Dyremodeller for menneskelige tilstander innenfor atferdsanalyse

Transkript

1 Dyremodeller for menneskelige tilstander innenfor atferdsanalyse ESPEN SJØBERG EKSPERIMENTELL ATFERDSANALYSE TRANSLASJONE LL OG KONSEPTUELL FORSKNING

2 Hva er en dyremodell? I atferdsanalyse har forskning på dyr en lang historikk. Ivan Pavlov oppdagde mekanismen klassisk betinging I hans forsøk med hunder. Edward Thorndike studerte katter og hunders læringsevner og evne til problemløsing (law of effect). Huynh (2015)

3 Hva er en dyremodell? B.F. Skinner var derimot han som tok dyrestudier til nye høyder, og brukte hovedsakelig duer til å utforske universale læringsmekanismer. På grunn av Skinner s forskning er vi idag klar over læringsmekanismer som operant betinging. Huynh (2015)

4 Hva er en dyremodell? Men at forskning skjer på dyr gjør ikke at det er en dyremodell, per definisjon. Skinner var f.eks. interessert i universale læringsprinsipper, og dyrene han brukte var ikke en modell på menneskelig læring. En dyremodell har en målgruppe som den imiterer. Vanligis er denne målgruppen mennesker med spesifikke karakteristikker. F.eks. ADHD, autisme, spilleavhengighet, eller depresjon Formålet er derfor å fremme kunnskap om målgruppen via forskning på dyr. I medisinsk forskning skjer dette ofte gjennom f.eks. drug trials I atferdsforskning er vi hovedsakelig interessert i hvilke mekanismer eller årsaker som styrer en atferd.

5 Dyremodellen En dyremodell har en spesifikk målgruppe. Men selve dyret må også ha stabile karakteristikker som tillater at den fungerer som modell. Hvis dyret er modell for en lidelse, så trenger dem ikke nødvendigvis ha lidelsen, men de må ha minst én av de same symptomene. F.eks.: Personer med depresjon sover mer enn kontroll Mus med corticosterone sover mer enn kontrollgruppe mus

6 Noen dyremodeller Lidelse Modell Atferd Referanse Angst Serontonin 1A knockout mus Økt fryktrespons Ramboz et al. (1998) ADHD Spontanenously Hypertensive Rat Impulsivitet Sagvolden (2000) Autisme Valproic Acid Rat Redusert sosial atferd Schneider & Przewlocki (2005) Depresjon Corticosterone-behandlede mus Hjelpeløshet Gourley & Taylor (2009) OCD Quinpirole-behandlede rotter Besatt med objekter Szhechtman et al. (1998) Schizophrenia Vitamin-D manglende rotter Hyperlokomosjon Kesby et al. (2006)

7 Hvorfor ikke mer passende dyr? Vi kunne argumentert at hvis vi ville brukt dyremodeller, så burde vi bruke mer tilsvarende dyr. F.eks. en modell på depresjon med spekkhoggere? Spekkhoggere har høyt emosjonelt nivå, og høy intelligens (Bekoff, 2007). Det er vel bedre å bruke dem enn mus som modeller på mennesker?

8 Hvilke dyr brukes? Det går nesten kun på rotter eller mus. Dette er av flere praktiske grunner: De er lettere å avle. Det er lettere å kontrollere for eksterne betingelser slik som gener og arv. Det er lettere å lage utstyr som de kan bruke. De har lavere intelligens. Lavere kostnader. Lett rekruttering.

9 Validering av en dyremodell For å etablere en dyremodell må den første valideres. Dette involverer forskjellige typer validitet. En av disse er face validity (ansiktsvaliditet). Face validity er hvorvidt det ser ut som man måler konseptet man ønsker å måle. I dyremodeller er det snakk om hvorvidt dyrene ser ut til å representere målgruppen. F.eks., la oss si vi har en dyremodell på depresjon. Observasjon: Depressive personer er mindre aktive enn kontroll Observasjon: Rotter som er modell for depresjon er mindre aktive enn kontroll Face validity Dermed, siden resultatene i målgruppen (mennesker) og dyrene (rottene) er de samme, så har vi observert like effekter. Dermed har vi også face validity. Gruppene ser ut til å gi samme resultat.

