Esomeprazol Sandoz 40 mg enterotabletter Hver enterotablett inneholder 40 mg esomeprazol (som magnesiumdihydrat).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Esomeprazol Sandoz 20 mg enterotabletter Esomeprazol Sandoz 40 mg enterotabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Esomeprazol Sandoz 20 mg enterotabletter Hver enterotablett inneholder 20 mg esomeprazol (som magnesiumdihydrat). Esomeprazol Sandoz 40 mg enterotabletter Hver enterotablett inneholder 40 mg esomeprazol (som magnesiumdihydrat). Hjelpestoffer med kjent effekt: 20 mg enterotabletter 40 mg enterotabletter Sukkerpelleter* 16,13 mg 32,26 mg *sukkerpelleter som består av sukkrose og maisstivelse, ca. sukkroseinnhold %, maksimalt glukoseinnhold 5 % For fullstendig liste over hjelpestoffer, se punkt LEGEMIDDELFORM Enterotablett Esomeprazol Sandoz 20 mg: lys rosa, oval, filmdrasjert tablett Esomeprazol Sandoz 40 mg: rosa, oval, filmdrasjert tablett med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne Esomeprazol Sandoz 20 mg/40 mg enterotabletter er indisert til: Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - behandling av erosiv refluksøsofagitt - langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall - symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD)

2 I kombinasjon med egnede antibakterielle regimer for eradikering av Helicobacter pylori og - tilheling av Helicobacter pylori-assosierte duodenalsår og - forebygging av tilbakefall av peptisk ulcus hos pasienter med Helicobacter pylori-assosierte sår. Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling - tilheling av ventrikkelsår assosiert med NSAID-behandling - forebygging av ventrikkel- og duodenalsår assosiert med NSAID-behandling hos risikopasienter. Forlenget behandling etter i.v. behandling, for å forebygge nye blødninger fra peptiske sår Behandling av Zollinger-Ellison-syndrom Ungdom over 12 år Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - behandling av erosiv refluksøsofagitt - langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt til forebygging av tilbakefall - symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) I kombinasjon med antibiotika for behandling av tolvfingertarmsår forårsaket av Helicobacter pylori 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og ungdom fra 12 år Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - behandling av erosiv refluksøsofagitt 40 mg én gang daglig i 4 uker. Behandling i ytterligere 4 uker anbefales til pasienter som ikke er symptomfrie eller der øsofagitt ikke er tilhelet. - langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall 20 mg én gang daglig. - symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) 20 mg én gang daglig hos pasienter uten øsofagitt. Dersom symptomkontroll ikke oppnås etter 4 uker, bør pasienten undersøkes ytterligere. Når symptomene har opphørt, kan symptomkontroll vedlikeholdes ved bruk av 20 mg én gang daglig. Hos voksne kan 20 mg én gang daglig gis ved behov. For pasienter på NSAID-behandling med risiko for å utvikle ventrikkel- eller duodenalsår, anbefales ikke behandling ved behov for å oppnå symptomkontroll. Voksne I kombinasjon med egnede antibakterielle regimer for eradikering av Helicobacter pylori og - tilheling av Helicobacter pylori-assosierte duodenalsår og - forebygging av tilbakefall av peptisk ulcus hos pasienter med Helicobacter pylori-assosierte sår 20 mg Esomeprazol Sandoz med 1 g amoksicillin og 500 mg klaritromycin, alle to ganger daglig i 7 dager. Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling Tilheling av ventrikkelsår assosiert med NSAID-behandling: Den vanlige dosen er 20 mg én gang daglig. Behandlingens varighet er 4 8 uker.

