Effekt og sikkerhet ved bruk av protonpumpehemmere ved reflukssykdom

Transkript

1 Effekt og sikkerhet ved bruk av protonpumpehemmere ved reflukssykdom Av Jan G. Hatlebakk, professor, overlege, Seksjon for gastroenterologi, Haukeland universitetssjukehus, Universitetet i Bergen I løpet av 20 år har protonpumpehemmere, eller PPI, blitt verdens tredje mest brukte reseptpliktige legemiddel, og deres rykte som effektive og trygge medikamenter er utbredt. Særlig de første årene så vi hvordan PPI revolusjonerte behandlingen av reflukssykdom, med tilhelingsrater som langt overskred tidligere behandling med H2-blokkere og antacida. Omeprazole og lansoprazole ble først dokumentert i korttidsstudier over fire-åtte uker med gastroskopikontroller hver fjerde uke, og resultatene viste tilhelingsrate på >80% og helst høyere ved refluks-øsofagitt grad A-B. Dette var signifikant bedre resultater enn med ranitidin (ca. 30%) eller placebo (ca. 10%). Med klart fokus på å behandle pasienter med endoskopisk verifisert refluks-øsofagitt, med klassiske og plagsomme symptomer og ofte med store begrensninger i livsutfoldelse, var følelsen blant pasienter og leger at PPI langt på vei hadde løst problemene rundt en utbredt og plagsom sykdom. I mer omfattende studier kunne en vise at grad A-B refluksøsofagitt tilhelet hos >90% etter åtte uker med esomeprazole eller lansoprazole, og ved grad C-D tilhelet 65-80% 1 etter åtte uker. Dette hadde tidligere bare vært mulig med kirurgi. Resultatene ved vedlikeholdsbehandling Med økende sikkerhetsdata ble det åpnet for kliniske studier

2 og deretter pasientbehandling med PPI over 12 måneder, og senere over fem år og lenger. Resultatene ved vedlikeholdsbehandling var tilsvarende gode som ved korttidsbehandling. Ikke minst så man at komplikasjoner som peptiske strikturer var sjeldne under PPI-behandling. 2 Dette var pasienter som tidligere hadde hatt behov for blokking regelmessig, noe som H2-blokkere ikke hadde kunnet forebygge. PPI viste ikke tendens til toleranseutvikling over tid, noe som hadde begrenset behandlingseffekten av vanlige H2- blokkere. Best illustreres kanskje effekten av PPI i langtidsbehandling av reflukssykdom i sammenlignende studier mot antireflukskirurgi. Lotus-studien ble gjort i 11 europeiske land og fulgte 554 pasienter som ble randomisert til enten standardisert laparoskopisk antireflukskirurgi utført ved høyvolumsentra, eller esomeprazole mg daglig i fem år. 3 Endepunkt var terapisvikt, pasientens behov for ytterligere behandling, samt kirurgiske komplikasjoner. Etter fem år var fortsatt 92% av PPI-pasientene i klinisk remisjon, mot 85% i kirurgiarmen. Spørsmålet var om medikamentet lindret symptomene like godt som kirurgi. Svaret var delvis nei, for selv om pasientene var fornøyde med symptomlindringen forekom lett grad av brystbrann og oppstøt oftere i medikamentgruppen enn hos opererte pasienter. I tillegg må det påpekes at et inklusjonskriterium i Lotus-studien var initial respons på behandling med esomeprazole 40mg x 1.3 Ufullstendig respons på PPI-behandling I mange kliniske studier så en at symptomene responderte dårligere på PPI-behandling enn tilhelingsraten av øsofagitt skulle tilsi. 4 Årsakene til dette kan være flere. Enkelte pasienter fortsetter med volumrefluks, det vil si at selv om medikamentet hever ph i refluksatet meget tilfredsstillende, opplever de ubehag av magesekkinnhold som når til svelg og

3 luftveier. Hos andre er virketiden av en morgendose av en PPI, som kan variere mye mellom pasientene, for kort til å dekke kvelden og natten tilstrekkelig. Nattlig gjennombrudd av syresekresjon er også veldokumentert, og kan gi grunnlag for sur refluks til oesophagus, selv med PPI-dosering to ganger daglig. 5 Betydelig symptombyrde hos mange reflukspasienter Endelig ble resultatene mye mindre klare ved en utvidet indikasjon for PPI-behandling til pasienter uten refluksøsofagitt, der diagnosen reflukssykdom var basert på symptomvurdering og i beste fall en patologisk ph-måling. I denne heterogene pasientgruppen vil mange ha symptomer av andre årsaker enn sur refluks, og denne kan vise seg å være en av flere kilder til øvre abdominale symptomer. Ved nøye utspørring er ofte brystsvien borte, men pasienten har fortsatt ubehag forenlig med funksjonell dyspepsi eller irritabel tarm. 6 Flere store undersøkelser om pasienttilfredshet og behov for on demand-medikasjon i tillegg til syresekresjonshemmere, har vist noe skuffende resultater for PPI. 7 I tillegg til årsakene som er nevnt ovenfor, kommer pasientenes klare tendens til å bruke refluksmedikasjon bare ved behov, noe PPI ikke er godt egnet for med de formuleringer som nå er tilgjengelige. En relativt ny utredning fra primærhelsetjenesten i seks europeiske land viste betydelig symptombyrde hos mange pasienter med reflukssykdom, med begrensninger i produktivitet, økt sykefravær og redusert mulighet for fritidsaktiviteter. 8 Verst er det at allmennlegen ikke klarte å gjøre så mye med pasientens problemer over en tidsperiode på tre-fire måneder, tross god tilgang på endoskopiske tjenester og PPI. Hvor sikker er bruken av PPI over tid? De første årene PPI var tilgjengelig for klinisk utprøving og

