Esomeprazol Navamedic 20 mg/40 mg enterotabletter er indisert for:

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Esomeprazol Navamedic 20 mg enterotabletter Esomeprazol Navamedic 40 mg enterotabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver enterotablett inneholder 20 mg esomeprazol (som esomeprazolmagnesium). Hjelpestoffer med kjent effekt: 14,6 mg sukrose og 30,3 mg laktose per tablett. Hver enterotablett inneholder 40 mg esomeprazol (som esomeprazolmagnesium). Hjelpestoffer med kjent effekt: 29.3 mg sukrose og 60,6 mg laktose per tablett. For fullstendig liste over hjelpestoffer se punkt LEGEMIDDELFORM Enterotablett. Esomeprazol Navamedic 20 mg: Mursteinsrød farget, rund (diameter ca. 10,5 mm), bikonveks, filmdrasjert tablett merket med «20» på den ene siden og glatt overflate på den andre siden. Esomeprazol Navamedic 40 mg: Mursteinsrød farget, rund (diameter ca. 12,9 mm), avrundede kanter, bikonveks, filmdrasjert tablett merket med «40» på den ene siden og glatt overflate på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Voksne Esomeprazol Navamedic 20 mg/40 mg enterotabletter er indisert for: Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) behandling av erosiv refluksøsofagitt langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) I kombinasjon med egnet antibakterielt regime for eradikering av Helicobacter pylori og tilheling av Helicobacter pylori-assosierte duodenalsår og forebygging av tilbakefall av peptisk ulcus hos pasienter med Helicobacter pylori-assosierte sår.

2 Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling tilheling av ventrikkelsår assosiert med NSAID-behandling forebygging av ventrikkel- og duodenalsår assosiert med NSAID-behandling hos risikopasienter. Forlenget behandling etter i.v. behandling for å forebygge nye blødninger fra peptisk ulcus. Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom Ungdom fra 12 år Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) behandling av erosiv refluksøsofagitt langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) I kombinasjon med egnet antibakterielt regime for eradikering av Helicobacter pylori 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og ungdom fra 12 år Gastroøsofagal reflukssykdom(gerd): Voksne Behandling av erosiv refluksøsofagitt: 40 mg én gang daglig i 4 uker. Behandling i ytterligere 4 uker anbefales til pasienter som ikke er symptomfrie eller der øsofagitt ikke er tilhelet. Langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall 20 mg én gang daglig. Symptomatisk behandling av gastroøsofagal reflukssykdom (GERD) 20 mg én gang daglig til pasienter uten øsofagitt. Dersom symptomkontroll ikke oppnås etter 4 uker, bør pasienten undersøkes ytterligere. Symptomkontroll kan vedlikeholdes ved bruk av 20 mg én gang daglig. Hos voksne kan 20 mg én gang daglig gis ved behov. For pasienter på NSAID behandling med risiko for å utvikle ventrikkel- eller duodenalsår, anbefales ikke ved behov-behandling for å oppnå symptomkontroll. I kombinasjon med egnet antibakterielt regime for eradikering av Helicobacter pylori og