3 Forebygging av ventrikkel- eller duodenalsår assosiert med NSAID-behandling hos risikopasienter: 20 mg én gang daglig. Forlenget behandling etter i.v. behandling, for å forebygge nye blødninger fra peptiske sår 40 mg én gang daglig i 4 uker etter intravenøs forebygging av ny blødning etter magesår. Behandling av Zollinger-Ellison-syndromet Anbefalt startdose er 40 mg Esomeprazol Sandoz to ganger daglig. Doseringen skal deretter justeres individuelt og behandling fortsette så lenge det er klinisk indisert. Ifølge tilgjengelige kliniske data, kan de fleste pasientene kontrolleres med doser mellom 80 mg og 160 mg esomeprazol daglig. Ved doser på over 80 mg/døgn, skal dosen deles og gis to ganger daglig. Pediatrisk populasjon Ungdom over 12 år Behandling av tolvfingertarmsår forårsaket av Helicobacter pylori Når det velges egnet kombinasjonsterapi, må det tas hensyn til offentlige nasjonale, regionale og lokale retningslinjer vedørende bakterieresistens, behandlingens varighet (mest vanlig 7 dager, men noen ganger inntil 14 dager) og egnet bruk av antibakterielle midler. Behandlingen må overvåkes av spesialist. Anbefalte doser er: Vekt Dosering kg Kombinasjon med to antibiotika: Ensomeprazol Sandoz 20 mg, amoksicillin 750 mg og klaritromycin 7,5 mg/kg kroppsvekt administreres alle sammen to ganger daglig i én uke. > 40 kg Kombinasjon med to antibiotika: Ensomeprazol Sandoz 20 mg, amoksicillin 1 g og klaritromycin 500 mg administreres alle sammen to ganger daglig i én uke. Barn under 12 år Esomeprazol Sandoz anbefales ikke til barn under 12 år. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet må utvises hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon på grunn av begrenset erfaring (se punkt 5.2). Pasienter med nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke påkrevet hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. For pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør en maksimumsdose på 20 mg esomeprazol ikke overskrides (se punkt 5.2). Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre. Administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele med vann. Tablettene må ikke tygges eller knuses. For pasienter som har vanskeligheter med å svelge, kan tablettene også løses opp i et halvt glass med kullsyrefritt vann. Ingen andre drikker må brukes, da enterodrasjeringen kan gå i oppløsning. Rør

4 rundt inntil tablettene er oppløst og drikk blandingen med pelletene umiddelbart eller senest innen 15 minutter. Skyll glasset med et halvt glass vann og drikk. Pelletene må ikke tygges eller knuses. For pasienter som ikke kan svelge, kan tablettene løses opp i kullsyrefritt vann og administreres gjennom magesonde. Det er viktig å velge egnet sprøyte og sonde. For klargjørings- og administreringsinstrukser, se pkt Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Som andre protonpumpehemmere, skal esomeprazol ikke administreres med nelfinavir (se punkt 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved alarmsymptomer (som betydelig utilsiktet vekttap, stadige brekninger, svelgeproblemer, hematemese eller melena) og når ulcus mistenkes eller er påvist, skal malignitet utelukkes da behandling med esomeprazol kan maskere symptomene og forsinke diagnosen. Pasienter på langtidsbehandling (spesielt de som er behandlet i mer enn ett år) bør kontrolleres regelmessig. Pasienter som tar preparatet ved behov, bør anmodes om å kontakte lege hvis symptomene endrer karakter. Ved forskrivning av esomeprazol til behandling ved behov, bør man vurdere implikasjoner av interaksjoner med andre farmasøytika som skyldes fluktuerende plasmakonsentrasjonen av esomeprazol. Se pkt 4.5. Ved forskrivning av esomeprazol for eradikering av Helicobacter pylori bør mulige interaksjoner med alle komponentene i trippelterapien vurderes. Klaritromycin er en potent hemmer av CYP3A4 og derfor bør kontraindikasjoner og interaksjoner for klaritromycin vurderes når trippelterapi brukes til pasienter som samtidig tar andre legemidler som metaboliseres via CYP3A4, som f.eks. cisaprid. Behandling med protonpumpehemmere kan føre til en liten økt risiko for mage-/tarminfeksjoner med f.eks. Salmonella og Campylobacter og muligens også Clostridium difficile hos pasienter som er innlagt på sykehus (se pkt 5.1). Samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir anbefales ikke (se punkt 4.5). Dersom en kombinasjon av atazanavir og en protonpumpehemmer vurderes å være uunngåelig, anbefales nøye klinisk monitorering i kombinasjon med en økning av atazanavirdosen til 400 mg sammen med 100 mg ritonavir. En esomeprazoldose på 20 mg skal ikke overskrides. Som alle syrehemmende legemidler, kan esomeprazol redusere absorpsjonen av vitamin B12 (cyanokobalamin) på grunn av hypo- eller aklorhydri. Dette må tas hensyn til hos pasienter som står på langtidsbehandling og som har redusert kroppslager eller risikofaktorer for redusert absorpsjon av vitamin B12. Esomeprazol er en CYP2C19-hemmer. Mulighet for interaksjoner med legemidler som metaboliseres av CYP2C19 bør vurderes ved oppstart og avslutning av behandlingen med esomeprazol. En interaksjon er observert mellom klopidogrel og omeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er usikker. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes.