4 pasientbehandling, dominerte bekymringer omkring sikkerheten og spesielt muligheten for kreftutvikling i ventrikkel og andre organer. Der er flere mulige mekanismer for at PPIbehandling kan fremme kreftutvikling i ventrikkelslimhinnen, spesielt økningen i gastrinsekresjon fra antrum. Dette er en mekanisme som er kjent fra pasienter med atrofisk gastritt, der svært høye gastrinverdier, ofte >1000, stimulerer til hyperplasi av corpusslimhinnens ECL-celler (enterochromaffinlignende celler) og kan gi carcinoide tumores. Ved PPI-behandling ses også hyperplasi av ECL-cellene, som diffus, lineær eller nodulær hyperplasi, men carcinoide tumores er ikke vurdert som med rimelighet å kunne settes i forbindelse med PPI-behandling. 9,10 Forskjellen fra pasientene med atrofisk gastritt er nok at gastrinivået er lavere ved PPI-behandling. Omkring halvparten av pasientene har gastrinstigning innenfor normalområdet, mens halvparten øker til abnorme verdier. Stort sett forekommer verdier under Cancer-risiko Andre mekanismer er direkte trofisk effekt på ventrikkelslimhinnen i corpus, og økt dannelse av potensielt carcinogene forbindelser fra spytt og fra bakteriell kolonisering av ventrikkelslimhinnen. PPI-behandling hos Helicobacter pylori positive pasienter endrer utbredelsen av infeksjonen fra antrum til å dekke corpus, med økt forekomst av atrofi. Innenfor den 20-årsperioden der PPI har vært tilgjengelige har incidensen av ventrikkelcancer gått ned i de fleste vestlige land, også i Skandinavia. Dette kunne likevel maskere en kreftfremkallende effekt av PPI, som det ikke er å forvente kan påvises i noen av de kliniske studier som er gjort. Bare observasjonelle studier, helst case-kontrollstudier, har kunnet se grundigere på dette, og med høyst varierende resultat. Den største studien, fra Danmark, er en prospektiv

5 kohortestudie som konkluderer med at den økning som er sett mest sannsynlig skyldes den velkjente kreftfare hos pasienter med H.pylori assosierte ventrikkelsår. 11 Gastrin har i cellekulturer og hos forsøksdyr også trofiske effekter på pancreas- og colonslimhinnen. Økt forekomst av cancer i disse organene er ikke funnet i de studier som er gjort. I kliniske studier finner en sjeldne og helst reversible bivirkninger av PPI. Typiske bivirkninger har vært magesmerter, diaré, hodepine og utslett. I tillegg er det blitt klart at alle PPI kan gi interstitiell nephritt, en nyresykdom som skal medføre rask seponering og vanligvis prednisolonbehandling for å begrense nyreskade. Videre er det publisert flere kasuistikker om hypomagnesiemi som oppstår under PPI-behandling, en potensielt alvorlig effekt som kan gi muskelsvakhet og hjertearrytmier. Risiko for infeksjon I de senere årene er det kommet nye data fra observasjonelle studier som reiser spørsmål om langtidssikkerheten ved PPIbehandling. Det er dels tale om økt tendens til infeksjoner i gastrointestinaltractus, dels infeksjoner i luftveiene. Sist, men ikke minst foreligger det holdepunkter for økt forekomst av osteoporose, med økt fare for frakturer. Magesekkens syreproduksjon bidrar til å begrense adgangen for smittestoff, som bakterier og virus, til tarmen. Risiko for akutte infeksjoner med Salmonella sp. og Campylobacter sp. er ca. tredoblet hos pasienter som bruker PPI. Det er økt fare for infeksjoner med Clostridium difficile, og kanskje også økt fare for terapisvikt under behandling av infeksjonen med antibiotika som metronidazole. 12 Pasienter som bruker PPI synes å være mer utsatt for å få pneumoni utenfor sykehus. Mekanismen for dette er diskutert, og det utelukkes ikke en PPI-effekt på luftveienes epitel, med redusert slimproduksjon til følge. Merkelig nok er det ikke