3 tilheling av Helicobacter pylori-assosierte duodenalsår og forebygging av tilbakefall av peptisk ulcus hos pasienter med Helicobacter pyloriassosierte sår. 20 mg Esomeprazol Navamedic med 1 g amoksicillin og 500 mg klaritromycin, alle 2 ganger daglig i 7 dager. Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID behandling Tilheling av ventrikkelsår assosiert med NSAID-behandling: Normaldosen er 20 mg én gang daglig. Behandlingens varighet er 4-8 uker. Forebyggende av ventrikkel- og duodenalsår assosiert med NSAID-behandling hos risikopasienter: 20 mg én gang daglig. Forlenget behandling etter i.v. behandling for å forebygge nye blødninger fra peptisk ulcus 40 mg én gang daglig i 4 uker etter i.v. behandling for å forebygge nye blødninger fra peptisk ulcus. Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom Anbefalt initial dose er Esomeprazol Navamedic 40 mg to ganger daglig. Dosen bør deretter justeres individuelt og behandlingen bør fortsette så lenge det er klinisk indisert. Tilgjengelige kliniske data viser at de fleste pasienter kan opprettholde sykdomskontroll med doser mellom 80 og 160 mg esomeprazol daglig. Doser over 80 mg daglig bør fordeles på 2 daglige doser. Ungdom fra 12 år Behandling av duodenalsår forårsaket av Helicobacter pylori Ved valg av riktig kombinasjonsbehandling skal man ta hensyn til offisielle nasjonale, regionale og lokale retningslinjer for bakterieresistens, behandlingstid (vanligvis 7 dager, men iblant opp til 14 dager) og riktig bruk av antibakterielle midler. Behandlingen skal overvåkes av spesialist. Anbefalt dosering er: Vekt Dosering 30 Kombinasjon med to antibiotika: Esomeprazol Navamedic 20 mg, amoksicillin 750 mg 40 kg og klaritromycin 7,5 mg/kg kroppsvekt administreres samtidig to ganger daglig i en uke. >40 kg Kombinasjon med to antibiotika: Esomeprazol Navamedic 20 mg, amoksicillin 1 g og klaritromycin 500 mg administreres samtidig to ganger daglig i en uke. Barn under 12 år Esomeprazol Navamedic er ikke anbefalt til barn under 12 år på grunn av manglende data. Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet må utvises ved

4 bruk av Esomeprazol Navamedic til pasienter med alvorlig nyresvikt på grunn av begrenset erfaring med bruk av Esomeprazol Navamedic til disse (se punkt 5.2.). Nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. For pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør en maksimumdose på 20 mg én gang daglig ikke overskrides (se punkt 5.2.). Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre. Administrasjonsmåte Tablettene bør svelges hele sammen med væske. Tablettene skal ikke tygges eller knuses. For pasienter som har problemer med å svelge, kan tablettene også løses i et halvt glass vann (ikke kullsyreholdig). Det skal ikke brukes noen andre væsker da enterodrasjeringen kan oppløses. Rør til tabletten løser seg opp, og drikk blandingen med pellets umiddelbart eller innen 30 minutter. Skyll deretter glasset med et halvt glass vann og drikk. Pelletsene skal ikke tygges eller knuses. For pasienter som ikke kan svelge, kan tablettene løses i vann (ikke kullsyreholdig) og administreres via en ventrikkelsonde. Det er viktig å teste at sprøyten og sonden som velges passer til slik bruk. For tilberedning og administrering se punkt Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet esomeprazol, substituerte benzimidazolpreparater eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Esomeprazol skal ikke administreres samtidig med nelfinavir (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved alarmsymptomer (som betydelig utilsiktet vekttap, stadige brekninger, svelgeproblemer, hematemese eller melena) og når ulcus mistenkes eller er påvist, skal malignitet utelukkes da behandling med Esomeprazol Navamedic kan maskere symptomene og forsinke diagnosen. Pasienter på langtidsbehandling (spesielt de som er behandlet i mer enn ett år) bør kontrolleres regelmessig. Pasienter som tar preparatet ved behov, bør kontakte lege hvis symptomene endrer karakter. Ved forskrivning av ved behov, skal effekten av interaksjoner med andre legemidler vurderes, ettersom plasmakonsentrasjonen av esomeprazol da kan fluktuere (se pkt. 4.5).

5 Ved forskrivning av esomeprazol for eradikering av Helicobacter pylori bør mulige interaksjoner med alle komponentene i trippelterapien vurderes. Klaritromycin er en potent hemmer av CYP3A4 og derfor bør kontraindikasjoner og interaksjoner for klaritromycin vurderes når trippelterapi brukes til pasienter som samtidig tar andre legemidler som metaboliseres via CYP3A4, som f.eks. cisaprid. Dette legemidlet inneholder sukrose og laktose. Pasienter med sjeldne problemer med fruktose- og/eller galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency), glukosegalaktose malabsorpsjon eller sukrase/isomaltase-insuffisiens bør ikke ta dette legemidlet. Behandling med protonpumpehemmere kan føre til en liten økt risiko for mage-/tarminfeksjoner med f.eks. Salmonella og Campylobacter (se punkt 5.1). Samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir anbefales ikke (se pkt. 4.5). Dersom en kombinasjon av atazanavir og en protonpumpehemmer vurderes å være uunngåelig, anbefales nøye klinisk monitorering i kombinasjon med en økning av atazanavirdosen til 400 mg/100 mg ritonavir. En esomeprazoldose på 20 mg skal ikke overskrides. Esomeprazol kan som alle syre-blokkerende legemidler redusere absorpsjonen av vitamin B12 (cyanokobolamin) på grunn av hypo- eller aklorhydri. Dette bør vurderes hos pasienter med reduserte kroppsdepoter eller risikofaktorer for redusert vitamin B12-absorpsjon ved langtidsbehandling. Esomeprazol er en CYP2C19-hemmer. Mulighet for interaksjoner med legemidler som metaboliseres av CYP2C19 bør vurderes ved oppstart og avslutning av behandlingen med esomeprazol. En interaksjon er observert mellom klopidogrel og omeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er usikker. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes. Interferens i laboratorietester Økt kromogranin A (CgA) nivå kan interferere med undersøkelser for nevroendokrine tumorer. For å unngå slik interferens skal omeprazolbehandlingen midlertidig stoppes i minst fem dager før CgAmålinger tas. Risiko for brudd Protonpumpehemmere, særlig hvis brukt i høye doser og over lengre tid (>1 år), kan øke risikoen for brudd i hofte, håndledd og ryggrad, hovedsakelig hos eldre eller i nærvær av andre kjente risikofaktorer. Observasjonsstudier tyder på at protonpumpehemmere kan øke den samlede risikoen for brudd med 10 40%. Noe av denne økningen kan skyldes andre risikofaktorer. Pasienter med risiko for osteoporose bør få behandling i henhold til gjeldende retningslinjer, og bør ha et tilstrekkelig inntak av vitamin D og kalsium. Hypomagnesemi Alvorlig hypomagnesemi er rapportert hos pasienter behandlet med PPI som esomeprazol i minst tre måneder, og i de fleste tilfeller for ett år. Alvorlige manifestasjoner på hypomagnesemi som tretthet, tetani, delirium, kramper, svimmelhet og ventrikkelarytmi kan forekomme, men de kan begynne snikende og overses. I de fleste tilfellene medførte magnesiumtilskudd og seponering av PPI`en til bedring av hypomagnesemien.

6 For pasienter som forventes å være på langvarig behandling eller som tar PPI med digoksin eller legemidler som kan forårsake hypomagnesemi (f.eks. diuretika), bør helsepersonell vurdere å måle nivåer av magnesium før oppstart av PPI-behandling og regelmessig under behandlingen. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjonsstudier har bare blitt undersøkt hos voksne. Effekter av esomeprazol på andre legemidlers farmakokinetikk Legemidler med ph-avhengig absorpsjon Redusert intragastrisk ph under behandling med esomeprazol kan øke eller redusere absorpsjonen av legemidler dersom absorpsjonen av disse legemidlene påvirkes av syrenivået i magesekken. I likhet med andre syresekresjonshemmere eller antacida, kan absorpsjon av ketokonazol og itrakonazol reduseres under behandling med esomeprazol. Samtidig behandling av friske forsøkspersoner med esomeprazol (20 mg daglig) og digoksin økte biotilgjengeligheten av digoksin med 10 % (opp til 30 % hos to av ti forsøkspersoner). Digoksintoksisitet har sjelden blitt rapportert. Likevel skal forsiktighet utvises når esomeprazol gis i høye doser til eldre pasienter. Terapeutisk monitorering av digoksin skal da styrkes. Det er rapportert at omeprazol interagerer med enkelte proteasehemmere. Den kliniske betydningen og mekanismene bak de rapporterte interaksjonene er ikke kjent. Økt ph i magesekken ved omeprazolbehandling kan endre absorpsjonen av proteasehemmere. Andre mulige interaksjonsmekanismer er via hemming av CYP2C19. For atazanavir og nelfinavir er det rapportert nedsatte serumnivåer når de er gitt sammen med omeprazol. Samtidig administering anbefales derfor ikke. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) og atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg hos friske frivillige resulterte i en betydelig reduksjon i atazanavireksponering (ca. 75 % senkning i AUC, C max og C min ). Økning av atazanavirdosen til 400 mg kompenserte ikke for den påvirkningen omeprazol har på atazanavireksponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg daglig) og atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige resulterte i nedsatt atazanavireksponering med ca 30 % sammenlignet med eksponering av daglig dose atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uten omeprazol 20 mg daglig. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg daglig) reduserte gjennomsnittlig AUC, C max og C min for nelfinavir med % og gjennomsnittlig AUC, C max og C min for den farmakologisk aktive metabolitten M8 med %. For sakinavir (med ritonavir administrert samtidig) er det rapportert økte serumnivåer ( %) ved samtidig behandling med omeprazol (40 mg daglig). Behandling med omeprazol 20 mg daglig hadde ingen effekt på eksponering av darunavir (med ritonavir administrert samtidig) og amprenavir (med ritonavir administrert samtidig). Behandling med esomeprazol 20 mg daglig hadde ingen effekt på eksponering av amprenavir (med og uten samtidig ritonaviradministrering). Behandling med omeprazol 40 mg daglig hadde ingen effekt på eksponering av lopinavir (med ritonavir administrert samtidig). På grunn av lignende farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper for omeprazol og esomeprazol anbefales ikke samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir. Samtidig administrering av esomeprazol og nelfinavir er kontraindisert. Legemidler som metaboliseres av CYP2C19 Esomeprazol hemmer CYP2C19, det viktigste enzymet for metabolisering av esomeprazol. Ved samtidig behandling med esomeprazol og legemidler som metaboliseres via CYP2C19, som f.eks. diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin eller fenytoin, kan plasmakonsentrasjonen av disse