5 Hypomagnesemi Det er rapportert alvorlig hypomagnesemi hos pasienter som er behandlet med protonpumpehemmere som esomeprazol i minst tre måneder og i de fleste tilfeller i ett år. Alvorlige manifestasjoner på hypomagnesemi, som f.eks. fatigue, tetani, delirium, konvulsjoner, svimmelhet og ventrikulær arytmi kan forekomme, men de kan begynne snikende og derfor bli oversett. De fleste pasientene som fikk hypomagnesemi ble bedre etter magnesiumtilskudd og seponering av protonpumpehemmeren. For pasienter som forventes å stå på langtidsbehandling eller som tar protonpumpehemmere sammen med digoksin eller legemidler som kan forårsake hypomagnesemi (f.eks. diuretika), bør helsepersonalet vurdere å måle magnesiumnivået før innledning av behandling med protonpumpehemmer og regelmessig under behandlingen. Protonpumpehemmere kan, særlig hvis de brukes i høye doser og over lang tid (> 1 år), gi en viss økt risiko for fraktur i hofte, håndledd og ryggsøyle, hovedsakelig hos eldre eller hvis andre identifiserte risikofaktorer foreligger. Observasjonsstudier tyder på at protonpumpehemmere kan øke samlet risiko for fraktur med %. En del av dette kan skyldes andre risikofaktorer. Pasienter med risiko for osteoporose, bør behandles i overensstemmelse med gjeldende kliniske retningslinjer og de skal ha et tilstrekkelig inntak av vitamin D og kalsium. Innvirkning på serologisk testing Kromogranin A (CgA) øker på grunn av redusert magesyreaktivitet. Økt CgA-nivå kan forstyrre testing for nevroendokrin tumor. For å unngå en slik innvirkning bør behandling med esomeprazol stanses midlertidig i minst fem dager før CgA-måling. Hjelpestoffer med kjent effekt Dette legemidlet inneholder glukose og sukrose. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktose-malabsorpsjon eller sukrase/isomaltase-insuffisiens bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne. Effekter av esomeprazol på andre legemidlers farmakokinetikk Legemidler med ph-avhengig absorpsjon Hemming av magesyreproduksjon under behandling med esomeprazol og andre protonpumpehemmere kan redusere eller øke absorpsjonen av legemidler hvor absorbsjonen er avhengig av syrenivået i magesekken. I likhet med andre syresekresjonshemmere eller antacida, kan absorpsjon av slike produkter som ketokonazol, itrakonazol og erlotinib reduseres og absorpsjonen av digoksin økes under behandling med esomeprazol. Samtidig behandling med omeprazol (20 mg daglig) og digoksin hos friske personer økte digoksins biotilgjengelighet med 10 % (opptil 30 % hos to av ti pasienter). Det er sjelden rapportert om digoksintoksisitet. Det må imidlertid utvises forsiktighet når høye doser esomeprazol gis til eldre pasienter. Nøye terapeutisk overvåkning av digoksinkonsentrasjonen anbefales i slike tilfeller. Det er rapportert at omeprazol interagerer med enkelte proteasehemmere. Den kliniske betydningen og mekanismene bak de rapporterte interaksjonene er ikke alltid kjent. Økt ph i magesekken ved omeprazolbehandling kan endre absorpsjonen av proteasehemmere. Andre mulige interaksjonsmekanismer er via hemming av CYP2C19. For atazanavir og nelfinavir er det rapportert nedsatte serumnivåer når de er gitt sammen med omeprazol. Samtidig administrering anbefales derfor ikke. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) og atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg hos friske frivillige resulterte i en betydelig reduksjon i atazanavireksponering (ca. 75 % senkning i AUC, Cmax og Cmin). Økning av atazanavirdosen til 400 mg kompenserte ikke for den påvirkningen omeprazol har på atazanavireksponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (20

