apotek ved å føre dette på resepten. Flere medisinske forhold knyttet til pasientens situasjon kan være relevante når legen vurderer reservasjon, blant annet: pasienten bruker mange legemidler og har problemer med å holde orden på legemidlene sine pasienten har byttet tidligere og har reagert allergisk eller med bivirkninger som kan tilskrives legemidlet (hjelpestoffene) Dersom det er relevant og nødvendig, skal den faglige begrunnelsen for reservasjonen nedtegnes i legens journal (pasientjournalforskriften 8). I xviii Smalt terapeutisk vindu: Det er kort vei fra optimal dosering til overdosering og påfølgende bivirkninger, men samtidig også kort vei ned til underdosering. Pål Falck, Farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo, xix I 2011hadde generikum følgende andel av solgte pakninger: levotyroksinnatrium og lamotrigin: 1-2 %, karbamazepin, valproinsyre, gabapentin, levetiracetam, zonisamid: 0 %, topiramat: 9 16 %. Kilde: Farmastat 17

18 henhold til blåreseptforskriftens 7, skal legen forskrive det billigste preparatet hvis ikke tungtveiende grunner tilsier noe annet. Kunden/pasienten kan også motsette seg bytte. Men da må han selv betale mellomlegget mellom prisen på legemiddelet han velger og prisen på legemiddelet apoteket foreslår bytte til. 2.4 Legemiddelverkets forslag Originale biologiske legemidler er å finne på byttelisten i dag. Det er tilfellet når det skjer parallellimport av legemidler. Spørsmålet er om lovhjemmelen skal endres slik at også biotilsvarende legemidler kan settes på listen, som byttbare med originalen. Mer komplekse molekyler kan øke risikoen for dannelse av antistoffer som kan gi uheldige hendelser/ bivirkninger hvis pasienter bytter mellom original og biotilsvarende, eller mellom to forskjellige merker av biotilsvarende, se avsnitt Legemiddelverket ser ikke bort ifra en slik risiko, men vil likevel poengtere at antistoffproduksjon ikke nødvendigvis medfører verken bivirkningsrisiko ved bytte eller risiko for redusert effekt. Studiene på skifte av legemidler som foreligger per i dag, har ikke vist uheldige hendelser/bivirkninger ved skifte mellom biotilsvarende og originalt legemiddel (se kap. 2.2). Noe informasjon om skifte av biologiske legemidler er tilgjengelig per i dag. Og planleggingen av registre og nye studier tilsier at mer informasjon vil bli tilgjengelig i fremtiden. Men dersom biotilsvarende legemidler skal kunne byttes i apotek, må beslutningen om opptak på byttelisten alltid baseres på en grundig vurdering av de konkrete legemidlene og de aktuelle pasientgruppene. Det er derfor vanskelig å forutse hvilke biotilsvarende legemidler som eventuelt kan komme på byttelisten Endre apoteklovens 6-6 I oppdraget fra departementet blir Legemiddelverket bedt om å gjennomgå lovgrunnlaget for bytteordningen for å vurdere om det er behov for modernisering. Legemiddelverket mener at den medisinske utviklingen, sammen med utvikling av EU-regelverk siden slutten av 1990-tallet, gjør at det er behov for å modernisere lovgrunnlaget. I dagens lovtekst angis det at «rekvirert legemiddel (kan byttes) med generisk likeverdig legemiddel og med parallellimportert legemiddel». Dette var en relevant tekst den gang loven ble forberedt og vedtatt i perioden xx. Lovgiver refererte da ikke til spesielle søkegrunnlag for MT etter lovteksten. Det var naturlig fordi EU-regelverket som man forholder seg til i dag, ikke eksisterte. xx Generisk substitusjon ble først foreslått i NOU 1997:7 Piller, prioritering og politikk. Forslaget ble lagt frem for Stortinget i Ot.prp. nr. 29 ( ) og det ble behandlet der i løpet av våren

19 Siden slutten av 1990-tallet har EU regulert ulike typer søkegrunnlag for MT, deriblant fullstendig søknad (original), generisk, parallellimport, bibliografisk, biotilsvarende m.fl. Apoteklovens 6-6 har imidlertid ikke blitt endret i takt med nyere regulering av søkegrunnlag. Legemiddelverket mener at spesifikasjon av hvilke typer legemidler som kan byttes bør utelates fra lovteksten. Den medisinske utviklingen vil gå videre og det vil også bli utviklet EU-regelverk i takt med dette. Vi foreslår derfor en ny lovtekst som tar høyde for en slik utvikling. Vi viser også til at man i Tyskland har åpnet for bytte i apotek av biotilsvarende og original hvor produksjonsprosessen er ansett for å være identisk, se kap Dagens lovformulering stenger for denne muligheten i Norge. Tevagrastim og Ratiograstim er filgrastim-legemidler på det norske markedet der det er identisk virkestoff og som begge er produsert av Sicor, Litauen. xxi Legemiddelverket foreslår følgende formulering av 6-6, 2. ledd, 2. punktum: «Apoteket kan, uten hinder av første ledd, bytte rekvirert legemiddel med et legemiddel som departementet har godkjent som byttbart med det rekvirerte legemidlet. Departementet skal i forskrift fastsette bestemmelser for vurderingen av legemidlenes byttbarhet.» Legemiddelverket foreslår en hjemmel for å fastsette i forskrift bestemmelser for vurderingen av legemidlenes byttbarhet. Bestemmelsene kan tas inn i rekvirerings- og utleveringsforskriften 8-7, som per i dag regulerer at byttelisten fastsettes av Statens legemiddelverk, eller i én eller flere påfølgende paragrafer til 8-7. Alternativt kan det opprettes en egen forskrift. Følgende formuleringer bør inngå i forskriften: «Legemidler som inneholder samme virkestoff, har markedsføringstillatelse i Norge og som Statens legemiddelverk vurderer som medisinsk likeverdige, skal føres opp på Byttelisten. Medisinsk likeverdighet vurderes ut fra den samlede dokumentasjon om farmakokinetisk likeverdighet, bioekvivalens, sykdomstype, pasientgruppe, fare for alvorlige problemer ved uriktig bruk, behov for spesielt administrasjonsutsyr, eller om forskjeller i opptak hos den enkelte pasient kan være av betydning for legemidlenes sikkerhet eller effekt. Dersom det har betydning for legemidlenes sikkerhet eller effekt, skal det ved byttbarhetsvurderingen tas hensyn til forskjeller i salter, estere, isomere, andre varianter av virkestoffet eller ulikheter i hjelpestoffene.» xxi Kilde: Utredningsrapportene i MT-sakene. 19

20 Dersom lovendring skulle åpne for å ta opp også biotilsvarende legemidler på byttelisten, vil Legemiddelverket sende forslag om opptak av de enkelte biotilsvarende legemidlene på høring. Departementet har presisert spesielt at opptak av slike legemidler skal høres. Legemiddelverket mener at dersom original og biotilsvarende kan byttes i apotek, er det også rimelig med bytte mellom biotilsvarende legemidler. Biotilsvarende legemidler med samme virkestoff kan imidlertid ha mindre eller større ulikheter seg i mellom enn sammenliknet med originalen. Vi forutsetter imidlertid at hvert opptak behandles separat. Det kan derfor bli aktuelt å sende også opptak om biotilsvarende legemiddel «nummer to» på høring dersom ikke informasjonen fra det første opptaket gjør at høring anses åpenbart unødvendig Når bør lovforslaget fremmes? Departementet ber om at Legemiddelverket vurderer om og når et lovforslag bør fremmes, ut fra dokumentasjon om studier om bytte av biologiske legemidler, ulikheter i samme legemiddel over tid samt erfaringer fra andre land. Den konkrete vurderingen av hver sak er svært viktig når Legemiddelverket avgjør om et legemiddel skal settes på byttelisten. Dette gjelder uansett på hvilket søkegrunnlag legemidlet har fått MT. Forhold som type indikasjon, særtrekk ved pasientgruppen, hvem som administrerer legemidlet og administrasjonsutstyr, vil noen ganger ha større betydning for vurderingen enn om legemidlene er biologiske eller ikke. Studier på bytte av biologiske legemidler vil være relevante for å vurdere om konkrete legemidlene bør komme på byttelisten. Men vi mener at slike studier ikke har vesentlig betydning for når lovendringen bør fremmes. Uansett hva man mener om bytte i apotek for konkrete legemidler, er det behov for å modernisere lovteksten. Men når vil det å sette et biotilsvarende legemidler på byttelisten kunne få betydning for det offentliges legemiddelkostnader? I det videre vil vi drøfte dette med hensyn på legemidler som refunderes av Folketrygden. Det er sannsynlig at Legemiddelverket vil høre et forslag om opptak av biotilsvarende filgrastim på byttelisten etter en eventuell lovendring. Vi mener å ha tilstrekkelig dokumentasjon på at de biotilsvarende legemidlene er medisinsk likeverdige med originalen. MT-innehaver for biotilsvarende filgrastim har imidlertid samtykket i en lavere maksimalpris enn originalen for å ha forhåndsgodkjent refusjon (se kap. 3.1). Det er derfor usikkert om noen ytterligere innsparing kan oppnås ved å få filgrastim på byttelisten. Biotilsvarende epoetin og somatropin, har foreløpig ikke vært vurdert for opptak på byttelisten. Virkestoffene ble omsatt på resept for henholdsvis 6,5 og 148 mill kroner AUP i xxii xxii Kilde: Nasjonalt folkehelseinstitutt 20