7 legemidlene øke og en dosereduksjon kan være nødvendig. Dette bør vurderes spesielt ved forskrivning av esomeprazol til behandling ved behov. Samtidig behandling med 30 mg esomeprazol førte til en 45 % reduksjon i utskillelse av CYP2C19-substratet diazepam. Samtidig behandling med 40 mg esomeprazol førte til en 13 % økning i de laveste plasmanivåene av fenytoin hos pasienter med epilepsi. Det anbefales å overvåke plasmakonsentrasjonen av fenytoin ved start eller avslutning av behandling med esomeprazol. Omeprazol (40 mg én gang daglig) økte C max og AUC τ for vorikonazol (et CYP2C19-substrat) med henholdsvis 15 og 41 %. Samtidig behandling med 40 mg esomeprazol og warfarin i en klinisk utprøving viste at koagulasjonstiden lå innenfor et akseptabelt område. Etter markedsføringen er det imidlertid rapportert om noen få enkelttilfeller av klinisk signifikant forhøyet INR ved samtidig behandling. Overvåking anbefales ved oppstart og avslutning av behandling med esomeprazol ved samtidig behandling med warfarin eller andre kumarinderivater. Omeprazol samt esomeprazol virker som inhibitorer av CYP2C19. I en krysningsstudie med omeprazol gitt i doser på 40 mg til friske personer økte C max og AUC for cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og for en av dens aktive metabolitter med henholdsvis 29 % og 69 %. Samtidig behandling med cisaprid og 40 mg esomeprazol hos friske frivillige førte til en 32 % økning i AUC og en 31 % forlengelse av halveringstiden (t 1/2 ), men ingen betydelig økning i maksimal plasmakonsentrasjon av cisaprid. Det noe forlengede QTc-intervallet sett etter administrering av cisaprid alene ble ikke ytterligere forlenget når cisaprid ble gitt i kombinasjon med esomeprazol (se også pkt. 4.4). Det er ikke vist at esomeprazol har noen klinisk relevant innvirkning på farmakokinetikken til amoksicillin eller kinidin. I korttidsstudier som evaluerte samtidig behandling med esomeprazol og enten naproksen eller rofekoksib, så man ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner. I en klinisk crossover-studie ble klopidogrel (300 mg startdose etterfulgt av 75 mg/dag) alene og sammen med omeprazol (80 mg på samme tid som klopidogrel) administrert i 5 dager. Eksponeringen av den aktive metabolitten til klopidogrel ble redusert med 46 % (dag 1) og 42 % (dag 5) når klopidogrel og omeprazol ble administrert samtidig. Gjennomsnittlig hemming av blodplateaggregasjon (IPA) ble redusert med 47 % (24 timer) og 30 % (dag 5) når klopidogrel og omeprazol ble administrert samtidig. I en annen studie ble det vist at administrasjon av klopidogrel og omeprazol på ulike tider av døgnet ikke forhindret denne interaksjonen som sannsynligvis er forårsaket av en hemmende effekt av omeprazol på CYP2C19. De kliniske implikasjonene av denne PK/PD-interaksjonen er ikkekonsistente med hensyn på data for alvorlige kardiovaskulære hendelser rapportert i observasjonsstudier og kliniske studier. Ukjent mekanisme Når metotreksat gis sammen med PPI, har metotreksatnivåene blitt rapportert å øke hos noen pasienter. Ved administrasjon av høye doser metotreksat kan det være nødvendig å vurdere en midlertidig seponering av esomeprazol. Effekter av andre legemidler på farmakokinetikken til esomeprazol

8 Esomeprazol metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig behandling med esomeprazol og en CYP3A4-hemmer, klaritromycin (500 mg to ganger daglig), førte til en fordobling i AUC for esomeprazol. Samtidig behandling med esomeprazol og en kombinert hemmer av CYP2C19 og CYP3A4 kan føre til mer enn en fordobling av eksponeringen for esomeprazol. CYP2C19- og CYP3A4-hemmeren vorikonazol førte til en økning i AUC τ for omeprazol med 280 %. Dosejustering av esomeprazol er ikke nødvendig i noen av disse tilfellene. Derimot bør dosejustering vurderes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og ved langtidsbehandling. Legemidler som er kjent for å indusere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge deler (som rifampicin og Johannesurt) kan medføre redusert serumnivå av esomeprazol ved å øke metaboliseringen av esomeprazol. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av esomeprazol under graviditet. Med den racemiske blandingen omeprazol, viser data fra et stort antall eksponerte graviditeter i epidemiologiske studier ingen misdannelser eller føtotoksiske effekter. Dyrestudier med esomeprazol indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på embryo-/fosterutvikling. Dyrestudier med den racemiske blandingen indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, fødsel eller postnatal utvikling. Forsiktighet må utvises ved forskrivning til gravide kvinner. Amming Det er ikke kjent om esomeprazol utskilles i morsmelk hos menneske. Det er ikke foretatt noen studier på ammende kvinner. Esomeprazol Navamedic bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Esomeprazol Navamedic har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert eller mistenkt i kliniske studier av esomeprazol og etter markedsføringen. Ingen av bivirkningene ble funnet å være doserelaterte. Bivirkningene er klassifisert i henhold til frekvens: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) Svært sjeldne (< 1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Sjeldne: Leukopeni, trombocytopeni Svært sjeldne: Agranulocytose, pancytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. feber, angioødem og anafylaktiske reaksjoner/sjokk

9 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: Perifere ødemer Sjeldne: Hyponatremi Ikke kjent: Hypomagnesemi (Se avsnitt 4.4), Alvorlig hypomagnesemi kan korrelere med hypokalsemi Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Insomnia Sjeldne: Agitasjon, forvirring, depresjon Svært sjeldne: Aggresjon, hallusinasjoner Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine Mindre vanlige: Svimmelhet, parestesi, somnolens Sjeldne: Smaksforstyrrelser Øyesykdommer Sjeldne: Tåkesyn Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige: Vertigo Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Sjeldne: Bronkospasme Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Abdominalsmerter, forstoppelse, diaré, flatulens, kvalme/oppkast Mindre vanlige: Munntørrhet Sjeldne: Stomatitt, gastrointestinal kandidiasis Ikke kjent: Mikroskopisk kolitt Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Økning i leverenzymer Sjeldne: Hepatitt med eller uten gulsott Svært sjeldne: Leversvikt, encefalopati hos pasienter med underliggende leversykdom Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Dermatitt, pruritus, utslett, urtikaria Sjeldne: Alopesi, lysfølsomhet Svært sjeldne: Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige: Brudd i hofte, håndledd eller ryggrad (se avsnitt 4.4) Sjeldne: Artralgi, myalgi

10 Svært sjeldne: Muskelsvakhet Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne: Interstitiell nefritt Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært sjeldne: Gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sjeldne: Malaise, økt svetting 4.9 Overdosering Det finnes svært begrenset erfaring med tilsiktet overdosering. Symptomene beskrevet i forbindelse med inntak av 280 mg var gastrointestinale symptomer og kraftløshet. Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol ga ingen spesielle effekter. Det finnes ingen kjent motgift. Esomeprazol bindes i høy grad til proteiner og er derfor vanskelig å fjerne ved dialyse. Som ved alle tilfeller av overdose, bør behandlingen være symptomatisk og vanlige støttetiltak foretas. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C05 Esomeprazol er S-isomeren av omeprazol og hemmer sekresjon av saltsyre i magesekken gjennom en spesifikt målrettet virkningsmekanisme. Det er en spesifikk hemmer av syrepumpen i parietalcellen. R- og S-isomeren av omeprazol har lignende farmakodynamisk aktivitet. Virkningssted og virkningsmekanisme Esomeprazol er en svak base som konsentreres og omdannes til aktiv form i det svært sure miljøet i de små intracellulære kanalene i parietalcellen, der den hemmer enzymet H + K + -ATPase (syrepumpen) og hemmer både basalsekresjon og stimulert syreproduksjon. Effekten på saltsyresekresjon Etter peroral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg opptrer innsettende effekt i løpet av én time. Ved gjentatt dosering med 20 mg esomeprazol én gang daglig i fem dager, reduseres den maksimale pentagastrinstimulerte syresekresjon med 90 %, målt 6 7 timer etter dosering dag 5. Etter fem dagers peroral dosering med esomeprazol 20 mg og 40 mg vedlikeholdes en intragastrisk ph > 4 i gjennomsnitt henholdsvis 13 og 17 timer i en 24 timers periode hos pasienter med symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom. Andel pasienter som vedlikeholdt intragastrisk ph > 4 i minst 8, 12 og 16 timer var henholdsvis 76 %, 54 % og 24 % for esomeprazol 20 mg. Tilsvarende andel for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 % Ved å bruke AUC som parameter for plasmakonsentrasjon, er det påvist et forhold mellom hemming av syresekresjon og eksponering.

11 Terapeutiske effekter av syrehemming Tilheling av refluksøsofagitt med esomeprazol 40 mg oppnås hos ca. 78 % av pasientene innen 4 uker, og hos 93 % etter 8 uker. Etter én ukes behandling med esomeprazol 20 mg to ganger daglig og egnet antibiotika, oppnådde man eradikering av Helicobacter pylori hos ca. 90 % av pasientene. Etter én ukes eradikeringsbehandling er det ikke behov for ytterligere monoterapi med antisekresjonsmidler for å oppnå tilheling av ulcus og bortfall av symptomer ved ukompliserte duodenalsår. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie, ble pasienter med endoskopisk bekreftet blødende peptisk ulcus karakterisert som Forrest Ia, Ib, IIa eller IIb (henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) randomisert til behandling med esomeprazol infusjonsvæske (n =375) eller placebo (n=389). Etter endoskopisk hemostase, fikk pasientene enten 80 mg esomeprazol som intravenøs infusjon i 30 minutter etterfulgt av kontinuerlig infusjon med esomeprazol 8 mg/time, eller placebo i 72 timer. Etter den første 72 timers perioden fikk alle pasienter åpen syrehemmende behandling med esomeprazol 40 mg peroralt i 27 dager. Forekomst av re-blødning etter 3 dager var 5,9 % i esomeprazolgruppen sammenlignet med 10,3 % i placebogruppen. Ved dag 30 etter behandling var forekomst av re-blødning hos gruppen som ble behandlet med esomeprazol versus placebo henholdsvis 7,7 % og 13,6 %. Andre effekter forbundet med syrehemming Ved behandling med antisekretoriske midler øker serumgastrin som følge av redusert syresekresjon. Kromogranin A (CgA) øker også som følge av redusert magesyre. Økt antall ECL-celler som muligens kan forbindes med økte gastrinnivåer i serum er observert hos enkelte pasienter ved langtidsbehandling med esomeprazol. Ved langtidsbehandling med antisekretoriske midler er det rapportert en noe økt forekomst av cyster i kjertlene i magesekken. Disse endringene er en fysiologisk følge av uttalt syresekresjonshemming, er godartede og synes reversible. Nedsatt surhet i magesekken av en eller annen årsak, f.eks. protonpumpehemmere, øker forekomsten av bakterier som normalt finnes i mage-/tarmkanalen. Behandling med protonpumpehemmere kan føre til en liten økt risiko for mage-/tarminfeksjoner med f.eks. Salmonella og Campylobacter. I to studier med ranitidin som sammenligningspreparat viste esomeprazol bedre effekt enn ranitidin ved tilheling av ventrikkelsår hos pasienter som bruker NSAID, inkludert COX-2 selektive NSAID. I to studier der esomeprazol ble sammenlignet med placebo, viste esomeprazol bedre effekt enn placebo ved forebyggende behandling av NSAID-relaterte ventrikkel- og duodenalsår hos pasienter (eldre enn 60 år og/eller med tidligere sår) som bruker NSAID, inkludert COX-2 selektive NSAID. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon og distribusjon Esomeprazol er ustabilt i surt miljø og administreres derfor peroralt som enterodrasjerte granulat.