10 Begrensinger med face validity Men face validity er kun det første steget. Vi kan ikke være avhengige av det. Hvorfor ikke? Fordi det kan være flere grunner til at ting ser like ut. Derfor kan vi ikke ha en dyremodell basert på kun dette. Hvis kun stoler på face validity kan vi lage en modell av neste hva som helst. «Hyperaktiv» sammenlignet med banan

11 Andre krav for en god dyremodell Vår dyremodell blir sterkere hvis vi kan også etablere: Reliabilitet at vårt resultat er pålitelig, og blir dokumentert flere ganger. Konstrukt validitet at vi måler det vi sier vi måler For dyr også at målgruppen og modellen i hvert fall teoretisk kan linkes sammen. Mekanistisk validitet at årsaken til atferden er den samme i både målgruppen og modellen Prediktiv validitet at man kan forutsi noe om målgruppen basert på modellen Det finnes også utallige andre kriterier, og nøyaktig hva som definerer en «god» dyremodeller for menneskelige tilstander varierer fra studie til studie.

12 Face validity Face validity gjør oss skadelige for en logisk feilslutning som heter argument from analogy. Dette innebærer å trekke konklusjoner om en gruppe basert på observasjoner i en annen gruppe. F.eks. I dyremodellen for depresjon observerer vi at rottene sover mindre. Konklusjon: depressive mennesker sover mindre. Dette er en feilslutning fordi vi kan ikke med sikkerhet at dette er tilfellet.

13 Styrken til modellen Men, dyremodellen har allikevel en styrke her: Den åpner for muligheten for en ny hypotese! Selv om vi ikke kan være helt sikre på søvnhypotesen vår før vi har testet mennesker, så har vi etablert muligheter for ny forskning, og nye forklaringer på menneskelige depresjon. Dette oppstod gjennom en dyremodell. Det som er viktig å huske her er at vi gjør en logisk feilslutning om vi trekker konklusjoner, men det betyr ikke at en slik konklusjon for gitt er feil (Sjoberg, 2016).

14 Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) SHR rottene er foreløpig den beste dyremodellen for ADHD (Sagvolden & Johansen, 2012; Sagvolden, 2000). Eller i hvert fall den mest brukte (Sontag et al., 2010) Med WKY rotter som kontroll viser SHR rotter lignende avvik fra normal atferd som ADHD barn gjør sammenlignet med kontroll. SHR rotter er avlet til å ha høyt blodtrykk - med andre ord ikke avlet spesifikt for ADHD studier (Okamoto & Aoki, 1963). Men deres atferdsavvik sammenlignet med kontroll etterligner atferdsavikene vi ser i ADHD pasienter. Dette er dermed en god modell for atferdsavvik sett i ADHD.

15 Observerbar atferd i både SHR og ADHD Atferd ADHD vs Kontroll SHR vs WKY Motor impulsivitet Sagvolden et al. (1998) Wultz & Sagvolden (1992) Kognitiv impulsivitet Malloy-Diniz et al. (2007) Evenden (1998) Oppmerksomhetssvikt (Inattention)* Sagvolden et al. (1998) Sagvolden (2000) Variabilitet (Behavioural variability) Uedel et al. (2010) Johansen et al. (2007) Hyperaktivitet (Overactivity) Sagvolden et al. (1998) Berger & Sagvolden (1998) Romlæring (Spatial learning) Bellgrove et al. (2010) Terry et al. (2000) Forsinkelsesaversjon (Delay aversion) Tripp & Alsop (2001) Hand, Fox & Reilly (2009) *Oppmerksomhetssvikt er ikke nødvendigvis et krav til ADHD

16 Nevrologiske likheter SHR har flere nevrologiske trekk som samsvarer med ADHD: Nedsatt dopamine release i prefrontal cortex, nucleus accumbens, og caudate nucleus (e.g. Russell, 2000). Høyere uttrykk av noradrenalin i locus coeruleus, substantia niagra og prefrontal cortex (de Villiers et al., 1995). Methylphenidate reduserer impulsivitet (Solanto, 2000; Sagvolden et al., 1992). o SHR rotter har høyt blodtrykk, som ADHD ikke har, men nedsatte atferdsendringer er ikke et resultat av høyt blodtrykk (Sontag et al., 2010)

17 Implikasjoner På grunnlag av disse likhetene kan vi gjøre atferdsstudier på SHR rotter, hvor vi forbedrer vår forståelse av ADHD. I anvendt praksis kan dette bidra til bedre diagnostisering, behandling, og læring av ADHD barn.

