Forlenget behandling etter i.v. behandling, for å forebygge nye blødninger fra peptiske sår

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Esomeprazol Pensa 20 mg enterotabletter Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Esomeprazol Pensa 20 mg enterotabletter Hver enterotablett inneholder 20 mg esomeprazol (som natriumsalt). Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter Hver enterotablett inneholder 40 mg esomeprazol (som natriumsalt). Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter Hjelpestoffer med kjent effekt: paraoransje FCF (E-110), 0,003 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Enterotablett Esomeprazol Pensa 20 mg: Lyseblå, oval, bikonveks, drasjert tablett. Esomeprazol Pensa 40 mg: Mørkeblå, oval, bikonveks, drasjert tablett. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne Esomeprazol Pensa 20 mg/40 mg enterotabletter er indisert ved: Gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) - behandling av erosiv refluksøsofagitt - langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å hindre tilbakefall - symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) I kombinasjon med egnede antibiotikaregimer for bekjempelse av Helicobacter pylori og - tilheling av Helicobacter pylori-relaterte duodenalsår og - forebygging av tilbakefall av ulcus hos pasienter med Helicobacter pylori-relaterte sår Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling - tilheling av magesår forbundet med NSAID-behandling - forebygging av mage- og duodenalsår forbundet med NSAID-behandling hos risikopasienter Forlenget behandling etter i.v. behandling, for å forebygge nye blødninger fra peptiske sår Behandling av Zollinger Ellisons syndrom Ungdom over 12 år Gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) - behandling av erosiv refluksøsofagitt - langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å hindre tilbakefall - symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) 1

2 I kombinasjon med antibiotika ved behandling av duodenalsår forårsaket av Helicobacter pylori 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele med væske. Tablettene skal ikke tygges eller knuses. Hos pasienter med svelgevansker kan tablettene løses opp i et halvt glass vann uten kullsyre. Det skal ikke brukes andre væsker, da enterodrasjeringen kan løses opp. Rør til tablettene løses opp, og drikk væsken med kornene omgående eller innen 30 minutter. Skyll glasset med et halvt glass vann som drikkes. Kornene skal ikke tygges eller knuses. Hos pasienter som ikke kan svelge, kan tablettene løses opp i vann uten kullsyre og gis via en magesonde. Det er viktig at egnethet av sprøyte og sonde sjekkes nøye. Se punkt 6.6 for instruksjoner vedrørende tilberedning og administrering. Voksne og ungdom over 12 år Gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) - behandling av erosiv refluksøsofagitt 40 mg en gang daglig i 4 uker Ytterligere 4 ukers behandling anbefales til pasienter med øsofagitt som ikke er tilhelet eller ved vedvarende symptomer. - langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å hindre tilbakefall 20 mg en gang daglig - symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) 20 mg en gang daglig hos pasienter uten øsofagitt. Hvis symptomkontroll ikke er oppnådd innen 4 uker, bør pasienten utredes ytterligere. Når symptomene har opphørt, kan videre symptomkontroll opprettholdes med 20 mg en gang daglig. Hos voksne kan det brukes behovsbasert behandling med 20 mg en gang daglig ved behov. Hos NSAID-behandlede pasienter med risiko for utvikling av mageog duodenalsår anbefales ikke behovsbasert symptomkontroll. Voksne I kombinasjon med egnede antibiotikaregimer for bekjempelse av Helicobacter pylori og - tilheling av Helicobacter pylori-relaterte duodenalsår og - forebygging for å hindre gjentatt ulcussykdom forårsaket av Helicobakter pylori 20 mg esomeprazol sammen med 1 g amoksicillin og 500 mg klaritromycin, alle to ganger daglig i 7 dager. Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling Tilheling av magesår forbundet med NSAID-behandling: Den vanlige dosen er 20 mg en gang daglig. Behandlingstiden er 4 8 uker. Forebygging av mage- og duodenalsår forbundet med NSAID-behandling hos risikopasienter: 20 mg en gang daglig. Forlenget behandling etter i.v. behandling, for å forebygge nye blødninger fra peptiske sår 40 mg én gang daglig i 4 uker etter i.v.behandling for å forebygge nye blødninger fra peptiske sår. Behandling av Zollinger Ellisons syndrom Anbefalt startdosering er 40 mg esomeprazol to ganger daglig. Doseringen bør deretter tilpasses individuelt, og behandlingen bør fortsette så lenge det er klinisk indisert. Basert på tilgjengelige kliniske data kan de fleste pasienter kontrolleres med doser mellom 80 og 160 mg esomeprazol daglig. Ved døgndoser over 80 mg bør dosen deles og gis to ganger daglig. 2

3 Ungdom over 12 år Behandling av duodenalsår forårsaket av Helicobacter pylori Ved valg av egnet kombinasjonsbehandling bør det tas hensyn til offisielle, nasjonale, regionale og lokale retningslinjer vedrørende bakterieresistens, behandlingstid (vanligvis 7 dager, men av og til inntil 14 dager) og riktig bruk av antibakterielle midler. Behandlingen skal følges opp av en spesialist. Doseringsanbefalingen er: Vekt Dosering kg Kombinasjon med to antibiotika: Esomeprazol Pensa 20 mg, amoksicillin 750 mg og klaritromycin 7,5 mg/kg kroppsvekt gis samtidig to ganger daglig i én uke. > 40 kg Kombinasjon med to antibiotika: Esomeprazol Pensa 20 mg, amoksicillin 1 g og klaritromycin 500 mg gis samtidig to ganger daglig i én uke. Barn under 12 år Esomeprazole bør ikke brukes hos barn under 12 år, da det ikke finnes tilgjengelige data. Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Grunnet begrenset erfaring hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon, bør slike pasienter behandles med forsiktighet (se pkt. 5.2). Nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon bør en maksimaldose på 20 mg esomeprazol ikke overskrides (se pkt. 5.2). Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Esomeprazol skal ikke brukes samtidig med nelfinavir (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Når ulcus mistenkes eller er påvist skal malignitet utelukkes ved varselsymptomer (f.eks. signifikant utilsiktet vekttap, hyppig oppkast, dysfagi, hematemese eller melena), siden behandling med esomeprazole kan lindre symptomer og forsinke en diagnose Pasienter som mottar langtidsbehandling (spesielt de som er behandlet i mer enn ett år) skal kontrolleres regelmessig. Pasienter under behovsbasert behandling skal instrueres om å kontakte lege hvis symptomene endrer karakter. Ved foreskrivning av esomeprazol til behovsbasert behandling skal implikasjoner for interaksjoner med andre legemidler, som følge av varierende plasmakonsentrasjon av esomeprazol, vurderes. Se punkt 4.5. Ved foreskrivning av esomeprazol til utrydding av Helicobacter pylori skal mulige legemiddelinteraksjoner vurderes for alle komponentene i trippelbehandlingen. Klaritromycin er en potent CYP3A4-hemmer, og klaritromycins kontraindikasjoner og interaksjoner skal derfor vurderes ved bruk av trippelbehandling hos pasienter som samtidig bruker andre virkestoffer som metaboliseres av CYP3A4, som cisaprid. 3

4 Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter inneholder paraoransje FCF (E-110). Kan forårsake allergiske reaksjoner. Behandling med protonpumpehemmere kan medføre noe økt risiko for gastrointestinale infeksjoner som Salmonella og Campylobacter (se pkt. 5.1). Samtidig bruk av esomeprazol og atazanavir anbefales ikke (se pkt. 4.5). Dersom kombinasjon av atazanavir og en protonpumpehemmer anses å ikke kunne unngås, anbefales nøye klinisk overvåking i kombinasjon med en økning av atazanavirdosen til 400 mg sammen med 100 mg ritonavir, og esomeprazol 20 mg skal ikke overskrides. Esomeprazol er en CYP2C19-hemmer. Ved oppstart eller seponering av behandling med esomeprazol, skal potensialet for interaksjoner med legemidler som metaboliseres via CYP2C19 vurderes. En interaksjon ses mellom klopidogrel og omeprazol (se pkt. 4.5). Klinisk relevans av denne interaksjonen er usikker. Som en forholdsregel skal samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjonsstudier har kun blitt utført hos voksne. Effekter av esomeprazol på andre legemidlers farmakokinetikk Legemidler med ph-avhengig