21 Hva er status for biologiske virkestoff hvor det foreløpig ikke finnes biotilsvarende legemidler? I tabell 4 har vi samlet informasjon om biologiske virkestoff med stor omsetning som brukes mest utenfor sykehus. Det er nyttig informasjon for å vurdere hvilke biotilsvarende legemidler som kan komme i de nærmeste årene. Det er flere forhold som påvirker om og når man kan forvente at de første biotilsvarende legemidlene kommer på det norske markedet: Tidspunkt for utløp av dokumentbeskyttelse, markedsbeskyttelse og patentet på virkestoffet. Tidspunkt for utløp av patent på administrasjonsutstyret Utviklings- og produksjonskostnader Størrelse på omsetning for virkestoffet og fremtidig mulig omsetning av biotilsvarende legemidler. Dokument- og markedsbeskyttelsen som reguleres i MT varer i år fra tidspunktet MT tildeles. Patentene varer vanligvis i år fra markedsføringstidpunktet. xxiii Det er vanlig at behandlingen av en MTsøknad i sentral prosedyre tar måneder fra den er sendt inn til MT foreligger. xxiii pdf 21

22 Tabell 4 Biologiske virkestoff som refunderes av Folketrygden ATC-kode ATC-navn Første MT i år*: Mill kr på resept 2011 (AUP)** Refusjon A10AB04 Insulin lispro A10AB05 Insulin aspart A10AC01 Insulin (human) A10AE04 Insulin glargin A10AE05 Insulin detemir A16AB04 Agalsidase alfa Individuell B01AB04 Dalteparin B01AB05 Enoksaparin Forhåndsgodkjent Forhåndsgodkjent Forhåndsgodkjent Forhåndsgodkjent Forhåndsgodkjent Forhåndsgodkjent Forhåndsgodkjent B03XA02 Darboepoetin alfa Individuell L03AA13 Pegfilgrastim Individuell *Kilde: Legemiddelverkets legemiddeldatabase **Reseptregisteret, Nasjonalt folkehelseinstitutt 22

23 Det foreligger en MT-søknad på biotilsvarende human insulin (A10AC01) fra februar For de øvrige virkestoffene i tabell 4 foreligger det ikke MT-søknader for biotilsvarende legemidler. xxiv Insuliner Total omsetning av de fem mest omsatte insulinene var om lag 300 mill. kroner i Tabell 5 De fem mest omsatte insulinene, kostnad per DDD og kostnad per bruker Omsetning 2011 Antall brukere Mill. kroner (AUP) i mill. doser (DDD) Kostnad per DDD Kostnad per bruker A10AB04 insulin lispro ,7 9, A10AB05 insulin aspart ,5 10, A10AC01 insulin (human) ,8 9, A10AE04 insulin glargin ,0 14, A10AE05 insulin detemir ,2 15, Kilde: Reseptregisteret, Nasjonalt folkehelseinstitutt Det første legemidlet med virkestoffet A10AC01 insulin (human) fikk MT i Norge i Vi går derfor ut fra at dokument, markeds- og patentbeskyttelse for virkestoffet er utløpt for flere år siden. Omsetningen på 106 mill. kroner er betydelig. Mens kostnaden per bruker er relativt lav, sammenlignet med nyere typer insuliner. Som nevnt, foreligger det en MTsøknad for biotilsvarende legemiddel som sannsynligvis vil være ferdig behandlet i løpet av Når det gjelder insulin lispro og insulin aspart, er første MT fra hhv 1994 og For disse virkestoffene er både dokument- og markedsbeskyttelse, og sannsynligvis patentet også, utløpt. Men det foreligger foreløpig ingen MTsøknad for biotilsvarende legemiddel. Legemidler med nyere insuliner, insulin glargin, og insulin detemir, fikk sin første MT i hhv 2000 og Dokument- og markedsbeskyttelse for selve virkestoffene bør derfor være utløpt eller nær ved å utløpe. For insuliner har det vært en stor utvikling i administrasjonsutstyret. Først brukte man sprøyter. På slutten av 1980 /begynnelsen av 90-tallet gikk mange brukere over til penner, både ferdigfylte og penner man fyller selv. Det innebærer at selv om beskyttelsen på selve virkestoffet er utløpt, så kan det også være et spørsmål om patent på utstyret. Et alternativ for MTinnehavere av biotilsvarende legemidler er å bruke et administrasjonsutstyr som er ulikt fra originalens. Men hvis det biotilsvarende legemidlet blir vesentlig forskjellig fra originalen, kan bytte i apotek være problematisk. For å få salg må da lege og bruker overbevises om at utstyret i alle fall er like godt eller bedre enn originalens. Det innebærer økte kostnader til markedsføring. xxiv Kilde: Legemiddelverkets legemiddeldatabase 23

24 Etter hvert som nyere virkestoff kommer på markedet, kan det også bli mindre interessant å investere i utvikling av biotilsvarende legemidler med eldre virkestoff. MT-innehaverne vil kunne anta at omsetningen av de eldre virkestoffene vil avta. På den annen side, kan myndighetene avslå søknader om forhåndsgodkjent refusjon for nye legemidler fordi de ikke er kostnadseffektive sammenlignet med de eldre legemidlene. Da kan omsetningen på det eldre virkestoffet opprettholdes. Slike beslutninger bidrar til å gjøre markedet mer interessant for leverandører av biotilsvarende legemidler til eldre virkestoff. Det er altså mange forhold som leverandørene må ta i betraktning før de starter utvikling og markedsføring av biotilsvarende legemidler. Ut fra denne gjennomgangen, ser vi at biotilsvarende human insulin kan komme på det norske markedet i løpet av Andre insuliner kan også komme i påfølgende år. Lavmolekylære hepariner Lavmolekylære hepariner ble omsatt på resept for 93 mill kroner i Norge i Tabell 6 Lavmolekylære hepariner 2011 B01AB0 4B01AB0 5 Antall brukere Mill. kroner (AUP) Omsetning i mill. doser (DDD) Kostnad per DDD Kostnad per bruker Dalteparin ,2 18, Enoxaparin ,4 15, Kilde: Reseptregisteret, Nasjonalt folkehelseinstitutt De første legemidlene med virkestoffene dalteparin eller enoksaparin fikk MT i Norge i henholdsvis 1989 og Det er derfor sannsynlig at dokument- og markedsbeskyttelsen for disse virkestoffene har utløpt eller utløper snarlig. Så vidt Legemiddelverket kjenner til, er det foreløpig ikke søkt om MT for biotilsvarende enoksaparin eller dalteparin i EU/EØS. xxv Når det gjelder lavmolekylære hepariner, har ikke administrasjonsutstyret hatt den samme utviklingen som for insulinene. Utvikling og patent på administrasjonsutstyr antar vi derfor ikke er til hinder for at biotilsvarende lavmolekylære hepariner skulle komme på markedet. Pegfilgrastim, darbepoetin alfa og agalsidase alfa Pegfilgrastim og darbepoetin alfa er videreutviklet fra eldre virkestoff hvor det allerede finnes biotilsvarende legemidler, hhv. filgrastim og epoetin. De har samme bruksområder som de eldre legemidlene (se faktaboks 1). Disse legemidlene har ikke forhåndsgodkjent refusjon, men refunderes av xxv The Food and Drug Administration i USA godkjente et nytt enoksaparin-legemiddel i Det er uvisst om dette legemidlet ville bli godkjent som et biotilsvarende legemiddel i EØS-området. 24