18 Systematisk data analyse: delay discounting En ting som forskes på innen ADHD er fenomenet delay discounting. Paradigmet handler om å velge én av to alternativer. Umiddelbar, liten forsterker (SS Small Soon) Forsinket, større forsterker (LL Large Later) Dette er et mål for impulsivitet. Ofte er den store forsterkeren det optimale valget, men dette innebærer venting. Moschak & Mitchell (2014)

19 Systematisk data analyse: delay discounting ADHD barn, når utsatt for dette paradigmet, har en tendens til å bytte preferanse til liten forsterker raskere enn kontrollbarn (Sonuga-Barke et al., 1992;1996). Det er foreslått at dette er fordi barna er delay aversive, det vil si at de aktiv forsøker å unngå ventetid mellom respons og forsterker. Dette gjør da at delay gradienten er brattere (Sagvolden et al., 2005). Sagvolden et al. (2005)

20 Preferanse for stor forsterker Systematisk data analyse: delay discounting SHR, som er en modell av ADHD, bør uttrykke impulsivitet under delay discounting, på samme måte som ADHD barn. 100% 90% Preferanse for stor forsterker som funksjon av respons-forsterker delay Control Hypotesen er dermed: Jo mer respons-forsterker delay øker, jo lavere bli preferansen for stor forsterker (LL). 80% 70% 60% 50% 40% SHR SHR rotter vil vise en sterkere effekt enn kontrollrotter (WKY). 30% 20% 10% 0% Respons-Forsterker Delay (RRD) ->

21

22 Oversikt av funn Totalt 13 studier har brukt SHR rotter i delay discounting: 1. Adriani et al. (2003) 2. Adriani et al. (2004) NC 3. Bizot et al. (2007) MIX 4. Fox et al. (2008) 5. Garcia & Kirkpatrick (2013) 6. Hand et al. (2009) 7. Íbias & Pellón (2011) NC 8. Íbias & Pellón (2014) 9. Pardey et al. (2009) 10. Sutherland et al. (2009) 11. Wooters & Bardo (2011) 12. Orduna (2015) NC 13. Botanas et al. (2016) NC MIX x 108 SHR x 100 WKY Signifikant forskjell Ingen forskjell Mangler WKY kontroll Blandet resultat

23 Preferanse for stor forsterker Data fra HiOA På HiOA har vi kjørt en pilot for å replikere noen av disse studiene. Selv om dette bare er foreslående data, så finnes det ikke en tydelig forskjell mellom modellen og kontroll. 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% Men preliminære data foreslår at 30% her er djevelen i detaljene, og kun 20% mindre manipulasjoner kan ha 10% stort utslag. 0% SHR Kontroll Forsinkelse mellom respons og forsterker (sekunder)

24 Hvordan systematisk etterforske litteraturen? Vi har sett at det er litt blandete resultater. Men kanskje det finnes en liten forskjell mellom dyremodellen og kontroll? Det er bare at den ikke alltid er signifikant? Dette kan vi undersøke med å gjøre en meta-analyse. En meta-analyse kalkulerer en effect size for hvert studie. Hva er effect size?

25 Hva er effect size? Effect size er en standardisert måte å måle styrken på et fenomen. Slik som f.eks. forskjellen mellom to grupper eller betingelser. Eller størrelsen på en trend, eller hvor mye variasjoner som deles mellom to betingelser. d = 0.4 r = 0.8 r 2 = 0.2 Effect size brukes i tillegg til statistisk analyse, ikke som erstatning. Styrken er at effect size er ikke avhengig av hvorvidt man fant signifikante resultater eller ikke.

26 Signifikansnivået og sample size Eksempel: % feil på en test Eksperiment 1 Gjennomsnitt 25% 20% s (standardavvik) 10 8 N (utvalgsstørrelse) p (signifikans) p = 0.23 d (effect size) d = 0.55 Konklusjon: Gruppene er like Eksperiment 2 Gjennomsnitt 23% 21% s (standardavvik) 4 3 N (utvalgsstørrelse) p (signifikans) p < d (effect size) d = 0.58 Konklusjon: Svenskene gjorde færre feil Effect sizen er omtrent den samme i begge eksperimentene. Det signifikante resultatet i Eksperiment 2 var på grunn av et høyt utvalg. I realiteten viser begge eksperimentene samme effect.

