DNLF OG LMIs RÅD FOR LEGEMIDDELINFORMASJON Grev Wedels plass 9 Postboks 734 Sentrum 0105 Oslo Telefon Telefaks

Transkript

1 Rådsavgjørelse : Klage på reklamebrosjyre Urgeinkontinens, Astellas Pharma (R2406) Saken ble innklaget av Pfizer AS. Gebyr ,-. Navn på firma som klager: Pfizer AS Navn på firma som klages inn: Astellas Pharma Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder reklame for preparatet Vesicare. Faksimile av et utdrag av materiellet: 1

2 Klagers anførsler: Saken er innklaget av Pfizer AS, 8. desember 2006, som i det vesentlige har anført: Astellas har utarbeidet reklamebrosjyre som brukes i markedsføringen av Vesicare (solifenacin) for pasienter med overaktiv blære/ urgeinkontinens vedlagt. Pfizer har gjentatte ganger påpekt muntlig ovenfor Astellas at brosjyren er ubalansert, misvisende og gir et overdrevet bilde av Vesicares egenskaper og medisinske verdi. Pfizer har bedt Astellas trekke brosjyren, men dette har ikke ført frem, hvorpå denne klagen ønskes fremvist Rådet. Brosjyren henviser til STAR-studien, som sammenligner Vesicare (solifenacin) med Detrusitol SR (tolterodine): A Comparison of the Efficacy and Tolerability of Solifenacin Succunate and Extended Release Tolterodine at Treating Overactive Bladder Syndrome: Results of the STAR Trial. European Urology 48 (2005) , Chapple CR, Martinez- Garcia R, Selvaggi L, Tootz-Hobson P, Warnak W, Drogendijk T, Wright DM, Bolobeoku J. 1 Brosjyren tilfredsstiller ikke kravene som stilles til sammenlignende reklame. Det er i hovedsak brukt et sekundært endepunkt som hovedargument for deres produkt. Brosjyren beskriver relative forskjeller og fremstiller disse på en visuelt overdreven, misvisende og ubalansert måte. Brosjyren beskriver enn videre toleransebegrepet på en misvisende måte. Astellas har i brosjyren brukt studiedata, hvor man har poolet bivirkninger fra lav dosering sammen med høy dosering. Ved bruk av poolet data er det ikke mulig å sammenligne bivirkningsraten mellom dosene. Brosjyren gir også misvisende inntrykk av at grunnene til seponering likestilles med bivirkninger. Derved får man inntrykk av at Vesicare og Detrusitol SR har lik bivirkningsprofil, hvilket ikke er tilfelle. STAR-studien som brosjyren refererer til har fått kraftig internasjonal kritikk p.g.a. anklager om brudd på Vancouver-regler for forfatterskap, dårlig metodologi og diskutable konklusjoner 2. Pfizer mener at brosjyren, og studien den referer til, ikke tilfredsstiller de kravene som stilles til sammenlignende reklame. Pfizer krever at Astellas øyeblikkelig trekker brosjyren tilbake og at helsepersonell som allerede har mottatt brosjyren snarlig informeres om dette skriftlig. STAR-studien bør ikke brukes som grunnlag for fremtidig produktreklame. Den aktuelle studien er vedlagt. Nedenfor følger våre kommentarer til bruken av studiedata i nevnte brosjyre. Studiedesign: Studien er designet for å sammenligne 2 behandlingsprinsipper, det ene medikamentet i fast dosering, det andre i variabel dosering. Målet er å komme fram til laveste effektive dose, noe som er et ønsket behandlingsmål. 1 A Comparison of the Efficacy and Tolerability of Solifenacin Succunate and Extended Release Tolterodine at Treating Overactive Bladder Syndrome: Results of the STAR Trial. European Urology 48 (2005) , Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Tootz-Hobson P, Warnak W, Drogendijk T, Wright DM, Bolobeoku J. 2 Ugeskrift for Læger 2006; 168(6) 609. European Urology 49 (2006) ). 2