6 fremkommet tilsvarende økt fare for å få pneumoni ved PPI-bruk hos hospitaliserte pasienter. 13 Økt forekomst av osteoporose med frakturer som følge har vært hevdet, men har samtidig vært vanskelig å påvise. Det er store forskjeller i funn i studiene som er publisert, og metaanalyser konkluderer derfor med forsiktighet. 14 Det er mange mulige feilkilder knyttet til observasjonelle studier fordi case og kontroller kan være forskjellige på flere parametre enn det er mulig å kontrollere for. Det kan se ut til å forekomme viktige tilleggsfaktorer hos risikopasientene. Store prospektive studier har ikke vist større tap av benmasse hos PPI-brukere enn hos andre. Interaksjoner Clopidogrel er et annet av verdens mest benyttede legemidler, ofte i kombinasjon med acetylsalicylsyre. Medikamentet aktiveres i lever av samme enzymer som metaboliserer PPI (CYP 450 2C19). Interaksjonen skulle således gi lavere effekt av clopidogrel, og mulig økt mortalitet ved cardiovaskulær sykdom. Flere observasjonelle studier gir holdepunkter for økt mortalitet og/eller alvorlige cardiovaskulære hendelser hos pasienter som får PPI, spesielt omeprazole, i tillegg til clopidogrel. Randomiserte studier, spesielt COGENT-studien der pasieneter på dobbel platehemming ble gitt omeprazole eller placebo i tillegg, viser ingen økt cardiovaskulær risiko, men som forventet gevinst i form av færre gastrointestinale blødninger og komplikasjoner. 15 Konklusjon Ved å stille behandlingseffekt opp mot mulige uheldige virkninger av PPI er balansen utvilsomt positiv for gruppen av pasienter med plagsom reflukssykdom, verifisert med endoskopisk funn av refluks-øsofagitt, eller patologisk phmåling, eller der en ser rask og sikker symptomlindring med PPI hos yngre reflukspasienter som ikke er utredet endoskopisk. Det samme gjelder sannsynligvis for pasienter som

7 har behov for langvarig behandling med acetylsalicylsyre, clopidogrel eller NSAID, gjerne i kombinasjon, og som vurderes som risikopasienter for ulcuskomplikasjoner. Dosene av PPI skal imidlertid reduseres til de lavest effektive. De siste årene har vi imidlertid sett utstrakt langtidsbruk på ikke-indikasjoner, eller der indikasjonen ikke lenger er tilstede. En nederlandsk studie fant at 60% av pasientene som brukte PPI ved innleggelse i en lungeavdeling ikke hadde rimelig indikasjon for medikamentet, mens 6% av øvrige pasienter hadde klar indikasjon for PPI uten å ha fått tilbud om det. 16 Dette viser både legers usikkerhet rundt gyldige indikasjoner, og vår notoriske redsel for å seponere medikamenter. Vi ser økt tendens til at pasienter som selv etter negativ utredning for refluks blir stående på PPI, ofte i økende doser, men uten at de kan si at medikamentet har hjulpet dem. Dette er pasienter som har liten eller ingen nytte av behandlingen, men som er eksponert for de uheldige virkninger som måtte være knyttet til medikamentene. Omfanget og alvorsgraden av bivirkningene er fortsatt usikker. Referanser: 1. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, et al. Esomeprazole (40mg) compared with lansoprazole (30mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002;97: Marks RD, Richter RE, Rizzo J, et al. Omeprazole vs. H2- receptor antagonists in treating patients with peptic stricture and esophagitis. Gastroenterology 1994;106: Galmiche J-P, Hatlebakk JG, Attwood SE, et al. Laparoscopic antireflux surgery versus esomeprazole treatment for chronic GERD: the LOTUS randomized controlled trial. JAMA 2011;305: Chiba N, De Gara CJ, Wilkinson JM, Hunt RH. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Gastroenterology

8 1997;112: Katz PO, Anderson C, Khoury R, et al. Gastro-oesophageal reflux associated with nocturnal gastric acid breakthrough on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 1998;12; Hatlebakk JG, Katz PO, Castell DO. Management of the refractory patient. Gastroenterol Clin N Am 1999;28: AGA Institute / Harris Interactive Inc. GERD patient study: patients and their medications Gisbert JP, Cooper A, Karagiannis D, et al. Impact of gastroesophageal reflux disease on work absenteeism, presenteeism and productivity in daily life: a European observational study. Health Qual Life Outcomes 2009;7: Graham DY, Genta RM. Long-term proton pump inhibitor use and gastrointestinal cancer. Curr Med Reports 2008;10: Fiocca R, Mastracci L, Attwood SE, et al. Gastric exocrine and endocrine cell morphology under prolonged acid inhibition therapy: results of a 5-year follow-up in the LOTUS trial. Aliment Pharmacol Ther 2012;36: Poulsen AH, Christensen S, McLaughlin JK, et al. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a population-based cohort study. Br J Cancer 2009;100: Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102: Eom C-S, Jeon CY, Lim J-W, et al. Use of acidsuppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2011;183: Chen J, Yuan YC, Leontiadis GI, Howden CW. Recent safety concerns with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2012;46: Bhatt DL, Cryer BL, Constant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010;363: Van Vliet EPM, Steyerberg EW, Otten HJAM, et al. The effects of guideline implementation for proton pump inhibitor prescription on two pulmonary medicine wards. Aliment

9 Pharmacol Ther 2008;29: