Brystkreft; Kan genetiske/molekylærgenetiske analyser gi bedre behandling og prognose?

Transkript

1 Seksjon Brystkreft; Kan genetiske/molekylærgenetiske analyser gi bedre behandling og prognose? Anne-Lise Børresen-Dale Seksjon for Genetikk Institutt for Kreftforskning Oslo Unversitets sykehus, Radiumhospitalet NFR

2 Brystkreft er en meget kompleks sykdom In utero Faktorer som influerer brystkreft risiko og brystkreft utviklingen Arvelige faktorer Diett/høyde/vekt Hormon status Alder Sosioøkonomisk status Hormon status Diett Sosioøkonomisk status Alder Graviditet/aborter Hormon status Amme lengde Hormon status Hormon status Alder Bryst status Umodne glandler lobules type I Semi-differensierte Lobules type I og II Fullt-differensierte Lobules type III og IV Differensierte Involusjon

3 Kreft utvikler seg når arvestoffet dvs genene i en celle blir skadet Forskning på arvestoffet er derfor helt nødvendig for vår forståelse av kreftsykdommen Forskning på gener som har ført oss dit vi er i dag

4 Kreftforskning Pasienter og organer Celler Cellekjerne Kromosomer Det human Genom Enkelt gener

5 Hva er gener? enkelt gener

6 DNA= Deoxyribo eoxyribonucleic Acid Livets alfabet 50 års Jubileum for DNA spiralen Dobbel-Helixen i 2003 Hver celle har 3x10 9 basepar

7

8 Plast esker

9 Science Nature 2003 Genetisk variasjon i hver 300 nucleotid (base) i DNA Ca. 10 million SNPs Eneggede tvillinger har identisk DNA sekvens Chimpansen og mennesket har 98.8% identisk DNA sekvens

10 I noen tilfeller er de kanske ennå mer lik??

11 Hvordan oppstår og utvikler en kreftsvulst seg? Kreft utvikler seg som regel fra èn eller noen få celler Kreftutvikling er en kompleks prosess som utvikler seg over mange år Den går gjennom mange trinn og involverer progresjon fra en normal tilstand til en initiert og så over til en maling tilstand som kommer ut av kontroll Den er assosiert med opptreden av mange genetiske og epigenetiske defekter i kreftgener

12 Kjennetegn på en kreftcelle Greier seg uten vekstsignaler Har ikke programmert celledød Reagere ikke på anti vekst faktorer Kreftgener er gener som koder for proteiner som normalt regulerer disse prosessene, med disse genene er skadet (mutert) slik at proteinene har mistet sin normale funksjon Unslipper immunsystemet The Hallmarks of Cancer Kan danne nye blodårer Hanahan and Weinberg, Review in Cell, 2000, Ingen begrensninger i celle deling Kan innvadere omliggende vev

13 Kreftgener: Tumor suppressor gener >>>>> brems Onkogener (onco=kreft) >>>>> gasspedal Gener involvert i DNA oppretholdelse og reparasjon>>>>>>vedlikehold or reparasjon

14 Nivåer hvor genforandringer kan måles Kromosom Genom DNA Transkriptom mrna Proteom protein Metabolom A B metabolitt

15 Mutasjoner gir forandret DNA RNA Protein og funksjon Genom DNA Transkriptom mrna -OMICSprotein Proteom Metabolom A B metabolitt

16 Celle kjerne med sitt DNA mrna Proteiner

17 Første genportrett av brystkreftbrystkreftsvulster basert på 47 norske pasienter mrna nivå

18 Hver svulst har sitt eget molekylære portrett Kan likevel gruppere bryst svulstene i 5 forskjellige hovedgrupper

19 Normal Like ERBB2+ Basel like Luminal B Luminal A Celletype spesifikk Klusterer Genspesifikke klusterer ERBB2+ Basel like Myoepithelial Cells? Luminal B Luminal A

20 Overlevelse i henhold til hvlike molekylært portrett svulsten har 100% 80% 60% 40% 20% P<0.01 Overlevelse i måneder

21

22 Nivåer hvor genforandringer kan måles Kromosom Genom DNA Transkriptom mrna Proteom protein Metabolom A B metabolitt

23 Regulering av genaktivitet skjer ved hjelp av epigenetiske mekanisme som: methylering av DNA methylering /acetylering av histoner Celle kjerne med sitt DNA Hva skrur gener av og på? mrna

24 Methylerings profilering av DNA Jorg Tost 80 Brystkrefsvulster J.A.Rønneberg 1505 CpG øyer (deler av DNA som methyleres) i 800 kreft-relaterte gener

25

26 DNA i cellekjernen med genes mrna mirnas Omliggende Stroma Proteins

27 Espen Enerly Ekspresjon av de 50 mest differentielt utrykte mirna skiller LumA og Basal-like God prognose Dårlig prognose

28 mirna ekspression som prognostisk markør,

29 Nivåer hvor genforandringer kan måles Kromosom Genom DNA Transkriptom mrna Proteom protein Metabolom A B metabolitt

30 Three distinct acgh profiles Agilent 244K, ROMA 85K, Illumina SNP 109K Hege Russnes Hans Kristian Vollan Simplex Sawtooth Firestorm Reflecting different mechanisms? Translocations? DNA repair defects? Telomere maintenance? J. Hicks et al. Genome Res. 2006