27 Meta-analyse En meta-analyse forsøker å kartlegge en gjennomsnittlig effekt på tvers av samtlige studier i litteraturen. Den prøver å finne overall weighted standardized effect size. Altså den gjennomsnittlige effekten på tvers av alle eksperimentene! En slik analyse tar i betraktning: Effect size for hvert eksperiment eller betingelse. Størrelsen på utvalget. Variasjonen i utvalget. Effect size (d) Interpretation 0.80 Stor 0.50 Moderat 0.20 Liten <0.20 Uvesentlig I vårt tilfelle kan vi ta alle eksperimentene som er gjort på delay discounting (impulsivitet) for å se om det finnes et helhetlig mønster.

28 File drawer problem En fordel med en meta-analyse er at man kan også finne ut hvorvidt det finnes publikasjonspartiskhet (file drawer problem). Dette er en tendens til å kun publisere data som viser signifikante effekter. Resultater som ikke viser noe vesentlig blir ikke publisert. Dette betyr at litteraturen blir «forurenset» med kun studier som viser noe signifikant. Det kan dermed se ut som en effekt er godt dokumentert, selv om det i realiteten kanskje er mer omstridt enn vi tror. Det er midlertidig mulig å finne ut av dette.

29 <- Lite Stort -> File drawer problem Vi kan finne ut av slike fenomener ved å bruke funnel plots. <- Gruppe 1 fordel Gruppe 2 fordel -> Hvis vår distribusjon av data er symmetrisk så tyder det på at det ikke er partiskhet. Utvalgsstørrelse Effect size

30 <- Lite Stort -> File drawer problem Vi kan finne ut av slike fenomener ved å bruke funnel plots. <- Gruppe 1 fordel Gruppe 2 fordel -> Hvis vår distribusjon av data er symmetrisk så tyder det på at det ikke er partiskhet. Utvalgsstørrelse Men hvis den er usymmetrisk kan det tyde på at noen studier ikke er publisert, da noen forventede resultater ser ut til å mangle. Effect size

31 Effect size Controls impulsive Effect size (d) Interpretation 0.80 Stor 0.50 Moderat 0.20 Liten <0.20 Uvesentlig d = SHR impulsive Preliminary data: Meta-analysis (Sjoberg et al., in prep)

32 controls impulsive SHR impulsive JOINT SEMINAR, HIOA - 11TH MAY 2016

33 Videre Denne analysen viste bare helhetlig at det ikke er noen forskjell mellom modellen og kontroll innenfor delay discounting. Betyr det at denne modellen dermed er feil? Nei. Det kan jo hende at det finnes forskjell, men under noen spesielle betingelser. Men hvis ikke så ville dette kun tyde på at SHR rottene ikke er brukbare til studier om impulsivitet i ADHD. Modellen er fremdeles brukbar innen f.eks. hyperaktivitet

34 Kort sagt Dyremodeller er svært nyttige da de gir oss mulighet til å skaffe ny kunnskap om mennesker. Dette er lettere enn menneskestudier av flere praktiske grunner. Men dyremodellene må vettes, og går gjennom kriterier som tilsier hvor pålitelig modellen er. Hvis en modell skulle vise seg å være upålitelig innen en respekt, så kan den fremdeles være brukbar i andre respekter. Hovedstyrken er at vi kan finne ut hva som forårsaker atferdssymptomer i mennesker, samt teste ut behandlingsmidler som vi håper vil fungere. Er resultatene positive, så kan de utprøves på mennesker.

35 Takk!

36 References Adriani, W., Caprioli, A., Granstrem, O., Carli, M., & Laviola, G. (2003). The spontaneously hypertensive-rat as an animal model of ADHD: evidence for impulsive and non-impulsive subpopulations. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 27, Adriani, W., Rea, M., Baviera, M., Invernizzi, W., Carli, M., Ghirardi, O.,... Laviola, G. (2004). Acetyl-L-carnitine reduces impulsive behaviour in adolescent rats. Psychopharmacology, 176 (3-4), Bekoff, M. (2007). The Emotional Lives of Animals. Novato: New World Library. Bellgrove, M. A., Barry, E., Johnson, K. A., Cox, M., Dáibhis, A., Daly, M.,... & Robertson, I. H. (2008). Spatial attentional bias as a marker of genetic risk, symptom severity, and stimulant response in ADHD. Neuropsychopharmacology, 33(10), Berger, D. F., & Sagvolden, T. (1998). Sex differences in operant discrimination behaviour in an animal model of attention-deficit hyperactivity disorder. Behavioural Brain Research, 94(1), Bizot, J.-C., Chenault, N., Houzé, B., Herpin, A., David, S., Pothion, S., & Trovero, F. (2007). Methylphenidate reduces impulsive behaviour in juvenile Wistar rats, but not in adult Wistar, SHR and WKY rats. Psychopharmacology, 193(2), Botanas, C.J., Lee, H., de la Peña, J., dela Peña, I.J., Woo, T., Kim, H.J., Han, D.H., Kim, B-N., & Cehong, J.H. (2016). Rearing in an enriched environment attenuated hyperactivity and inattention in the Spontaneously Hypertensive Rats, an animal model of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder. Physiology & Behavior, 155, Evenden, J.L. (1998). Serotonergic and steroidal influences on impulsive behaviour in rats. PhD thesis, Uppsala University. Fox, A. T., Hand, D. J., & Reilly, M. P. (2008). Impulsive choice in a rodent model of attention-deficit/hyperactivity disorder. Behavioural Brain Research, 187, Garcia, A., & Kirkpatrick, K. (2013). Impulsive choice behavior in four strains of rats: Evaluation of possible models of Attention Deficit/Hyperactivity Disorder. Behavioural Brain Research, 238,

37 References Gourley, S.L. & Taylor, J.R. (2009). Recapitulation and Reversal of a Persistent Depression Like Syndrome in Rodents. Current Protocols in Neuroscience, 9-32, 1-14 Huynh, N.H.C. (2015) Behaviourism 1. Historical Progress. Retrieved from on Hand, D. J., Fox, A. T., & Reilly, M. P. (2009). Differential effects of d-amphetamine on impulsive choice in spontaneously hypertensive and Wistar Kyoto rats. Behavioural pharmacology, 20(5-6), Íbias, J., & Pellón, R. (2011). Schedule-induced polydipsia in the Spontaneously Hypertensive Rat and its relation to impulsive behaviour. Behavioural Brain Research, 223, Íbias, J., & Pellón, R. (2014). Different relations between schedule-induced polydipsia and impulsive behaviour in the Spontaneously Hypertensive Rat and in high impulsive Wistar rats: Questioning the role of impulsivity in adjunctive behaviour. Behavioural Brain Research, 271, Johansen, E. B., Killeen, P. R., & Sagvolden, T. (2007). Behavioral variability, elimination of responses, and delay-of-reinforcement gradients in SHR and WKY rats. Behavioral and Brain Functions, 3(1), 1. Kesby, J.P., Burne, T.H., McGrath, J.J., & Eyles, D.W. (2006). Developmental Vitamin D Deficiency Alters Mk 801-Induced Hyperlocomotion in the Adult Rat: An Animal Model of Schizophrenia. Biological Psychiatry, 60, Malloy-Diniz, L., Fuentes, D., Leite, W. B., Correa, H., & Bechara, A. (2007). Impulsive behavior in adults with attention deficit/hyperactivity disorder: characterization of attentional, motor and cognitive impulsiveness. Journal of the International Neuropsychological Society, 13(04), Moschak, T. M., & Mitchell, S. H. (2014). Partial inactivation of nucleus accumbens core decreases delay discounting in rats without affecting sensitivity to delay or magnitude. Behavioural brain research, 268, Orduña, V. (2015). Impuslivity and sensitivity to amount an delay of reinforcement in an animal model of ADHD. Behavioural Brain Research, 294,

38 References Pardey, M. C., Homewood, J., Taylor, A., & Cornish, J. L. (2009). Re-evaluation of an animal model for ADHD using a free-operant choice task. Journal of Neuroscience Methods, 176(2), Ramboz, S., Oosting, R., Amara, D.A., Kung, H.F., Blier, P., Mendelsohn, M., Mann, J.J., Brunner, D., & Hen, R. (1998). Serotonin Receptor 1A Knockout: An Animal Model of Anxiety-Related Disorder. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95, 24, Okamoto, K. & Aoki, K. (1963). Development of a strain of spontaneously hypertensive rats. Japanese Circulation Journal, 27, Russell, V. A. (2000). The nucleus accumbens motor-limbic interface of the spontaneously hypertensive rat as studied in vitro by the superfusion slice technique. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 24(1), Sagvolden T. (2000). Behavioral Validation of the Spontaneously Hypertensive Rat (SHR) as an Animal Model of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (AD/HD). Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 24, Sagvolden, T., Aase, H., Zeiner, P., & Berger, D. (1998). Altered reinforcement mechanisms in attention-deficit/hyperactivity disorder. Behavioural Brain Research, 94(1), Sagvolden, T. & Johansen, E.B. (2012) Rat Models of ADHD. In: Stanford C, Tannock R, editors. Behavioral Neuroscience of Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder and Its Treatments (p ). Berlin: Springer-Verlag. Sagvolden, T., Johansen, E.B., Aase, H., & Russell, V.A. (2005). A dynamic developmental theory of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) predominantly hyperactive/impulsive and combined subtypes. Behavioral and Brain Sciences, 28,