absorpsjon Absorpsjon av enkelte legemidler kan økes eller reduseres som følge av redusert surhetsgrad i magesekken ved behandling med esomeprazol, dersom absorpsjonen av disse legemidlene påvirkes av surhetsgraden i magesekken. Som ved bruk av andre syresekresjonshemmere eller syrenøytraliserende midler, kan absorpsjon av ketokonazol og itrakonazol reduseres ved behandling med esomeprazol. Det er rapportert at omeprazol interagerer med enkelte proteasehemmere. Den kliniske betydningen og mekanismene bak de rapporterte interaksjonene er ikke alltid kjent. Økt ph i magesekken ved omeprazolbehandling kan endre absorpsjonen av proteasehemmere. Andre mulige interaksjonsmekanismer er via hemming av CYP2C19. For atazanavir og nelfinavir er det rapportert reduserte serumnivåer når de ble gitt sammen med omeprazol, og samtidig bruk anbefales ikke. Samtidig bruk av omeprazol (40 mg en gang daglig) og atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg hos friske forsøkspersoner resulterte i en betydelig reduksjon i atazanavireksponeringen (ca. 75 % reduksjon i AUC, Cmax og Cmin). Økning av atazanavirdosen til 400 mg kompenserte ikke for omeprazols påvirkning av atazanavireksponeringen. Samtidig bruk av omeprazol (20 mg daglig) og atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg hos friske forsøkspersoner resulterte i nedsatt atazanavireksponering med ca. 30 % sammenlignet med eksponering ved atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uten omeprazol 20 mg daglig. Samtidig bruk av omeprazol (40 mg daglig) reduserte gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for nelfinavir med % og gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for den farmakologisk aktive metabolitten M8 med %. For sakinavir (med samtidig ritonavir) er det rapportert økte serumnivåer ( %) ved samtidig omeprazolbehandling (40 mg daglig). Behandling med omeprazol 20 mg daglig hadde ingen effekt på eksponering av darunavir (med samtidig ritonavir) og amprenavir (med samtidig ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg daglig hadde ingen effekt på amprenavireksponering (med eller uten samtidig ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg daglig hadde ingen effekt på lopinavireksponering (med samtidig ritonavir). På grunn av lignende farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper hos omeprazol og esomeprazol anbefales ikke samtidig bruk av esomeprazol og atazanavir, og samtidig bruk av esomeprazol og nelfinavir er kontraindisert. Legemidler som metaboliseres av CYP2C19 Esomeprazol hemmer CYP2C19, det viktigste enzymet ved esomeprazolmetabolisme. Ved samtidig bruk av esomeprazol og andre legemidler som metaboliseres av CYP2C19, som diazepam, citalopram, 4

5 imipramin, klomipramin og fenytoin, kan plasmakonsentrasjonen av disse legemidlene øke, og en dosereduksjon kan være nødvendig. Dette bør spesielt tas hensyn til ved foreskrivning av esomeprazol til behovsbasert behandling. Samtidig bruk av 30 mg esomeprazol medførte 45 % reduksjon i utskillelse av CYP2C19-substratet diazepam. Samtidig bruk av 40 mg esomeprazol medførte 13 % økning i laveste plasmanivå av fenytoin hos epileptikere. Det anbefales å overvåke plasmakonsentrasjonen av fenytoin ved oppstart eller seponering av esomeprazolbehandling. Omeprazol (40 mg en gang daglig) økte Cmax og AUC for vorikonazol (et CYP2C19-substrat) med henholdsvis 15 % og 41 %. Samtidig bruk av 40 mg esomeprazol hos warfarinbehandlede pasienter i en klinisk studie medførte koagulasjonstid innenfor et akseptabelt område. Etter markedsføring har det imidlertid vært rapportert om isolerte tilfeller av klinisk relevant forhøyet INR ved samtidig behandling. Overvåking anbefales ved oppstart og seponering av esomeprazolbehandling ved samtidig bruk av warfarin eller andre kumarinderivater. Samtidig bruk av 40 mg esomeprazol hos friske forsøkspersoner medførte 32 % økning av areal under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) og 31 % forlengelse av halveringstiden (t1/2), men ingen signifikant økning i maksimalt plasmanivå av cisaprid. Den lett forlengede QTc-tiden observert etter bruk av cisaprid alene, ble ikke ytterligere forlenget da cisaprid ble gitt i kombinasjon