31 Deep DNA sequencing:

32

33 Stephens et al Nature, 2009 Russnes et al in review Paired end deep Sequencing (Sanger Institute) Basal,CGH B1 Luminal A, CGH A1 Basal,CGH AB2 Luminal B, CGH B2 Luminal B, CGH A2 ERBB2+, CGH C2 ERBB2+, CGH B2

34 mrna Protein Microarrays CGH Copy number mirnas

35 Hvordan henger de enkelte faktorer sammen? Og hva er av betydning for risiko, prognose og behandling? Tumor genotype Tumor phenotype X-ray/MRI In vivo MRS metabolomics Mutasjoner, Amplifikasjoner,Delesjoner Tumor Epigenome Tumor ekspresjons profile RPPA TMA Tumor celler i benmarg? Vaktpost lymfeknute karakterisering Xenograft muse modeller Tumor celler Stroma celler Lymphocytter HR-MAS Metabolisme Blod ekspresjon som tidlig diagnose og markør for eksponering og type brystkreft? Serum markører?? Ekspresion av Alle typer RNAs, mi RNA og proteiner Pasientens egen genotype, Arvelige mutasjoner normal genetisk variasjon and SNPs,CNVs Eksponering: Diett, hormoner stråling,.

36 Brys vev fra Friske kvinner Mål Celler Sensor celler DCIS Longitudinelle studier in situ Små invasive Invasive Langtkomne stadier Invasive Gir de forskjellige profiler forskjellig informasjon? Og kan vi kombinere dette med en inegrert tilnærming? Har de klinisk relevans og kan vi utnytte denne kunnskapen i behandlig av pasientene? Hvor forskjellige er disse profilene i forskjellige pasienter i forskjellige stadier? Hvilke faktorer influerer på disse profilene?

37 PI : AL Børresen-Dale Co-PIs: E Schlichting and G Mælandsmo Partners from AHus : J Geisler, V N Kristensen Partners from NTNU : I Gribbestad, S. Lundgren Rolf Kåresen

38 Healthy female Grey box Develop prediction index/algorithm A hyperstructure? based on the information at ALL levels to be able toatarget the therapy Möbius?? Breast cancer patient

39 Vi må være eksplorative for å forstå System Biologien ved brystkreft slik at denne kunnskapen kommer pasienten til gode Må være åpen for det uforutsette og uventede Courtesy Ying Chen

40 Courtesy Ying Chen

41 Multidimensional analyses to find pathways, networks and structures that define a breast tumor, and model possible holes or Achilles heals that can be targeted both for prevention and treatment Sunrise In vitro and in vivo models to validate and confirm the predicted holes or Achilles heals Patients and tumors Translate the findings into clinical mamgement

42 The translational cancer research triangle

43 The translational cancer research triangle EACR Innovations: OCC Success in better diagnosis and treatment

44 Welcome to: Some Speaker highlights Save the dates : June 2010 Mina Bissell, David Livingstone Kari Hemminki, Petra Boukamp, Carol Prives, Elizabeth Blackburn Visit Registration deadline May 27

45 The Blue Department!!

46 The Norwegian Radium Hospital Pathology : J. Nesland, Oncology: Bjørn. Naume Surgery : K.Giercksky Tumor Biology: Ø. Fodstad, G Mælandsmo, O. Engebråten Stanford University & UNC Jon Pollack Stefanie Jeffrey Rob Tibshirani Trevor Hastie S.Patrick O. Brown David Botstein, Princeton Univ. Chuck Perou Perou, UNC, Chapel Hill Haukeland University Hospital Per Eystein Lønning Mike Wigler James B Hicks Ullevål University Clinic Ullevål hospital Rolf Kåresen, E,.Schlicting, T Sauar, Advanced The Technology University Center of Tromsø Eiliv Lund, M. Kumle, JO Frantzen Stephen Chanock Daniela S. Gerhard Laurie Burdette, Victor Llaca G. Mills B. Hennesy

47 University of Oslo Inst. of Informatics Dept. of medical statistics Ole Christian Lingjærde Arnoldo Frigessi Carlos Caldas Mike Stratton Michal Hallett Zohar Yakhini Israel Steinfeld Doron Lipson Amir Ben Dor Anya Tsalenko Laurakay Bruhn Robert Ach Jorg Tost Emelyne Dejeux Wenjing Zhou Simin Tahmasebpoor Rose-Marie Amini Johan Botling Fredrik Wärnberg

48 Noen celletyper i blodet Celler er oss

49 Microarrays Microchips Mikromatriser Patrick Brown 1995 David Botstein

50 I hver spot enkelt trådige DNA-biter som representerer et enkelt gen

51 Array with features

52 Breast

53 Hieriarkisk klustering: Bringer sammen prøver som har likt genutrykk Bringer sammen gener som co-reguleres vertical samples samples horizontal

54 Courtesy of Mike Eisen

55

56

57 Breast Hver prikk et gen. Rødt skrudd på Grønt skrudd av