Utfordringer i persontilpasset behandling av brystkreft

Transkript

1 Utfordringer i persontilpasset behandling av brystkreft Anne-Lise Børresen-Dale Seksjon for Genetikk Institutt for Kreftforskning, Radiumhospitalet NFR

2 Interessekonflikter Styremedlem i Artic Pharma Brystet ligger mitt hjerte nærmest!

3 Brystkreft er en svært heterogen sykdom Brystkreft er et komplekst biologisk system som er unikt for hver enkelt kvinne In utero Mange faktorer som influerer brystkreft risiko og brystkreft utviklingen og response på behandlingen Arvelige faktorer Diett/høyde/vekt Hormon status Alder Sosioøkonomisk status Bryst status Hormon status Diett Sosioøkonomisk status Umodne glandler lobules type I Alder Graviditet/aborter Semi-differensierte Lobules type I og II Hormon status Amme lengde Fullt-differensierte Lobules type III og IV Hormon status Differensierte Hormon status Alder Brystet går gjennom mange utviklings stadier en kvinnes liv Involusjon

4 Største utfordringen for å kunne utnytte biologiske funn til behandling av den enkelte pasient er denne store heterogeniteten For å kunne forstå hvilke rolle både inter- og intra- tumor heterogenitet har for respons på terapi og pasient overlevelse må vi benytte en pasient rettet multi-nivå tilnærming i et system biologisk rammeverk

5 Brystkreft er en sykdom som skyldes genskader som gir pertubasjoner av nettverk DNA kopitall forandringer og mutasjoner 40% 60% mirnas, noncoding RNA Methylation Acetylation Histone modification RNA nivå >40 BC gener med oncogene eller supressor mutatsjoner > DNA kopitall forandringer med funksjon Mange pertuberte nettverk PROTEIN nvå 60% Post translational events Phosphorylation, Glycosylation Ubiquitination, Sumoylation.?????? PROTEIN FUNKSJON og metabolitter Mange med endret funksjon

6 Serum glycans, mirna ctdna, interleukins Blood samples Genotype From bed- to bench- to byte- to bed-side Single level classifications Image based classification Mammograms X-ray/ MRI Integrated classifications Clinical outcome Primary tumor Various Tissues: Normal Preinvasive Malignant Metastatic Clinical and Pathology based Classification Copy number classification Methylation classification Sequence classification mrna classification mirna, ncrna classification Xenografts Mousemodels Cell lines Biopsies from metastases Protein classification using RPPA HR-MAS MR classification Exposure: Radiation, Diet, Hormones,.

7 molekylære subtyper identifisert basert på mrna ekspresjon av svulster fra norske pasienter Perou, Sørlie et al Sørlie, Perou et al 2001 De ulike subtyper er biologisk svært forskjellige og gir høyst ulik prognose M. Dowsett et al 2013 PAM50 ROR: Prosigna Breast Cancer Prognostic Gene Signature Assay, Demonstrates Added Clinical Value in Predicting Recurrence Risk Marketed in the United States under its 510(k) program, from the manufacturer, NanoString Technologies Anbefalt i de siste St. Gallen kriteriene for prognostisk vurdering

8 Anglo-Canadian collaboration Carlos Caldas & Samuel Aparicio IC1 IC2 IC3 IC2 ER+, LumA/B 11q13/14amp Bad prognosis IC4 IC3 ER+, LumA Low GI ILC and tubular Best prognosis IC5 IC6 IC7 IC4 ER+ and ER Luminal, Normallike, Basal CNA-devoid Extensive LI IC8 IC7 ER+ LumA, few LumB 16p gain/16q loss 8q gain IC9 IC10 IC10 ER-, few ER+ Basal, few LumB High GI Kombinasjon av kopitall og ekspresjon ga 10 molekylære grupper IC grupper (Integrated cluster) med forskjellig overlevelse

9 Breast Cancer genome sequencing TCGA The Cancer Genome Atlas European Breast Cancer Working Group Sanger Centre, Cambridge UK

10 Next Generation Sequencing (NGS) and DNA Copy number analyses: Circo-plot: Molekylær karyotype Inter-chromosomal rearrangering Enkeltbase mutasjoner Intra-chromosomal rearrangering Kopi tall forandringer

11 Stephens et al Nature, 2009, Russnes et al Science TM, 2010 Basal WAAI/CAAI: B1 Good prognosis WAAI/CAAI: AB2 Bad prognosis Luminal B B2: bad prognosis A2: bad prognosis C2 ERBB2+, : B2