med esomeprazol (se pkt. 4.4). Det er vist at esomeprazol ikke har noen klinisk relevant påvirkning på farmakokinetikken til amoksicillin og kinidin. Korttidsstudier av samtidig bruk av esomeprazol og naproksen eller rofecoxib viste ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner. I en klinisk crossover-studie ble klopidogrel (300 mg startdose etterfulgt av 75 mg/døgn) alene og sammen med omeprazol (80 mg samtidig med klopidogrel) gitt i 5 dager. Eksponeringen for den aktive metabolitten klopidogrel ble redusert med 46 % (dag 1) og 42 % (dag 5) når klopidogrel og omeprazol ble gitt sammen. Gjennomsnittlig hemming av plateaggregasjon (IPA) ble redusert med 47 % (24 timer) og 30 % (dag 5) når klopidogrel og omeprazol ble gitt sammen. I en annen studie ble det vist at administrering av klopidogrel og omeprazol på forskjellige tidspunkter ikke hindret interaksjonen som sannsynligvis skyldes omeprazols hemmende effekt på CYP2C19. Motstridende data vedrørende kliniske implikasjoner av denne PK/PD-interaksjonen med hensyn til signifikante kardiovaskulære hendelser, er rapportert i kliniske studier og observasjonsstudier. Effekter av andre legemidler på esomeprazols farmakokinetikk Esomeprazol metaboliseres av CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig bruk av esomeprazol og en CYP3A4- hemmer, klaritromycin (500 mg 2 ganger daglig), medførte en dobling av esomeprazoleksponeringen (AUC). Samtidig bruk av esomeprazol og en kombinert CYP2C19- og CYP3A4-hemmer kan medføre mer enn dobling av esomeprazoleksponeringen. CYP2C19- og CYP3A4-hemmeren vorikonazol økte omeprazols AUC med 280 %. Dosejustering av esomeprazol er normalt ikke nødvendig i slike tilfeller, men dosejustering bør vurderes hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon og hvis langtidsbehandling er indisert. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av esomeprazol hos gravide kvinner. Data fra epidemiologiske studier på bruk av den racemiske blandingen omeprazol hos et stort antall gravide kvinner indikerer ingen malformasjoner eller føtotoksiske effekter. Dyrestudier med esomeprazol indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på embryo/fosterutvikling. Dyrestudier med den racemiske blandingen indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, fødsel eller postnatal utvikling. Forsiktighet bør utvises ved foreskrivning til gravide kvinner. 5

6 Det er ukjent om esomeprazol/metabolitter går over i morsmelk. Det er ikke utført studier på ammende kvinner. Esomeprazol bør derfor ikke brukes ved amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Påvirkning er ikke observert. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er påvist eller mistenkt i det kliniske studieprogrammet og etter markedsføring av esomeprazol. Ingen ble funnet å være doserelaterte. Bivirkningene er klassifisert etter frekvens svært vanlige 1/10, vanlige 1/100 til <1/10, mindre vanlige 1/1000 til <1/100, sjeldne 1/ til <1/1000, svært sjeldne <1/10 000, ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Sjeldne: Leukopeni, trombocytopeni Svært sjeldne: Agranulocytose, pancytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. feber, angioødem og anafylaktisk reaksjon/sjokk Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: Perifert ødem Sjeldne: Hyponatremi Svært sjeldne: Hypomagnesemi Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Søvnløshet Sjeldne: Uro, forvirring, depresjon Svært sjeldne: Aggresjon, hallusinasjoner Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine Mindre vanlige: Svimmelhet, parestesi, søvnighet Sjeldne: Smaksforstyrrelser Øyesykdommer Sjeldne: Tåkesyn Sykdommer i øre- og labyrint Mindre vanlige: Vertigo Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Sjeldne: Bronkospasme Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Abdominale smerter, forstoppelse, diaré, flatulens, kvalme/oppkast Mindre vanlige: Munntørrhet Sjeldne: Stomatitt, gastrointestinal candidiasis Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Økte leverenzymer Sjeldne: Hepatitt med eller uten gulsott Svært sjeldne: Leversvikt, encefalopati hos pasienter med underliggende leversykdom 6

7 Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Dermatitt, kløe, utslett, urtikaria Sjeldne: Alopesi, fotosensitivitet Svært sjeldne: Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (TEN) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sjeldne: Artralgi, myalgi Svært sjeldne: Muskelsvakhet Sykdommer i nyre- og urinveier Svært sjeldne: Interstitiell nefritt Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært sjeldne: Gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sjeldne: Sykdomsfølelse, økt svetting 4.9 Overdosering Det finnes svært begrenset erfaring med tilsiktet overdosering. Symptomer beskrevet i forbindelse med inntak av 280 mg var gastrointestinale symptomer og svakhetsfølelse. Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol ga ingen spesielle effekter. Det er intet kjent spesifikt antidot. Esomeprazol har høy plasmaproteinbinding og er derfor lite dialyserbart. Behandling av overdosering bør være symptomatisk, og generelle støttetiltak bør iverksettes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C05 Esomeprazol er S-isomeren av omeprazol og hemmer sekresjon av saltsyre i magesekken ved en spesifikk målrettet virkningsmekanisme. Det er en spesifikk hemmer av syrepumpen i parietalcellene. R- og S-isomeren av omeprazol har lignende farmakodynamisk aktivitet. Virkningsmekanisme Esomeprazol er en svak base som konsentreres og omdannes til aktiv form i det svært sure miljøet i de små sekretoriske kanalene i parietalcellene, der den hemmer enzymet H+K+-ATPase syrepumpen, og hemmer både basal og stimulert syresekresjon. Effekt på magesyresekresjon Effekt etter oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg inntrer innen én time. Etter gjentatt dosering med 20 mg esomeprazol en gang daglig i fem dager reduseres maksimal pentagastrinstimulert syresekresjon med 90 %, målt 6 7 timer etter dosering femte dag. Etter fem dagers oral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg opprettholdes ph over 4 i magesekken i gjennomsnitt i ca timer av en 24 timersperiode hos pasienter med symptomatisk GØRS. Andelen av pasienter med ph over 4 i magesekken i minst 8, 12 og 16 timer, var henholdsvis 76 %, 54 % og 24 % for esomeprazol 20 mg. Tilsvarende andel for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 %. Ved bruk av AUC som en surrogatparameter for plasmakonsentrasjonen er det vist en sammenheng mellom hemming av syresekresjon og eksponering. 7

8 Terapeutiske effekter av syrehemming Tilheling av refluksøsofagitt med esomeprazol 40 mg oppnås hos ca. 78 % av pasientene etter fire uker, og hos 93 % etter åtte uker. Én ukes behandling med esomeprazol 20 mg to ganger daglig og egnede antibiotika gir vellykket bekjempelse av H. pylori hos ca. 90 % av pasientene. Etter behandling i én uke er det ikke behov for påfølgende monoterapi med sekresjonshemmende legemidler for effektiv ulcustilheling og symptomtilbakegang ved ukompliserte duodenalsår. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie ble pasienter med endoskopiverifisert ulcusblødning klassifisert som Forrest Ia, Ib, IIa eller IIb (henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %), randomisert til å få esomeprazol infusjonsvæske, oppløsning (n=375) eller placebo (n=389). Etter endoskopisk hemostase fikk pasientene 80 mg esomeprazol som en intravenøs infusjon over 30 minutter etterfulgt av en kontinuerlig infusjon av 8 mg per time eller placebo i 72 timer. Etter den første 72 timersperioden fikk alle pasientene åpen behandling med 40 mg oral esomeprazol i 27 dager som syrehemming. Forekomst av gjentatt blødning innen 3 dager var 5,9 % i esomeprazolgruppen sammenlignet med 10,3 % i placebogruppen. 30 dager etter behandling var forekomsten av gjentatt blødning i esomeprazol- og placebogruppen henholdsvis 7,7 % og 13,6 %. Andre effekter relatert til syrehemming Ved behandling med sekresjonshemmende legemidler øker serumgastrin som følge av redusert syresekresjon. Økt antall ECL-celler som muligens kan relateres til økte serumgastrinnivåer, er sett hos noen pasienter ved langtidsbehandling med esomeprazol. Ved langtidsbehandling med sekresjonshemmende legemidler er det rapportert noe økt forekomst av glandelcyster i magesekken. Disse endringene er en fysiologisk følge av uttalt syresekresjonshemming, er godartede og synes reversible. Redusert surhetsgrad i magesekken hvor protonpumpehemmere på en eller annen måte er involvert, øker antallet av bakterier som normalt forekommer i gastrointestinaltraktus. Behandling med protonpumpehemmere kan medføre en noe økt risiko for gastrointestinale infeksjoner som Salmonella og Campylobacter. I to studier med ranitidin som aktiv sammenligningspreparat viste esomeprazol bedre tilheling av magesår hos pasienter som brukte NSAIDs, inkludert COX-2-selektive NSAIDs. I to placebokontrollerte studier viste esomeprazol bedre forebygging av mage- og duodenalsår hos pasienter som brukte NSAIDs (>60 år og/eller med tidligere ulcus), inkludert COX-2-selektive NSAIDs. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon og distribusjon Esomeprazol er ustabilt i surt miljø og gis derfor oralt som enterodrasjerte korn. Omdanning til R- isomeren in vivo er ubetydelig. Esomeprazol absorberes raskt, og maksimal plasmakonsentrasjon nås i løpet av ca. 1 2 timer etter administrasjon. Absolutt biotilgjengelighet er 64 % etter en enkeltdose på 40 mg og øker til 89 % ved gjentatt dosering en gang daglig. Tilsvarende verdier for 20 mg esomeprazol er henholdsvis 50 % og 68 %. Tilsynelatende distribusjonsvolum hos friske forsøkspersoner er ca. 0,22 liter/kg kroppsvekt. Plasmaproteinbindingen av esomeprazol er 97 %. Matinntak forsinker og reduserer absorpsjonen av esomeprazol, men dette påvirker ikke esomeprazols effekt på surhetsgraden i magesekken. 8

9 Biotransformasjon og eliminasjon Esomeprazol metaboliseres fullstendig via cytokrom P450-systemet (CYP). Hoveddelen av esomeprazols metabolisme er avhengig av polymorft CYP2C19, som er ansvarlig for dannelse av esomeprazols hydroksy- og desmetylmetabolitter. Den gjenværende delen er avhengig av en annen spesifikk isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for dannelse av esomeprazolsulfon, hovedmetabolitten i plasma. Parametrene nedenfor reflekterer hovedsakelig farmakokinetikken hos individer med funksjonelt CYP2C19-enzym, de med såkalt rask metabolisme. Total plasmaclearance er ca. 17 liter/time etter en enkeltdose og ca. 9 liter/time etter gjentatt dosering. Halveringstiden i plasma er ca. 1,3 timer etter gjentatt dosering en gang daglig. Esomeprazols farmakokinetikk er undersøkt for doser inntil 40 mg to ganger daglig. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven øker ved gjentatt dosering av esomeprazol. Denne økningen er doseavhengig og resulterer i en mer enn doseproposjonal økning i AUC etter gjentatt dosering. Denne tids- og doseavhengigheten skyldes reduksjon i first-pass metabolisme og systemisk clearance, sannsynligvis forårsaket av esomeprazols og/eller sulfonmetabolittens hemming av CYP2C19- enzymet. Esomeprazol elimineres fullstendig fra plasma mellom dosene, uten tendens til akkumulering ved dosering en gang daglig. Esomeprazols hovedmetabolitter har ingen effekt på magesyresekresjon. Ca. 80 % av en oral esomeprazoldose utskilles som metabolitter i urin, resten i feces. Mindre enn 1 % av modersubstansen gjenfinnes i urin. Spesielle pasientpopulasjoner Ca. 2,9 ± 1,5 % av befolkningen mangler funksjonelt CYP2C19-enzym og har såkalt langsom metabolisme. Hos disse individene katalyseres esomeprazolmetabolisme sannsynligvis hovedsakelig av CYP3A4. Etter gjentatt dosering med esomeprazol 40 mg en gang daglig var gjennomsnittlig areal under plasmakonsentrasjonskurven ca. 100 % høyere hos de med langsom metabolisme enn hos individer med funksjonelt CYP2C19-enzym (de med rask metabolisme). Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon var økt med ca. 60 %. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Esomeprazols metabolisme er ikke signifikant endret hos eldre individer (71 80 år). Etter en enkeltdose på 40 mg esomeprazol er gjennomsnittlig areal under plasmakonsentrasjonskurven ca. 30 % høyere hos kvinner enn hos menn. Det er ikke sett kjønnsforskjeller etter gjentatt dosering en gang daglig. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Nedsatt organfunksjon Esomeprazols metabolisme kan være redusert hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Arealet under esomeprazols plasmakonsentrasjonskurve dobles hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon på grunn av redusert metabolismehastighet. Derfor bør en maksimumsdose på 20 mg ikke overskrides hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Det er ikke noe som tyder på akkumulering av esomeprazol eller hovedmetabolittene ved dosering en gang daglig. Det er ikke utført studier med pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Da nyrene er ansvarlige for utskillelse av esomeprazols metabolitter, men ikke for eliminasjon av modersubstansen, forventes ikke endret esomeprazolmetabolisme hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pediatrisk populasjon Ungdom år: Etter gjentatt dosering med 20 mg og 40 mg esomeprazol var total eksponering (AUC) og tid til maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) hos åringer tilsvarende som for voksne ved begge esomeprazoldoser. 9

10 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og reproduksjonstoksisitet. Karsinogenitetsstudier av racematet hos rotte har vist ECL-cellehyperplasi og karsinoider. Disse forandringene hos rotte skyldes vedvarende hypergastrinemi sekundært til redusert magesyreproduksjon, og ses etter langtidsbehandling med syresekresjonshemmere hos rotte. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Mikrokrystallinske cellulosekuler Hypromellose Talkum Titandioksid Glyserolmonostearat Polysorbat 80 Metakrylsyre-etylakrylatkopolymer (1:1) dispersjon 30 % (natriumlaurylsulfat, polysorbat 80, metakrylsyre-etylakrylatkopolymer) Trietylsitrat Makrogol Cellulose mikrokrystallinsk Krysspovidon (type A) Natriumstearylfumarat Tablettdrasjering Kun Esomeprazol Pensa 20 mg: Opadry II lyseblå 85F30663 (polyvinylalkohol-delvis hydrolysert, titandioksid (E-171), makrogol, talkum (E-553b), FD&C blå nr. 2/indigokarmin aluminiumslakk (E- 132), gult jernoksid (E-172)) Kun Esomeprazol Pensa 40 mg: Opadry II mørkeblå 85F30662 (polyvinylalkohol-delvis hydrolysert, titandioksid (E-171), makrogol, talkum (E-553b), FD&C blå nr. 2/indigokarmin aluminiumslakk (E- 132), svart jernoksid (E-172), FD&C gul nr. 6/paraoransje FCF aluminiumslakk (E-110)) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Aluminium/aluminiumsblisterfolie 2 år HDPE-bokser: 2 år Holdbarhet etter anbrudd: 100 dager 6.4 Oppbevaringsbetingelser for Aluminium/aluminiumsblisterfolie Oppbevares ved høyst 30 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. 10

11 for HDPE-bokser Oppbevares ved høyst 30 C. Hold boksen tett lukket for å beskytte mot fuktighet. Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt Emballasje (type og innhold) Esomeprazol Pensa 20 mg: Aluminium/aluminiumsblisterfolie med 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 100 enterotabletter. HDPE-bokser med 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 enterotabletter. Esomeprazol Pensa 40 mg: Aluminium/aluminiumsblisterfolie med 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 100 enterotabletter. HDPE-bokser med 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90, 100 enterotabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Administrering via magesonde 1. Legg tabletten i en egnet sprøyte, og fyll sprøyten med ca. 25 ml vann og ca. 5 ml luft. Noen sonder krever at kornene løses opp i 50 ml vann for å hindre at de tetter sonden. 2. Rist umiddelbart sprøyten i ca. 2 minutter for å løse opp tabletten. 3. Hold sprøyten med spissen opp, og sjekk at spissen ikke er tett. 4. Fest sprøyten på sonden mens den holdes i samme stilling som over. 5. Rist sprøyten, og snu den med spissen ned. Injiser omgående 5 10 ml i sonden. Snu sprøyten etter injeksjon, og rist den (sprøyten må holdes med spissen opp for å hindre at spissen tettes). 6. Snu sprøyten med spissen ned, og injiser omgående 5 10 ml til i sonden. Gjenta denne prosedyren til sprøyten er tom. 7. Fyll sprøyten med 25 ml vann og 5 ml luft, og gjenta trinn 5 ved behov for å skylle ned eventuelt bunnfall i sprøyten. Noen sonder krever 50 ml vann. Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pensa Pharma AB Birger Jarlsgatan 22 SE Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 10. OPPDATERINGSDATO 11

12