3 Ved sammenligning av to behandlingsprinsipper er det viktig å ta hensyn til at det benyttes ekvipotente doser og at doseringsregimet er likt. Studien er således lite egnet til å dokumentere de påstander som fremkommer i brosjyren. 1. Relative respektive absolutte verdier, overdrevet bilde. Hovedargument i Astellas brosjyre viser til en 71 % reduksjon vedrørende urgeinkontinens. Dette er et av ti sekundære endepunkter i STAR-studien. Man har valgt å se bort fra de primære endepunkt, nemlig antall miksjoner og nocturi. Resultatene viser non-inferiority. Om man ser på de absolutte verdier finner man en absolutt reduksjon av urgeinkontinens/ 24 timer for Vesicare på totalt 0.89 (Baseline - endpointverdi: ). Absolutt reduksjon av urgeinkontinens/ 24 timer for Detrusitol SR er 1.29 (Baseline - endpointverdi: ). Tolkning: Med Vesicare oppstår litt under en episode med urgeinkontinens/ 24 timer. Med Detrusitol SR oppstår litt over en episode med urgeinkontinens/ 24 timer. Grafen i brosjyren mangler skala på både X- og Y- akse. Det er urimelig forhold i sammenligningen vedrørende størrelse på piler, tall og farger og som misvisende taler i Vesicares favør. Brosjyren gir et overdrevent bilde av preparatets egenskaper og medisinske verdi. 2. Bivirkningsprofil resp. seponering på grunn av bivirkninger er ikke det samme. Det andre hovedargument som trekkes frem i brosjyren, som også er ubalansert og mangler objektivitet i sammenligningen med Detrusitol SR, er bivirkningsprofil. Astellas/ STAR-studien utvanner bivirkningsprofilen ved å legge sammen bivirkninger fra lav 5 mg dosering og høy 10 mg dosering. Derved ender man opp på en seponeringsprosent på 3.5 %, som er høyere, men sammenlignbart med Detrusitol SR (3.0 %). Å fremheve dette i reklamen oppfattes som uredelig, da målgruppen kan få oppfattelsen av at Vesicare har sammenlignbar bivirkningsprofil med Detrusitol SR, hvilket ikke er tilfelle. Ved å addere/ poole bivirkningsdata fra Vesicare 5 mg og 10 mg viste STAR-studien at 30.0 % av pasientene opplevde munntørrhet i varierende grad. Resultatet er høyere, men allikevel sammenlignet, og likestilt, med Detrusitol SR 4 mg, hvor 24 % av pasientene opplevde det samme. I US label finner man at bivirkningsprofil ved bruk av 10 mg Vesicare kan gi munntørrhet hos opptil 28 % av pasienten. Doseres Vesicare lavere, 5 mg, vil opptil 11 % av pasientene oppleve det samme. Konkluderer man med at pasientene kontinuerer med Vesicare 10 mg vil man kunne forvente munntørrhet som bivirkning hos opptil 28 % av pasientene. Studier viser at Detrusitol SR 4 mg på den annen side, tatt om kvelden, vil ha forventet bivirkningsprofil, hva angår munntørrhet, på opptil 11 %. Forfatterne i STAR-studien har ikke kommentert hvorfor Detrusitol SR 4 mg oppnådde en så høy andel pasienter med munntørrhet. Det oppfattes igjen som misvisende at man i Astellas produktreklame har fremstilt Vesicare og Detrusitol SR med tilsynelatende samme bivirkningsprofil basert på poolet data. Analyse av slike poolede data gjør tolkning av resultater umulig. 3. Øvrige kommentarer og konklusjon. Studien beskriver relativt gjennomgående dårligere resultater for Detrusitol SR enn det som tidligere er beskrevet i andre studier. Dette har forfatterne unnlatt å kommentere. 3

4 Det spekuleres ikke over hvorvidt den såkalte overencapsulation formulation kan ha bidratt til dårligere resultater enn vanlig for Detrusitol SR (tolterodine). Videre har man påberopet seg at solifenacin er likeverdig ovenfor tolterodine, uten å ha statistisk grunnlag for dette, da målet for studien har vært non-inferiority. Studien var ikke designet for og hadde ikke power til å vise equality. Det oppfattes som kritikkverdig å nærmest konsekvent ha utelatt konfidensintervaller. Astellas har etter Pfizers mening brukt resultatene fra STAR-studien på en kritikkverdig måte. Resultatene fra studien er analysert og publisert uten at man har konsentrert seg om primære endepunkter og statistisk styrke. Konklusjonene er tvilsomme og tilfredsstiller ikke kravene i forskrift om legemidler, hvor det fremgår at man ikke må gi et misvisende eller overdrevet bilde av et preparats egenskaper og medisinske verdi. Pfizer ønsker Rådets vurdering av Astellas brosjyre og en uttalelse om hvorvidt man kan akseptere slik ubalansert fremstilling av studieresultater som grunnlag for sammenlignende reklame. Innklagedes anførsler: Astellas Pharma svarer i brev datert 22. desember 2007, som i det vesentlige har anført: Astellas would like to make the following comments to complaint made by Pfizer: The promotion material in question is not used by our reps. It is a mailing which has been sent out. Neither our reps nor our office in Norway have previously received any complaints. After having received the copy of the letter, which Pfizer has sent to LMI, our country manager Nils Engelsen has had a discussion with Pfizer regarding this issue the 8 th of December by telephone and . We think that Pfizer might have misunderstood the design and variables in the STAR study as many of the complaints made are regarding the design of the study, and not the promotional material, which we will comment on later. We are not pooling any side effect data. But we present side effect data according to the study protocol and randomization of the patients. All results presented in our promotional material reflect the results in the publication adequately. We think that we have presented the data in a correct way in our material, following the Norwegian Rules for Drug Information. Below please find the more detailed comments from Astellas to the complaint issues brought forward by Pfizer: Study design: The STAR-study is a two-arm study. The objective of this head to head study is: 4