6 mg daglig) og atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige resulterte i nedsatt atazanavireksponering med ca 30 % sammenlignet med eksponering av daglig dose atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uten omeprazol 20 mg daglig. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg daglig) reduserte gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for nelfinavir med % og gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for den farmakologisk aktive metabolitten M8 med %. For saquinavir (med ritonavir administrert samtidig) er det rapportert økte serumnivåer ( %) ved samtidig behandling med omeprazol (40 mg daglig). Behandling med omeprazol 20 mg daglig hadde ingen effekt på eksponering av darunavir (med ritonavir administrert samtidig) og amprenavir (med ritonavir administrert samtidig). Behandling med esomeprazol 20 mg daglig hadde ingen effekt på eksponering av amprenavir (med og uten samtidig ritonaviradministrering). Behandling med omeprazol 40 mg daglig hadde ingen effekt på eksponering av lopinavir (med ritonavir administrert samtidig). På grunn av lignende farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper for omeprazol og esomeprazol anbefales ikke samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir. Samtidig administrering av esomeprazol og nelfinavir er kontraindisert. Legemidler som metaboliseres av CYP2C19 Esomeprazol hemmer CYP2C19, det viktigste enzymet for metabolisering av esomeprazol. Ved samtidig behandling med esomeprazol og legemidler som metaboliseres via CYP2C19, som f.eks. diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin osv., kan plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene øke og en dosereduksjon kan være nødvendig. Dette bør vurderes spesielt ved forskrivning av esomeprazol til behandling ved behov. Samtidig behandling med 30 mg esomeprazol førte til en 45 % reduksjon i utskillelse av CYP2C19-substratet diazepam. Samtidig behandling med 40 mg esomeprazol og fenytoin førte til en 13 % økning i de laveste plasmanivåene av fenytoin hos pasienter med epilepsi. Det anbefales å overvåke plasmakonsentrasjonen av fenytoin ved start eller avslutning av behandling med esomeprazol. Omeprazol (40 mg én gang daglig) økte Cmax og AUCτ for vorikonazol (et CYP2C19-substrat) med henholdsvis 15 og 41 %. Samtidig behandling med 40 mg esomeprazol og warfarin i en klinisk studie viste at koagulasjonstiden lå innenfor et akseptabelt område. Etter markedsføringen er det imidlertid rapportert om noen få enkelttilfeller av klinisk signifikant forhøyet INR ved samtidig behandling. Overvåking anbefales ved oppstart og avslutning av behandling med esomeprazol ved samtidig behandling med warfarin eller andre kumarinderivater. I likhet med omeprazol er esomeprazol en CYP2C19-hemmer. Omeprazol i doser på 40 mg gitt til friske personer i en studie med crossoverdesign økte Cmax og AUC for cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og for et av dets aktive metabolitter med henholdsvis 29 % og 69 %. Samtidig behandling med 40 mg esomeprazol og cisaprid hos friske frivillige førte til en 32 % økning i AUC og en 31 % forlengelse av halveringstiden (t1/2), men ingen betydelig økning i maksimal plasmakonsentrasjon av cisaprid. Det noe forlengede QTc-intervallet sett etter administrering av cisaprid alene ble ikke ytterligere forlenget når cisaprid ble gitt i kombinasjon med esomeprazol (se også punkt 4.4). Det er ikke vist at esomeprazol har noen klinisk relevant innvirkning på farmakokinetikken til amoksicillin eller kinidin. I korttidsstudier, der man sammenlignet samtidig behandling av esomeprazol og enten naproksen eller rofekoksib, så man ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner. Det er vist en farmakokinetisk (PK)/farmakodynamisk (PD) interaksjon mellom klopidogrel (startdose 300 mg etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 75 mg daglig) og esomeprazol (40 mg peroralt, daglig) i studier på friske frivillige. Denne interaksjonen resulterte i en nedsatt eksponering av den aktive metabolitten til klopidogrel med gjennomsnittlig 40 %, samt at den maksimale hemmingen av plateaggregering (ADP indusert) viste en gjennomsnittlig nedgang på 14 %.

7 I en studie på friske frivillige, hvor klopidogrel ble gitt sammen med en fast dosering av kombinasjonen esomeprazol 20 mg og ASA 81 mg, sammenlignet med klopidogrel alene, var det en nesten 40 % nedgang i eksponeringen av den aktive metabolitten til klopidogrel. Den maksimale hemmingen av plateaggregering (ADP indusert) hos disse personene var lik i begge produktgruppene klopidogrel og klopidogrel sammen med kombinasjonen (esomeprazol og ASA). Motstridende data vedrørende de kliniske implikasjonene av denne PK/PD-interaksjonen med esomeprazol i form av alvorlige kardiovaskulære hendelser har blitt rapportert både i observasjonsstudier og kliniske studier. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av klopidogrel unngås. Ukjent mekanisme Samtidig administrering av esomeprazol er rapportert å øke nivået av takrolimus i serum. Det er rapportert at metotreksatnivåer øker hos noen pasienter når det gis sammen med protonpumpehemmere. Ved administrasjon av høye doser av metotreksat kan det være nødvendig å vurdere et midlertidig behandlingsavbrudd med esomeprazol. Effekter av andre legemidler på farmakokinetikken til esomeprazol Esomeprazol metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig behandling med esomeprazol og en CYP3A4-hemmer, klaritromycin (500 mg to ganger daglig), førte til en fordobling i AUC for esomeprazol. Samtidig behandling med esomeprazol og en kombinert hemmer av CYP2C19 og CYP3A4 kan føre til mer enn en fordobling av eksponeringen for esomeprazol. CYP2C19- og CYP3A4-hemmeren vorikonazol førte til en økning i AUCτ for omeprazol med 280 %. Dosejustering av esomeprazol er ikke nødvendig i noen av disse tilfellene. Derimot bør dosejustering vurderes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og ved langtidsbehandling. Legemidler man vet induserer CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge deler (som rifampicin og johannesurt) kan føre til redusert serumniuvå av esomeprazole ved at de øker metaboliseringen av esomeprazol. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av esomeprazol under graviditet. Med den racemiske blandingen omeprazol, viser data fra et stort antall eksponerte graviditeter i epidemiologiske studier ingen misdannelser eller føtotoksiske effekter. Dyrestudier med esomeprazol indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på embryo-/fosterutvikling. Dyrestudier med den racemiske blandingen indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, fødsel eller postnatal utvikling. Forsiktighet må utvises ved forskrivning til gravide kvinner. Amming Det er ikke kjent om esomeprazol utskilles i morsmelk hos menneske. Det er ikke foretatt noen studier på ammende kvinner. Esomeprazol Sandoz bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ingen påvirknig er observert.

8 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert eller mistenkt i kliniske studier av esomeprazol og etter markedsføringen. Ingen av bivirkningene ble funnet å være doserelaterte. Bivirkningene er klassifisert i henhold til MedDRA-frekvenskonvensjonen: svært vanlige > 1/10; vanlige > 1/100 til < 1/10; mindre vanlige > 1/1000 til < 1/100; sjeldne > 1/ til < 1/1000; svært sjeldne < 1/10 000, ikke kjent (hyppighet kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data)). Sykdomme r i blod og lymfatiske organer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Leukopeni, trombocyto peni Svært sjeldne Agranulocyt ose, pancytopeni Ikke kjent Forstyrrels er i immunsyst emet Stoffskifteog ernæringsb etingede sykdommer Psykiatrisk e lidelser Nevrologis ke sykdommer Hodepine Perifere ødemer Søvnløshet Svimmelhet, parestesi, somnolens Overfølsom hetsreaksjon er, f.eks. feber, angioødem og anafylaktisk e reaksjoner/s jokk Hyponatrem i Agitasjon, forvirring, depresjon Smaksforsty rrelser Aggresjon, hallusinasjo ner Hypomagne semi (se pkt. 4.4), alvorlig hypomagnes i kan være relatert til hypokalsem i Øyesykdom mer Tåkesyn Sykdomme r i øre og labyrint Vertigo

9 Sykdomme r i respirasjon sorganer, thorax og mediastinu m Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Bronkospas me Svært sjeldne Ikke kjent Gastrointes tinale sykdommer Sykdomme r i lever og galleveier Hud- og underhudss ykdommer Sykdomme r i muskler, bindevev og skjelett Sykdomme r i nyre og urinveier Abdominals merte, forstoppelse, diaré, flatulens, kvalme/opp kast Munntørrhet Stomatitt, gastrointesti nal candidiasis Økning av leverenzym er Dermatitt, pruritus, utslett, urtikaria Fraktur i hofte, håndledd eller ryggsøyle (se pkt. 4.4) Hepatitt med eller uten gulsott Alopesi, lysfølsomhe t Artralgi, myalgi Leversvikt, encefalopati hos pasienter med underliggen de leversykdo m Erythema multiforme, Stevens- Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) Muskelsvak het Interstitiell nefritt; hos noen pasienter har nyresvikt blitt rapportert samtidig Mikroskopis k kolitt