39 References Sagvolden, T., Metzger, M. A., Schiorbeck, H. K., Rugland, A. L., Spinnangr, I., & Sagvolden, G. (1992). The spontaneously hypertensive rat (SHR) as an animal model of childhood hyperactivity (ADHD): changed reactivity to reinforcers and to psychomotor stimulants. Behavioral and Neural Biology, 58(2), Schneider, T. & Przewłocki R. (2005) Behavioral Alterations in Rats Prenatally Exposed to Valproic Acid: Animal Model of Autism. Neuropsychopharmacology, 30, Sjoberg, E.A. (2016). False analogy and logical fallacies in animal models. Paper presented at the Association for Behavior Analaysis International 42 nd Annual Convention, Chicago, IL. DOI: /RG Solanto, M. V. (2000). Clinical psychopharmacology of AD/HD: implications for animal models. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 24(1), Sontag, T. A., Tucha, O., Walitza, S., & Lange, K. W. (2010). Animal models of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): a critical review. ADHD Attention Deficit and Hyperactivity Disorders, 2(1), Sonuga-Barke, E.J., Taylor, E., Sembi, S., & Smith, J. (1992). Hyperactivity and delay aversion I. The effect of delay on choice. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 33 (2), Sonuga-Barke, E.J., Williams, E., Hall, M., & Saxton, T. (1996). Hyperactivity and Delay Aversion III: The Effect on Cognitive Style of Imposing Delay After Errros. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 37 (2), Sutherland, K. R., Alsop, B., McNaughton, M., Hyland, B. I., Tripp, G., & Wickens, J. R. (2009). Sensitivity to delay of reinforcement in two animal models of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Behavioural Brain Research, 205,

40 References Szechtman, H., Sulis, W., Eilam, D. (1998) Quinpirole Induces Compulsive Checking Behavior in Rats: A Potential Animal Model of Obsessive- Compulsive Disorder (OCD). Behavioral Neuroscience, 112 (6), Terry Jr, A. V., Hernandez, C. M., Buccafusco, J. J., & Gattu, M. (2000). Deficits in spatial learning and nicotinic acetylcholine receptors in older, spontaneously hypertensive rats. Neuroscience, 101(2), Tripp, G., & Alsop, B. (2001). Sensitivity to reward delay in children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Journal of Child Psychology and Psychiatry, 42(05), Uebel, H., Albrecht, B., Asherson, P., Börger, N. A., Butler, L., Chen, W., Christiansen, H., Heise, A., Kuntsi, J., Schafer, U., Andreou, P., Manor, I., Marco, R., Miranda, A., Mulligan, A., Oades, R.D., Der Meere, J.V., Faraone, S.V., Rothenberger, A., Banaschewski, T. (2010). Performance variability, impulsivity errors and the impact of incentives as gender independent endophenotypes for ADHD. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 51(2), De Villiers, A. S., Russell, V. A., Sagvolden, T., Searson, A., Jaffer, A., & Taljaard, J. J. F. (1995). β2 Mediated inhibition of [3H] dopamine release from nucleus accumbens slices and monoamine levels in a rat model for attention-deficit hyperactivity disorder. Neurochemical Research, 20(4), Wooters, T. E., & Bardo, M. T. (2011). Methylphenidate and fluphenazine, but not amphetamine, differentially affect impulsive choice in Spontaneously Hypertensive, Wistar Kyoto and Sprague Dawley rats. Brain Research, 1396, Wultz, B., & Sagvolden, T. (1992). The hyperactive spontaneously hypertensive rat learns to sit still, but not to stop bursts of responses with short interresponse times. Behavior Genetics, 22(4),