12 Nature May 2012 Dyp sekvensert alle de kodende delene av DNA fra 100 bryst svulster 1,5% av genomet! Dyp sekvensert absolutt hele DNA fra 21 bryst svulster 9 nye gener involvert i brystkreft identifisert Totalt er det nå minst 40 forskjellige gener som er involvert i brystkreft 73 forskjellige kombinasjoner av disse er funnet til nå Ulike mutasjoner gir ulik brystkreft Ulike svulster går gjennom svært forskjellige mutasjonsprosesser Hver mutasjonsprosess etterlater seg tydelige spor Ved å følge sporene tilbake til start, kan det avsløre hvordan en bestemt svulst har oppstått og utviklet seg. Detalj-kunnskap om mange svulster vil lette utviklingen av nye metoder for diagnostikk og behandling

13 These findings force a rethink of the definition of a gene and of the minimum unit of heredity. The results imply that sequencing studies focusing on proteincoding sequences risk missing crucial parts of the genome.

14 March 2011 Hvilke Gendefekter/ mutasjoner fører til hvilke defekte prosesser? Hvilke av disse prosessene har unormal aktivitet? Og på hvilke nivå?

15 Målrettet terapi adresserer de typiske egenskapene ved en kreftcelle Hallmarks of cancer

16 En stor utfordring: Evolusjonen har transformert en enkelt prosess til et Nettverk som er trenet til å motstå ytre påvirkninger X X Robustness er en egenskap som er utviklet for å motstå ytre påvirkninger ( kreft behandligs medikamenter) Resistent Tumor Evolvability er utviklet for å generere nye prosesser for å motstå trykket Mer aggressiv svulst

17 En svulst er et komplekst organ som er avhengig av tilførsel av næring

18 To andre store utfordringer: 1. Ofte stor heterogenitet innad i en svulst 2. De aller fleste dør av metastaser og vi behandler utifra hvordan primærsvulsten så ut og den er fjernet!

19 ...intra tumor heterogenitet er en utfordring! ImmunoFISH: HER2+ tumor, complete response on neo-adjuvant therapy (Herceptin, FEC and Taxol Norwegian Radium Hospital Russnes/Rye, unpublished data

20 ImmunoFISH: ER/HER2+ tumor, non-complete response on neo-adjuvant therapy (Herceptin, FEC a At diagnosis: Norwegian Radium Hospital Russnes/Rye, unpublished data

21 After neo-adjuvant therapy: Norwegian Radium Hospital Russnes/Rye, unpublished data

22 Fremtiden: Biopsi, Biopsi, Biopsi (imaging, blod, sirkulerende tumor celler) Karakterisere primærtumor OG metastaser på ALLE nivåer, og på enkeltcelle nivå for å detektere alle subkloner La hver pasient fortelle oss hva som er viktig! Starte behandlingstype ut fra funnene N-of-1 trial Ny biosi ved tilbakefall Ny karakterisering, Evaluere effekten Dele data!! Starte ny type behandling

23 Actionable Targets in Cancer Metastasis Anne Hansen Ree Anne-Lise Børresen-Dale Kjersti Flatmark Gunhild M. Mælandsmo Prosjekt fra NFR sitt Program for offentlig initierte studier på kreftområdet: N-of-1 trial Mutasjoner som det finnes måltettet terpai for

24 Epidemiology Research Forskningsmidler Pasienter og pasientmaterialer Utprøvende og eksperimentell behandling Offentlige midler Rekruttering av pasienter til forsking Biobanking (lagring og gjenbruk) Offentlige midler Universitetssykehusene og myndighetenes ansvar! Translational research and collecting samples should be accepted as part of normal medical care! Medical care should also cover improvement of medical care!

25 Department of Genetics 2013

26 I. Gribbestad S. Lundgren University of Oslo Inst. of Informatics Dept. of medical statistics Ole Christian Lingjærde Arnoldo Frigessi Arnie Levine Gyan Bhanot Anders Zetterberg Jonas Bergh Frederik Wärnberg Jens Overgaard, Jan Alsner Mike Wigler James B Hicks Nick Navins Kornelia Polyak Vanessa Almendro Gordon Mills UNC, Chapel Hill Chuck Perou Wei Sun Carlos Caldas.David Botstein Olga Troyanskaya Mike Stratton Charlie Vaske Chris Sander Zohar Yakhini Israel Steinfeld Kevin White Jorg Tost Alan Balmain, David Quingly Olli Kallioniemi Josie Ursini-Siegel Michal Hallett