5 To compare two new generation antimuscarinics at their recommended doses for treatment of overactive bladder syndrome (OAB). This is in line with the labelling of both products. The study and its methodology received the approval of 17 Regulatory Authorities across Europe, 117 independent Ethics Committees and has been accepted at Urology meetings in Copenhagen, Paris, Istanbul, Atlanta, Christchurch and Athens and published in a peerreview Vancouver Rule compliant journal. Considering the comments from Pfizer regarding the Star-study we think that Pfizer has wilfully misunderstood the study. 1) Relative and absolute values, exaggerated picture Our mailing includes: a) Explanation that we achieved our primary endpoint (non-inferiority regarding micturition frequency). Afterwards superiority test on secondary end-points were performed (as outlined in the protocol and presented in the publication: Chapple et al; Eur Journal of Urol 2005; Vol 48, no 3, ). b) Description of the purpose of the study: STAR is a head-to-head study set up to refledt clinical practice. Comparing Vesicare 5/10 mg with Detrusitol SR 4 mg, according to the approved labelling in the SPC s for both products. c) Urge incontinence. A very relevant parameter to highlight. This is also reflected by the fact that only patients with urge incontinence area able to get reimbursement in Norway (paragraph 9 pkt. 40a). We present actual numbers as well as percentage difference. The visual presentation illustrates the fact that there is a difference between the products. The correct values for urge incontinence reduction/24h are as follows (and not as indicated by Pfizer in their complaint): Vesicare: - 1,42 Destrusitol SR: -0,83 Thus the results show that patients treated with Vesicare show a greater reduction in incidence of urge incontinence per 24 h such that the mean reduction for Vesicare represents a further improvement over the mean reduction for Destrusitol SR by 71 %. Precentage difference: (1,42 0,83)*100/0,83=71 % (See also Figure 2, p 467; Chapple et al; Eur Journal of Urol 2005; Vol 48, no 3, ). We do think the promotional material reflects the publication adequately. 2) Side effect profile versus discontinuations due to side effects are not the same In our material we have a claim regarding tolerability: A good balance between efficacy and tolerability. o Most side effects were mild to moderate. o Discontinuation due to side effects were: 5

6 Vesicare 5/10 mg: 3,5 % Destrusitol SR 4 mg: 3 % The STAR-study is a two arm study. We are not pooling any side effect data. But we present discontinuation due to side effect according to the study protocol and randomization of the patients. This point clearly demonstrates that Pfizer has not understood the design of the STAR-study. The good tolerability of Vesicare is demonstrated by the fact that regardless of what dose the patients were on the rate of discontinuation because of side effects was low. The withdrawal rate in the material reflects the withdrawal rate of 5 mg, with a possible increase to 10 mg after 4 weeks, as it is done in clinical practice and according to the study plan and protocol we are referring to. From a clinical perspective, in terms of balancing clinical efficacy and patient tolerability, what is important to the patient and physician is the treatment discontinuation. Side effects by dose are well documented in phase 3 studies and the SPC of Vesicare. 3) Other comments and conclusions The comments found in this section seem to be criticism of a publication and not our promotional material. We do think Pfizer tries to mislead LMI in several ways in the way this complaint is phrased. We therefore do look forward to the comments from LMI. Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf OG LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M047, 5. februar 2007: Rådet har vurder saken, og har etter en totalvurdering kommet til at måten studien er brukt på i reklamen, herunder den visuelle fremstilling, er egnet til å gi et inntrykk av at forskjellen i effekt er større enn det studien gir grunnlag for å hevde. Klager gis medhold. Astellas Pharma ilegges gebyr kr ,-. Rådet imøteser bekreftelse innen 2 uker på at ovennevnte avgjørelse vil bli fulgt. Endelige vedtak vil bli lagt ut på internett. 6