10 Lidelser i kjønnsorga ner og brystsykdo mmer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Gynekomast i Ikke kjent Generelle lidelser og reaksjoner på administras jonsstedet Malaise, økt svetting Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer Det finnes svært begrenset erfaring med tilsiktet overdosering. Symptomene beskrevet i forbindelse med inntak av 280 mg var gastrointestinale symptomer og kraftløshet. Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol ga ingen spesielle effekter. Behandling Det finnes ingen kjent motgift. Esomeprazol bindes i høy grad til proteiner og er derfor vanskelig å fjerne ved dialyse. Som ved alle tilfeller av overdose, bør behandlingen være symptomatisk og vanlige støttetiltak foretas. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler mot peptisk magesår og gastroøsofageal reflukssykdom (GERD), protonpumpehemmere ATC-kode: A02BC05 Esomeprazol er S-isomeren av omeprazol og hemmer sekresjon av saltsyre i magesekken gjennom en spesifikt målrettet virkningsmekanisme. Det er en spesifikk hemmer av syrepumpen i parietalcellen. R- og S-isomeren av omeprazol har lignende farmakodynamisk aktivitet. Virkningssted og virkningsmekanisme

11 Esomeprazol er en svak base som konsentreres og omdannes til aktiv form i det svært sure miljøet i de små intracellulære kanalene i parietalcellen, der den hemmer enzymet H + K + -ATPase (syrepumpen) og hemmer både basalsekresjon og stimulert syreproduksjon. Effekten på saltsyresekresjon Etter peroral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg opptrer innsettende effekt i løpet av én time. Ved gjentatt dosering med 20 mg esomeprazol én gang daglig i fem dager, reduseres den maksimale pentagastrinstimulerte syresekresjon med 90 %, målt 6 7 timer etter dosering dag 5. Etter fem dagers oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg vedlikeholdes en intragastrisk ph > 4 i gjennomsnitt henholdsvis 13 og 17 timer i en 24 timers periode hos pasienter med symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom. Andel pasienter som vedlikeholdt intragastrisk ph > 4 i minst 8, 12 og 16 timer var henholdsvis 76 %, 54 % og 24 % for esomeprazol 20 mg. Tilsvarende andel for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 % Ved å bruke AUC som parameter for plasmakonsentrasjon, er det påvist et forhold mellom hemming av syresekresjon og eksponering. Terapeutiske effekter av syrehemming Tilheling av refluksøsofagitt med esomeprazol 40 mg oppnås hos ca. 78 % av pasientene innen 4 uker, og hos 93 % etter 8 uker. Etter én ukes behandling med esomeprazol 20 mg to ganger daglig og egnet antibiotika, oppnådde man eradikering av Helicobacter pylori hos ca. 90 % av pasientene. Etter én ukes eradikeringsbehandling er det ikke behov for ytterligere monoterapi med antisekresjonsmidler for å oppnå tilheling av ulcus og bortfall av symptomer ved ukompliserte duodenalsår. I en randomisert, dobbeltblind, placebo-kontrollert klinisk studie, ble pasienter med endoskopisk bekreftet blødende magesår karakterisert som Forrest Ia, Ib, IIa eller IIb (henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomisert til behandling med esomeprazol infusjonsvæske (n =375) eller placebo (n=389). Etter endoskopisk hemostase, fikk pasientene enten 80 mg esomeprazol som intravenøs infusjon i 30 minutter etterfulgt av kontinuerlig infusjon med esomeprazol 8 mg/time, eller placebo i 72 timer. Etter den første 72 timers perioden fikk alle pasienter åpen-etikett-syrehemmende behandling med esomeprazol 40 mg peroralt i 27 dager. Forekomst av re-blødning etter 3 dager var 5,9 % i esomeprazol-gruppen sammenlignet med 10,3 % i placebogruppen. Ved dag 30 etter behandling var forekomst av re-blødning hos gruppen som ble behandlet med esomeprazol versus placebo henholdsvis 7,7 % og 13,6 %. Andre effekter forbundet med syrehemming Ved behandling med antisekretoriske legemidler øker serumgastrin som følge av redusert syresekresjon. Også CgA økes grunnet redusert magesyre. Det økte nivået av CgA kan påvirke undersøkelser av nevroendokrine tumorer. Rapporter fra litteraturen indikerer at behandling med protonpumpehemmere bør seponeres minst 5 dager før CgA-måling. Dersom CgA og gastrinnivåer ikke er normalisert etter 5 dager, bør målinger gjentas 14 dager etter avsluttet esomeprazolbehandling. Økt antall ECL-celler som muligens kan forbindes med økte gastrinnivåer i serum, er observert hos både barn og voksne ved langtidsbehandling med esomeprazol. Disse funnene vurderes ikke å være av klinisk betydning. Ved langtidsbehandling med antisekretoriske midler er det rapportert en noe økt forekomst av cyster i kjertlene i magesekken. Disse endringene er en fysiologisk følge av uttalt syresekresjonshemming, er godartede og synes reversible. Nedsatt surhet i magesekken av en eller annen årsak, f.eks. protonpumpehemmere, øker forekomsten av bakterier som normalt finnes i mage/tarmkanalen. Behandling med protonpumpehemmere kan føre

12 til en liten økt risiko for mage/tarminfeksjoner med f.eks. Salmonella, Campylobacter og, hos pasienter innlagt på sykehus, muligens også Clostridium difficile. I to studier med ranitidin som sammenligningspreparat viste esomeprazol bedre effekt enn ranitidin ved tilheling av ventrikkelsår hos pasienter som bruker NSAID, inkludert COX-2 selektive NSAID. I to studier der esomeprazol ble sammenlignet med placebo, viste esomeprazol bedre effekt enn placebo ved forebyggende behandling av NSAID-relaterte ventrikkel- og duodenalsår hos pasienter (eldre enn 60 år og/eller med tidligere sår) som bruker NSAID, inkludert COX-2 selektive NSAID. Pediatrisk populasjon I en studie med pediatriske GERD-pasienter (< 1-17 år) som mottok langtidsbehandling med protonpumpehemmere, utviklet 61 % av barna mindre grader av ECL-cellehyperplasi uten kjent klinisk betydning og ingen utvikling av atrofisk gastritt eller karsinoide svulster. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon og distribusjon Esomeprazol er ustabilt i surt miljø og administreres derfor peroralt som enterodrasjerte granuler. Omdanning til R-isomeren in vivo er ubetydelig. Esomeprazol absorberes hurtig med maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av ca. 1 2 timer etter administrasjon. Absolutt biotilgjengelighet er 64 % etter en enkeltdose på 40 mg og øker til 89 % ved gjentatt dosering én gang per døgn. Tilsvarende verdier for 20 mg esomeprazol er henholdsvis 50 % og 68 %. Distribusjonsvolumet ved steady state hos friske forsøkspersoner er ca. 0,22 l/kg kroppsvekt. Proteinbindingen av esomeprazol er 97 %. Matinntak både forsinker og reduserer absorpsjonen av esomeprazol, men har ingen betydelig påvirkning på effekten av esomeprazol på intragastrisk surhet. Biotransformasjon og eliminasjon Esomeprazol metaboliseres fullstendig via cytokrom P450 (CYP). Hoveddelen av metaboliseringen av esomeprazol er avhengig av det polymorfe enzymet CYP2C19, som bidrar til dannelsen av esomeprazols hydroksy- og desmetylmetabolitter. Resten av metaboliseringen er avhengig av en annen spesifikk isoform, CYP3A4, som bidrar til dannelsen av esomeprazolsulfonet, hovedmetabolitten i plasma. Parametrene nedenfor reflekterer hovedsakelig farmakokinetikken i individer med funksjonell CYP2C19, såkalte raske omsettere. Total plasmaclearance er ca. 17 l/t etter en enkeltdose og ca. 9 l/t etter gjentatt dosering. Halveringstiden i plasma er ca. 1,3 timer etter gjentatt dosering én gang per døgn. Farmakokinetikken til esomeprazol er studert ved doser inntil 40 mg to ganger daglig. AUC øker ved gjentatt administrering av esomeprazol. Denne økningen er doseavhengig og fører til en mer enn doseproporsjonal økning i AUC ved gjentatt dosering. Denne ikke-lineariteten skyldes reduksjon i "first pass"-metabolismen og systemisk clearance sannsynligvis forårsaket av hemming av CYP2C19- enzymet forårsaket av esomeprazol og/eller dets sulfonmetabolitt. Esomeprazol elimineres fullstendig fra plasma mellom hver dose uten tendens til akkumulering ved dosering én gang daglig. Hovedmetabolitten av esomeprazol har ingen innvirkning på sekresjon av saltsyre i magesekken. Nesten 80 % av en oral dose esomeprazol utskilles som metabolitter i urinen, resten i avføringen. Mindre enn 1 % av morsubstansen gjenfinnes i urin. Spesielle pasientgrupper