12 Omdanning til R-isomeren in vivo er ubetydelig. Esomeprazol absorberes hurtig med maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av ca. 1 2 timer etter administrasjon. Absolutt biotilgjengelighet er 64 % etter en enkeltdose på 40 mg og øker til 89 % ved gjentatt dosering én gang per døgn. Tilsvarende verdier for 20 mg esomeprazol er henholdsvis 50 % og 68 %. Distribusjonsvolumet ved steady state hos friske forsøkspersoner er ca. 0,22 l/kg kroppsvekt. Proteinbindingen av esomeprazol er 97 %. Matinntak både forsinker og reduserer absorpsjonen av esomeprazol, men har ingen betydelig påvirkning på effekten av esomeprazol på intragastrisk surhet. Metabolisme og utskillelse Esomeprazol metaboliseres fullstendig via cytokrom P450 (CYP). Hoveddelen av metaboliseringen av esomeprazol er avhengig av det polymorfe enzymet CYP2C19, som bidrar til dannelsen av esomeprazols hydroksy- og desmetylmetabolitter. Resten av metaboliseringen er avhengig av en annen spesifikk isoform, CYP3A4, som bidrar til dannelsen av esomeprazolsulfonet, hovedmetabolitten i plasma. Parametrene nedenfor reflekterer hovedsakelig farmakokinetikken i individer med funksjonell CYP2C19, såkalte raske omsettere. Total plasmaclearance er ca. 17 l/t etter en enkeltdose og ca. 9 l/t etter gjentatt dosering. Halveringstiden i plasma er ca. 1,3 timer etter gjentatt dosering én gang per døgn. Farmakokinetikken til esomeprazol er studert ved doser inntil 40 mg to ganger daglig. AUC øker ved gjentatt administrering av esomeprazol. Denne økningen er doseavhengig og fører til en mer enn doseproporsjonal økning i AUC ved gjentatt dosering. Denne ikke-lineariteten skyldes reduksjon i "first pass"-metabolismen og systemisk clearance sannsynligvis forårsaket av hemming av CYP2C19- enzymet forårsaket av esomeprazol og/eller dets sulfonmetabolitt. Esomeprazol elimineres fullstendig fra plasma mellom hver dose uten tendens til akkumulering ved dosering én gang daglig. Hovedmetabolitten av esomeprazol har ingen innvirkning på sekresjon av saltsyre i magesekken. Nesten 80 % av en peroral dose esomeprazol utskilles som metabolitter i urinen, resten i avføringen. Mindre enn 1 % av modersubstansen gjenfinnes i urin. Spesielle pasientgrupper Ca. 2,9 ± 1,5 % av befolkningen mangler funksjonelt CYP2C19-enzym og kalles langsomme omsettere. Hos disse individene metaboliseres esomeprazol sannsynligvis hovedsakelig via CYP3A4. Etter gjentatt dosering av 40 mg esomeprazol én gang daglig er gjennomsnittlig AUC ca. 100 % høyere hos langsomme omsettere enn hos forsøkspersoner med funksjonelt CYP2C19-enzym (raske omsettere). Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon økte med ca. 60 %. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Metabolismen av esomeprazol er ikke betydelig forandret hos eldre forsøkspersoner (71 80 år). Etter en enkeltdose på 40 mg esomeprazol er gjennomsnittlig AUC ca. 30 % høyere hos kvinner enn hos menn. Det er ikke sett kjønnsforskjeller etter gjentatt dosering én gang daglig. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Nedsatt organfunksjon Det er mulig at metabolismen av esomeprazol svekkes hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Omsetningshastigheten er redusert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, noe