13 Ca. 2,9 ± 1,5 % av befolkningen mangler funksjonelt CYP2C19-enzym og kalles langsomme omsettere. Hos disse individene metaboliseres esomeprazol sannsynligvis hovedsakelig via CYP3A4. Etter gjentatt dosering av 40 mg esomeprazol én gang daglig er gjennomsnittlig AUC ca. 100 % høyere hos langsomme omsettere enn hos forsøkspersoner med funksjonelt CYP2C19-enzym (raske omsettere). Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon økte med ca. 60 %. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Metabolismen av esomeprazol er ikke betydelig forandret hos eldre forsøkspersoner (71 80 år). Etter en enkeltdose på 40 mg esomeprazol er gjennomsnittlig AUC ca. 30 % høyere hos kvinner enn hos menn. Det er ikke sett kjønnsforskjeller etter gjentatt dosering én gang daglig. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Nedsatt organfunksjon Det er mulig at metabolismen av esomeprazol svekkes hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Omsetningshastigheten er redusert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, noe som fører til at AUC for esomeprazol dobles. Derfor bør en maksimumsdose på 20 mg ikke overskrides hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Det er ikke noe som tyder på akkumulering av esomeprazol eller dets hovedmetabolitter ved dosering én gang daglig. Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nyrene utskiller metabolittene av esomeprazol, men ikke esomeprazol, slik at det ikke forventes at metabolismen av esomeprazol er annerledes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pediatrisk populasjon Ungdom år: Etter gjentatt dosering med 20 mg og 40 mg esomeprazol, var total eksponering (AUC) og tid til oppnådd maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) hos åringer tilsvarende som for voksne ved begge esomeprazoldosene. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske brostudier indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og reproduksjonstoksisitet. Karsinogenitetstudier av racematet til rotte har vist forekomst av ECL-celle-hyperplasi og ECL-celle-svulster. Disse gastriske effektene hos rotte skyldes vedvarende, uttalt hypergastrinemi som oppstår sekundært til redusert produksjon av magesyre, og observeres etter langtidsbehandling med hemmere av saltsyresekresjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Sukrose Maisstivelse Flytende glukose Hydroksypropylcellulose Povidon Talkum Titandioksid (E 171)

14 Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1) Glyserolmonostearat Propylenglykol Stearinsyre Polysorbat 80 Simetikon Mikrokrystallinsk cellulose Makrogol 6000 Krysspovidon Kolloidal vannfri silika Magnesiumstearat Tablettdrasjering Hydroksypropylmetylcellulose Makrogol 6000 Titandioksid (E 171) Talkum Rødt jernoksid (E172) Gjelder kun Esomeprazol Sandoz 20 mg: Gult jernoksid (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet for aclar/aluminiumsblister 18 måneder for aluminium/aluminiumsblister 24 måneder for HDPE-bokser: 24 måneder Holdbarhet etter åpning: 6 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser for aluminium/aluminium-blister Oppbevares ved høyst 25 C. for aclar/aluminium-blister Oppbevares ved høyst 25 C. for HDPE-bokser Oppbevaringsbetingelser før åpning av HDPE-bokser: Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Oppbevaringsbetingelser etter åpning av HDPE-boksen: Oppbevares ved høyst 25 C. Hold beholderen tett lukket for å beskytte mot fuktighet.

15 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminium/aluminium-blister med 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100x1 og 100 enterotabletter. Aclar/aluminium-blister med 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100x1 og 100 enterotabletter. HDPE-bokser med PP-kork og tørremiddel med 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 og 250 enterotabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Administrering via nasogastrisk sonde 1. Legg tabletten i en passende sprøyte og fyll sprøyten med ca. 25 ml vann og ca. 5 ml luft. For noen typer sonde er det nødvendig å bruke 50 ml vann for å hindre at pelletsene tetter igjen sonden. 2. Rist umiddelbart sprøyten i ca. 2 minutter for å løse opp tabletten. 3. Hold sprøyten med spissen opp og sjekk at spissen ikke er tettet igjen. 4. Fest sprøyten til sonden mens spissen på sprøyten står opp. 5. Rist sprøyten og rett den med spissen ned. Injiser umiddelbart 5 10 ml i sonden. Snu sprøyten etter injeksjon og rist den. Sprøyten må holdes med spissen opp under risting for å unngå at spissen tettes. 6. Snu sprøyten med spissen ned og injiser umiddelbart ytterligere 5 10 ml i sonden. Gjenta denne prosedyren til sprøyten er tom. 7. Fyll sprøyten med 25 ml vann og 5 ml luft og gjenta trinn 5 dersom det er nødvendig for å skylle ned sedimenterte rester i sprøyten. Noen sonder trenger 50 ml vann. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 20 mg: MTnr mg: MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO

16