13 som fører til at AUC for esomeprazol dobles. Derfor bør en maksimumsdose på 20 mg ikke overskrides hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Det er ikke noe som tyder på akkumulering av esomeprazol eller dets hovedmetabolitter ved dosering én gang daglig. Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Siden nyrene skiller ut metabolittene av esomeprazol, men ikke esomeprazol, forventes det ikke at metabolismen av esomeprazol er annerledes hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom Ungdom år: Etter gjentatt dosering med 20 mg og 40 mg esomeprazol, var total eksponering (AUC) og tid til oppnådd maksimal plasmakonsentrasjon (t max ) hos åringer tilsvarende som for voksne ved begge esomeprazoldosene. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske brostudier indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og reproduksjonstoksisitet. Karsinogenitetstudier av racematet til rotte har vist forekomst av ECL-celle-hyperplasi og ECL-celle-svulster. Disse gastriske effektene hos rotte skyldes vedvarende, uttalt hypergastrinemi som oppstår sekundært til redusert produksjon av magesyre, og observeres etter langtidsbehandling med hemmere av saltsyresekresjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Drasjerte granulatkorn: Sukkerkuler (sukrose og maisstivelse) Etylcellulose (E462) Magnesiumstearat (E572) Drasjering: Povidon K 90 (E1201) Magnesiumoksid, lys (E530) Barriere drasjering: Povidon (E1201) Magnesiumoksid, lys (E530) Magnesiumstearat (E572) Magesyreresistent drasjering: Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1) dispersjon 30 % (inneholder natriumlaurylsulfat og polysorbat 80) Dietylftalat Talkum (E553b) Tablettkjerne:

14 Cellulose, mikrokrystallinsk (E460) Starlac (laktosemonohydrat og maissitvelse) Kopovidon K 28 Makrogol 8000 Silika, kolloidal vannfri (E551) Magnesiumstearat Filmdrasjering: Hypromellose (E464) Makrogol 8000 Talkum (E553b) Titaniumdioksid (E171) Silika, kolloidal vannfri (E551) Rødt jernoksid (E172) Imprint: Opacode S svart blekk (inneholder propylenglykol, svart jernoksid (E172), skjellakk glasur) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år HDPE-bokser: Holdbarhet etter åpning: 100 dager 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blister (Aluminium/Aluminium) eller HDPE boks (HDPE boks med skruhals og PP lokk med forsegling og en beholder med silikagel som tørkemiddel). Pakningsstørrelser: HDPE boks: 2, 5, 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 100 og 140 (5x28) enterotabletter Blister: 3, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 25, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140 enterotabletter Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

15 Administrering via ventrikkelsonde 1. Legg tabletten i en passende sprøyte og fyll sprøyten med ca. 25 ml vann og ca. 5 ml luft. For noen typer sonder er det nødvendig å bruke 50 ml vann for å hindre at pelletsene tetter igjen sonden. 2. Rist umiddelbart sprøyten i ca. 2 minutter for å løse opp tabletten. 3. Hold sprøyten med spissen opp og sjekk at spissen ikke er tettet igjen. 4. Fest sprøyten til sonden mens spissen på sprøyten står opp. 5. Rist sprøyten og rett den med spissen ned. Injiser umiddelbart 5 10 ml i sonden. Snu sprøyten etter injeksjon og rist den. Sprøyten må holdes med spissen opp under risting for å unngå at spissen tettes. 6. Snu sprøyten med spissen ned og injiser umiddelbart ytterligere 5 10 ml i sonden. Gjenta denne prosedyren til sprøyten er tom. 7. Fyll sprøyten med 25 ml vann og 5 ml luft og gjenta trinn 5 dersom det er nødvendig for å skylle ned sedimenterte rester i sprøyten. Noen sonder trenger 50 ml vann. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Navamedic ASA Fornebuveien Lysaker Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 20 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO