Hver kapsel inneholder 20 mg esomeprazol (som natriumsalt). Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver kapsel inneholder ca. 20,0-22,9 mg sukrose.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Esomeprazol Pensa 20 mg enterokapsel, hard Esomeprazol Pensa 40 mg enterokapsel, hard 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver kapsel inneholder 20 mg esomeprazol (som natriumsalt). Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver kapsel inneholder ca. 20,0-22,9 mg sukrose. Hver kapsel inneholder 40 mg esomeprazol (som natriumsalt). Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver kapsel inneholder ca. 40,0-45,8 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Enterokapsel, hard Kapsel med ugjennomsiktig lyserosa topp og bunn i str. 4 (ca. 14 mm) samt påskrift (topp: ES/bunn: 20), som inneholder runde pellets. Kapsel med ugjennomsiktig lyserosa topp og bunn i str. 2 (ca. 18 mm) samt påskrift (topp: ES/bunn: 40) som inneholder runde pellets. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Esomeprazol Pensa kapsler er indisert til voksne for: Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - Behandling av erosiv refluksøsofagitt. - Langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall. - Symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) I kombinasjon med egnet antibakterielt regime for utrydding av Helicobacter pylori og - tilheling av Helicobacter pylori-assosierte duodenalsår og - forebygging av tilbakevendende magesår hos pasienter med Helicobacter pylori-relaterte sår. Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling - Tilheling av NSAID-relaterte ventrikkelsår. - Forebyggende behandling av NSAID-relaterte ventrikkel- og duodenalsår hos risikopasienter. Forlenget behandling etter i.v.-behandling, for å forebygge nye blødninger fra magesår. Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom Esomeprazol Pensa er indisert til ungdom fra 12 år og oppover for:

2 Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - Behandling av erosiv refluksøsofagitt. - Langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall. - Symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD). I kombinasjon med antibiotika ved behandling av duodenalsår forårsaket av Helicobacter pylori. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - Behandling av erosiv refluksøsofagitt 40 mg daglig i 4 uker. Behandling i ytterligere 4 uker anbefales for pasienter som ikke er symptomfrie eller der øsofagitten ikke er tilhelet. - Langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall 20 mg én gang daglig. - Symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) 20 mg én gang daglig hos pasienter uten øsofagitt. Hvis symptomkontroll ikke er oppnådd etter 4 uker, bør pasienten undersøkes nærmere. Når symptomene har opphørt, kan symptomkontroll vedlikeholdes ved bruk av 20 mg én gang daglig. Et regime med 20 mg én gang daglig ved behov kan benyttes. For pasienter på NSAID-behandling med risiko for å utvikle ventrikkel- og duodenalsår, frarådes bruk av behandling ved behov for å oppnå symptomkontroll. I kombinasjon med egnet antibakterielt regime for utrydding av Helicobacter pylori og - tilheling av Helicobacter pylori-assosierte duodenalsår og - forebygging av tilbakevendende magesår hos pasienter med Helicobacter pylori-relaterte sår. 20 mg Esomeprazol Pensa med 1 g amoksicillin og 500 mg klaritromycin, administreres samtidig to ganger daglig i 7 dager. Pasienter som trenger kontinuerlig NSAID-behandling - Tilheling av NSAID-relaterte ventrikkelsår Vanlig dose er 20 mg én gang daglig. Behandlingens varighet er 4-8 uker. - Forebyggende behandling av NSAID-relaterte ventrikkel- og duodenalsår hos risikopasienter 20 mg én gang daglig. Forlenget behandling etter i.v.-behandling, for å forebygge nye blødninger fra magesår. 40 mg én gang daglig i 4 uker etter i.v.-behandling, for å forebygge nye blødninger fra magesår. Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom Anbefalt initial dose er Esomeprazol Pensa 40 mg to ganger daglig. Dosen bør deretter justeres individuelt og behandlingen bør fortsette så lenge det er klinisk indisert. Basert på tilgjengelige kliniske data, kan de fleste pasienter opprettholde symptomkontroll med doser på mellom mg esomeprazol daglig. Daglige doser som er høyere enn 80 mg bør fordeles på to daglige doser. Spesielle pasientgrupper Nedsatt nyrefunksjon

3 Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. På grunn av begrenset erfaring må det utvises forsiktighet ved alvorlig nyresvikt (se pkt 5.2). Nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. For pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør en maksimumsdose på 20 mg Esomeprazol Pensa ikke overskrides (se pkt 5.2). Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre. Pediatrisk populasjon Ungdom fra 12 år og oppover Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) - Behandling av erosiv refluksøsofagitt 40 mg daglig i 4 uker. Behandling i ytterligere 4 uker anbefales for pasienter som ikke er symptomfrie eller der øsofagitten ikke er tilhelet. - Langtidsbehandling av pasienter med tilhelet øsofagitt for å forhindre tilbakefall 20 mg én gang daglig. - Symptomatisk behandling av gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) 20 mg én gang daglig hos pasienter uten øsofagitt. Hvis symptomkontroll ikke er oppnådd etter 4 uker, bør pasienten undersøkes nærmere. Når symptomene har opphørt, kan symptomkontroll vedlikeholdes ved bruk av 20 mg én gang daglig. Behandling av duodenalsår forårsaket av Helicobacter pylori. Ved valg av egnet kombinasjonsbehandling, bør det tas hensyn til offisielle nasjonale, regionale og lokale retningslinjer for bakteriell resistens, behandlingens varighet (oftest 7 dager, men noen ganger opptil 14 dager), og riktig bruk av antibakterielle legemidler. Behandlingen skal overvåkes av en spesialist. Anbefalt dosering er: Vekt Dosering kg Kombinasjon med to antibiotika: Esomeprazol Pensa 20 mg, amoksicillin 750 mg og klaritromycin 7,5 mg/kg kroppsvekt administreres samtidig to ganger daglig i én uke. > 40 kg Kombinasjon med to antibiotika: Esomeprazol Pensa 20 mg, amoksicillin 1 g og klaritromycin 500 mg administreres samtidig to ganger daglig i én uke. Barn under 12 år Esomeprazol Pensa må ikke gis til barn under 12 år på grunn av manglende data. Administrasjonsmåte Kapslene skal svelges hele sammen med vann. Kapslene skal ikke tygges eller knuses. For pasienter som har problemer med å svelge, kan kapslene åpnes og innholdet løses opp i et halvt

4 glass vann uten kullsyre. Det skal ikke brukes andre væsker fordi enterodrasjeringen kan løse seg opp. Rør rundt og drikk vannet med granulene med en gang eller innen 30 minutter. Skyll deretter glasset med et halvt glass vann og drikk opp. Granulene skal ikke tygges eller knuses. For pasienter som ikke kan svelge, kan innholdet i kapslene løses opp i vann uten kullsyre og administreres gjennom en magesonde. Det er viktig å kontrollere at den valgte sprøyten og sonden passer til slik bruk. For instruksjoner vedrørende tilberedning og administrering se pkt Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet, til substituerte benzimidazolpreparater eller noen av hjelpestoffene listet opp i pkt 6.1. Esomeprazol skal ikke brukes samtidig med nelfinavir (se pkt 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved alarmsymptomer (som f.eks. signifikant uventet vekttap, stadige brekninger, svelgeproblemer, hematemese eller melena), og når magesår mistenkes eller er påvist, skal malignitet utelukkes ettersom preparatet kan maskere symptomene og forsinke diagnosen. Langtidsbehandling Pasienter på langtidsbehandling (spesielt de som er behandlet i over et år) bør kontrolleres regelmessig. Behandling ved behov Pasienter som tar preparatet ved behov, bør kontakte lege hvis symptomene endrer karakter. Utrydding av Helicobacter pylori Ved bruk av esomeprazol til utrydding av Helicobacter pylori bør mulige interaksjoner med alle komponentene i trippelterapien vurderes. Klaritromycin er en potent hemmer av CYP3A4 og derfor bør kontraindikasjoner og interaksjoner for klaritromycin vurderes når trippelterapi brukes til pasienter som samtidig tar andre legemidler som metaboliseres via CYP3A4, som f.eks. cisaprid. Gastrointestinale infeksjoner Behandling med en protonpumpehemmere kan føre til svakt økt risiko for gastrointestinale infeksjoner, som f.eks. Salmonella og Campylobacter (se pkt 5.1). Absorpsjon av vitamin B12 Esomeprazol kan, som alle syre-blokkerende legemidler, redusere absorpsjonen av vitamin B12 (cyanokobalamin) pga. hypo- eller aklorhydri. Dette bør vurderes hos pasienter med reduserte kroppsdepoter eller risikofaktorer for redusert vitamin B12-absorpsjon ved langtidsbehandling. Hypomagnesemi Alvorlig hypomagnesemi er rapportert hos pasienter som behandles med protonpumpehemmere som esomeprazol i minst 3 måneder og i de fleste tilfeller i 1 år. Alvorlige manifestasjoner av hypomagnesemi, som f.eks. fatigue, tetani, delirium, kramper, svimmelhet og ventrikulær arytmi, kan forekomme, men kan utvikle seg gradvis og bli oversett. Hos de fleste berørte pasientene bedret hypomagnesemien seg etter magnesiumerstatning og seponering av protonpumpehemmeren.

5 Ved langtidsbehandling, eller hos pasienter som tar protonpumpehemmere med digoksin eller legemidler som forårsaker hypomagnesemi (f.eks. diuretika), bør helsepersonell vurdere å måle magnesiumnivåene før oppstart av behandlingen med protonpumpehemmere og periodisk under behandlingen. Risiko for brudd Protonpumpehemmere, spesielt ved bruk i høye doser over lang tid (> 1 år), kan gi en beskjeden økning i risikoen for brudd i hofte, håndledd og ryggrad. Dette gjelder hovedsaklig hos eldre pasienter eller når det foreligger andre kjente risikofaktorer. Observasjonsstudier antyder at protonpumpehemmere kan øke den totale risikoen for brudd med %. Noe av denne økningen kan skyldes andre risikofaktorer. Pasienter med risiko for osteoporose bør få behandling iht. gjeldende kliniske retningslinjer og ha et tilstrekkelig inntak av D-vitamin og kalsium. Subakutt kutan lupus erythematosus (SCLE) Protonpumpehemmere er forbundet med svært sjeldne tilfeller av SCLE. Hvis det oppstår lesjoner, spesielt på hudområder som er utsatt for sol, og hvis lesjonene er forbundet med artralgi, bør pasienten raskt oppsøke lege og det bør vurderes å stoppe bruken av Esomeprazol Pensa. SCLE etter behandling med en protonpumpehemmer kan øke risikoen for SCLE ved behandling med andre protonpumpehemmere. Kombinasjon med andre legemidler Samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir anbefales ikke (se pkt 4.5). Hvis det vurderes at en kombinasjon av atazanavir og en protonpumpehemmer ikke kan unngås, anbefales nøye klinisk monitorering i kombinasjon med en økning av atazanavirdosen til 400 mg/100 mg ritonavir. Dosen med esomeprazol 20 mg skal ikke overskrides. Esomeprazol er en CYP2C19-hemmer. Ved oppstart og avslutning av behandlingen med esomeprazol, bør muligheten for interaksjoner med legemidler som metaboliseres via CYP2C19 vurderes. En interaksjon mellom klopidogrel og esomeprazol er observert (se pkt 4.5). Den kliniske betydningen av denne interaksjonen er usikker. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av esomeprazol og klopidogrel frarådes. Ved forskrivning av esomeprazol til behandling ved behov, bør implikasjoner for interaksjoner med andre legemidler, forårsaket av fluktuasjoner i plasmakonsentrasjoner av esomeprazol vurderes. Se pkt 4.5. Sukrose Dette legemidlet inneholder sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. Interferens med laboratorieprøver Økt kromogranin A (CgA)-nivå kan interferere med undersøkelser av nevroendokrine tumorer. For å unngå slik interferens bør esomeprazolbehandlingen stoppes i minst 5 dager før CgAmåling (se pkt 5.1). Hvis CgA- og gastrinnivåene ikke har gått tilbake til referanseområdet etter den første målingen, må målingene gjentas 14 dager etter at behandlingen med protonpumpehemmeren er opphørt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Virkningen av esomeprazol på andre legemidlers farmakokinetikk Proteasehemmere

6 Det er rapportert at omeprazol interagerer med noen proteasehemmere. Den kliniske betydningen og mekanismene bak disse rapporterte interaksjonene er ikke alltid kjent. Økt gastrisk ph under omeprazolbehandling kan forandre absorpsjonen av proteasehemmere. Andre mulige interaksjonsmekanismer er hemming av CYP2C19. Et redusert serumnivå har blitt rapportert når atazanavir og nelfinavir gis sammen med omeprazol. Det frarådes derfor å administrere disse samtidig. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) og atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige resulterte i en betydelig reduksjon i atazanavireksponeringen (ca. 75 % senkning i AUC, Cmax og Cmin). En økning av atazanavirdosen til 400 mg kompenserte ikke for påvirkningen omeprazol har på atazanavireksponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg én gang daglig) og atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige resulterte i en reduksjon i atazanavireksponeringen på ca. 30 %, sammenlignet med eksponeringen som ble observert med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg én gang daglig uten omeprazol 20 mg én gang daglig. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) reduserte gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin av nelfinavir med %, og gjennomsnittlig AUC, Cmax og Cmin for den farmakologisk aktive metabolitten M8 ble redusert med %. På grunn av de liknende farmakodynamiske effektene og farmakokinetiske egenskapene til omeprazol og esomeprazol frarådes samtidig administrering av esomeprazol og atazanavir (se pkt 4.4). Videre er samtidig administrering av esomeprazol og nelfinavir kontraindisert (se pkt 4.3). For sakinavir (administrert samtidig med ritonavir), er det rapportert økte serumnivåer ( %) ved samtidig behandling med omeprazol (40 mg én gang daglig). Behandling med omeprazol 20 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponeringen av darunavir (administrert samtidig med ritonavir) og amprenavir (administrert samtidig med ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponeringen av amprenavir (med og uten samtidig administrering av ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg én gang daglig hadde ingen effekt på eksponeringen av lopinavir (administrert samtidig med ritonavir). Metotreksat Når metotreksat gis sammen med protonpumpehemmere, er det rapport en økning i metotreksatnivåene hos noen pasienter. Ved administrering av høye doser metotreksat kan det være nødvendig å vurdere en midlertidig seponering av esomeprazol. Takrolimus Samtidig administrering av esomeprazol og takrolimus er rapportert å øke serumnivåene av takrolimus. Monitoreringen av takrolimuskonsentrasjoner samt nyrefunksjon (kreatininclearance) bør økes, og det kan være behov for justering av takrolimusdosen. Legemidler med ph-avhengig absorpsjon Magesyresuppresjon ved behandling med esomeprazol og andre protonpumpehemmere kan redusere eller øke absorpsjonen av legemidler med magesyreavhengig absorpsjon. I likhet med andre legemidler som reduserer magesyrenivået, kan absorpsjon av legemidler som ketokonazol, itrakonazol og erlotinib reduseres og absorpsjonen av digoksin kan øke under behandling med esomeprazol. Samtidig behandling med omeprazol (20 mg pr. dag) og digoksin hos friske personer økte digoksinets biotilgjengelighet med 10 % (opptil 30 % hos to av ti pasienter). Digoksintoksisitet er sjelden rapportert. Det bør imidlertid utvises forsiktighet hvis esomeprazol gis i høye doser til eldre pasienter. I slike tilfeller bør det iverksettes terapeutisk medikamentmonitorering av digoksin. Legemidler som metaboliseres via CYP2C19 Esomeprazol hemmer CYP2C19, som er det viktigste enzymet for metabolisering av esomeprazol. Ved samtidig behandling med esomeprazol og legemidler som metaboliseres via CYP2C19, som f.eks. diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin osv. kan

7 plasmakonsentrasjonen av disse midlene øke og nødvendiggjøre en doseredusering. Dette bør vurderes spesielt ved forskrivning av esomeprazol for behandling ved behov. Diazepam Samtidig administrering av 30 mg esomeprazol resulterte i 45 % reduksjon i utskillelsen av CYP2C19-substratet diazepam. Fenytoin Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol resulterte i 13 % økning i plasmanivåene av fenytoin hos epileptikere. Det anbefales å monitorere plasmakonsentrasjonen av fenytoin ved oppstart eller avslutning av esomeprazolbehandlingen. Vorikonazol Omeprazol (40 mg én gang daglig) økte Cmax og AUCτ for vorikonazol (et CYP2C19-substrat) med henholdsvis 15 % og 41 %. Cilostazol Både omeprazol og esomeprazol er hemmere av CYP2C19. Omeprazol, administrert i doser på 40 mg til friske personer i en crossover-studie, økte Cmax og AUC for cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og for en av cilostazols aktive metabolitter med henholdsvis 29 % og 69 %. Cisaprid Samtidig administrering av esomeprazol og cisaprid resulterte i 32 % økning av plasmakonsentrasjonskurven (AUC), og en 31 % forlengelse av halveringstiden (t 1/2 ), men ingen signifikant økning i maks. plasmanivå av cisaprid. Det ubetydelig forlengede QTc-intervallet som ble observert etter administrering av cisaprid alene, ble ikke ytterligere forlenget når cisaprid ble gitt i kombinasjon med esomeprazol (se også pkt 4.4). Warfarin Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol og warfarin i en klinisk studie viste at koagulasjonstiden lå innenfor et akseptabelt område. Etter markedsføring er det imidlertid rapporter isolerte tilfeller av klinisk relevant forhøyet INR ved samtidig administrering. Monitorering anbefales derfor ved oppstart og avslutning av samtidig behandling av warfarin eller andre kumarinderivater og esomeprazol. Klopidogrel I studier på friske personer er det vist en farmakokinetisk (PK)/farmakodynamisk (PD) interaksjon mellom klopidogrel (300 mg startdose/75 mg daglig vedlikeholdsdose) og esomeprazol (40 mg peroralt daglig), som har resultert i en gjennomsnittlig nedsatt eksponering av den aktive metabolitten til klopidogrel med 40 % og en gjennomsnittlig nedgang i maksimal hemming av plateaggregering (ADP-indusert) på 14 %. Når klopidogrel ble gitt sammen med en fast dose av kombinasjonen esomeprazol 20 mg og ASA 81 mg, sammenlignet med klopidogrel alene, i en studie på friske personer, var det en nedgang i eksponeringen av den aktive metabolitten til klopidogrel på nesten 40 %. Den maksimale hemmingen av plateaggregering (ADP-indusert) hos disse personene var imidlertid lik i begge produktgruppene klopidogrel og klopidogrel i kombinasjon (esomeprazol og ASA). Inkonsekvente data vedrørende de kliniske konsekvensene av en PK/PD-interaksjon av esomeprazol i forhold til større kardiovaskulære hendelser er rapportert fra både observasjonsstudier og kliniske studier. Samtidig bruk av klopidogrel frarådes som en forsiktighetsregel. Undersøkte legemidler uten klinisk relevante interaksjoner Amoksicillin og kinidin

8 Det er ikke vist at esomeprazol har en klinisk relevant virkning på farmakokinetikken til amoksicillin eller kinidin. Naproksen eller rofekoksib I korttidsstudier der man sammenlignet samtidig administrering av esomeprazol og enten naproksen eller rofekoksib, ble det ikke observert noen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner. Virkninger av andre legemidler på farmakokinetikken til esomeprazol Legemidler som hemmer CYP2C19 og/eller CYP3A4 Esomeprazol metaboliseres via CYP2C19 og CYP3A4. Samtidig administrering av esomeprazol og CYP3A4-hemmeren klaritromycin (500 mg 2 ganger daglig), resulterte i en dobling av esomeprazoleksponeringen (AUC). Samtidig administrering av esomeprazol og en kombinert hemmer bestående av CYP2C19 og CYP3A4 kan føre til mer enn en dobling av esomeprazoleksponeringen. CYP2C19- og CYP3A4-hemmeren vorikonazol økte AUCτ av omeprazol med 280 %. En justering av esomeprazoldosen kreves normalt ikke i noen av disse tilfellene. Dosejustering bør imidlertid vurderes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og dersom langtidsbehandling er indisert. Legemidler som induserer CYP2C19 og/eller CYP3A4 Legemidler som er kjent for å indusere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge deler (slik som rifampicin og johannesurt), kan gi reduserte serumnivåer av esomeprazol ved å øke metabolismen av esomeprazol. Pediatrisk populasjon Det er kun utført interaksjonsstudier hos voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet De kliniske dataene for bruk av Esomeprazol Pensa ved graviditet er ufullstendige. Epidemiologiske studier fra et større antall graviditeter eksponert for den racemiske blandingen omeprazol, indikerer ingen malformasjoner eller føtotoksiske effekter. Dyrestudier med esomeprazol indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger på embryo/føtal utvikling. Dyrestudier med den racemiske blandingen indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter ved graviditet, fødsel eller postnatal utvikling. Det bør utvises forsiktighet ved forskrivning til gravide. En moderat mengde data fra gravide som ble eksponert for esomeprazol (utfallet av mellom graviditeter) indikerer ikke misdannelser eller føto/neonatal-toksisitet. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger med hensyn på reproduksjonstoksisitet (se pkt 5.3). Amming Det er ukjent om esomeprazol går over i morsmelk. Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om virkningen av esomeprazol hos nyfødte/spedbarn. Esomeprazol skal ikke brukes ved amming. Fertilitet Dyrestudier med den racemiske blandingen omeprazol, gitt peroralt, indikerer ingen virkninger med hensyn på fertilitet.

9 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Esomeprazol har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Bivirkninger som svimmelhet (mindre vanlig) og tåkesyn (sjeldent) er rapportert (se pkt 4.8). Pasienter som er påvirket skal ikke kjøre eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen Hodepine, abdominalsmerter, diaré og kvalme er de vanligste bivirkningene som er rapportert i kliniske studier (og også etter markedsføring). I tillegg er sikkerhetsprofilen tilsvarende for ulike formuleringer, behandlingsindikasjoner, aldersgrupper og pasientgrupper. Ingen doserelaterte bivirkninger er identifisert. Bivirkningstabell Følgende bivirkninger er identifisert eller mistenkt i kontrollerte kliniske studier av esomeprazol og etter markedsføring. Ingen av bivirkningene er vist å være doserelaterte. Bivirkningene er klassifisert i henhold til frekvens: Svært vanlige > 1/10, vanlige 1/100 til < 1/10, mindre vanlige 1/1000 til < 1/100, sjeldne 1/ til < 1/1000, svært sjeldne < 1/10 000, ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Organklassesystem Frekvens Bivirkninger Sykdommer i blod og Sjeldne Leukopeni, trombocytopeni lymfatiske organer Svært sjeldne Agranulocytose, pancytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Sjeldne Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Overfølsomhetsreaksjoner f.eks. feber, angioødem og anafylaktisk reaksjon/sjokk Perifert ødem Hyponatremi Hypomagnesemi (se pkt 4.4) alvorlig hypomagnesemi kan korrelere med hypokalsemi. Hypomagnesemi kan også være forbundet med hypokalemi. Psykiatriske lidelser Mindre Søvnløshet vanlige Sjeldne Agitasjon, forvirring, depresjon Svært sjeldne Aggresjon, hallusinasjoner Nevrologiske sykdommer Vanlige Hodepine Mindre Svimmelhet, parestesi, somnolens vanlige Sjeldne Smaksforstyrrelser Øyesykdommer Sjeldne Tåkesyn Sykdommer i øre og labyrint Mindre Vertigo vanlige Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Sjeldne Bronkospasme

10 Gastrointestinale sykdommer Vanlige Abdominalsmerter, forstoppelse, diaré, flatulens, kvalme/oppkast, kjertelpolypper i ventrikkelen (benigne) Mindre Munntørrhet vanlige Sjeldne Stomatitt, gastrointestinal candida Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent Mindre vanlige Sjeldne Mikroskopisk kolitt Økte leverenzymer Hepatitt med eller uten gulsott Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært sjeldne Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Ikke kjent Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Svært sjeldne Svært sjeldne Sjeldne Leversvikt, encefalopati hos pasienter med eksisterende leversykdom Dermatitt, kløe, utslett, urticaria Alopesi, fotosensitivitet Erytema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (TEN) Subakutt kutan lupus erythematosus (se pkt 4.4). Brudd i hofte, håndledd eller ryggraden (se pkt 4.4) Artralgi, myalgi Muskelsvakhet Interstitiell nefritt nyresvikt har blitt rapportert samtidig hos noen pasienter Gynekomasti Malaise, økt svetting Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code Ch 4.9 Overdosering Det finnes svært begrenset erfaring med overdosering. Symptomer som er beskrevet i forbindelse med inntak av 280 mg var gastrointestinale symptomer og en svakhetsfølelse. Enkeltdoser på 80 mg esomeprazol ga ingen spesielle bivirkninger. Det finnes ingen kjente antidot. Esomeprazol har en høy plasmaproteinbinding og dette vanskeliggjør dialyse. Behandling av en overdose bør være symptomatisk, og generelle støttende tiltak bør igangsettes.

11 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler mot syrerelaterte lidelser, protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C05 Esomeprazol er S-isomeren av omeprazol og hemmer sekresjon av saltsyre i magesekken gjennom en spesifikk målrettet virkningsmekanisme. Det er er en spesifikk hemmer av syrepumpen i parietalcellen. Både R- og S-isomeren av omeprazol har lignende farmakodynamisk aktivitet. Virkningsmekanisme Esomeprazol er en svak base som konsentreres og omdannes til aktiv form i det sure miljøet i de små intracellulære kanalene i parietalcellen, hvor den hemmer enzymet H+K+-ATPase, syrepumpen, og hemmer både basal- og stimulert syresekresjon. Farmakodynamiske effekter Virkningen etter peroral dosering av esomeprazol 20 mg og 40 mg inntreffer i løpet av 1 time. Etter gjentatt dosering med 20 mg esomeprazol én gang daglig i fem dager, reduseres den maksimale pentagastrinstimulerte syresekresjonen med 90 %, målt 6-7 timer etter dosering på dag 5. Etter 5 dager med peroral dosering av esomeprazol 20 mg og 40 mg vedlikeholdes en intragastrisk ph på over 4 i en gjennomsnittstid på henholdsvis 13 og 17 timer over en periode på 24 timer hos pasienter med symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom (GERD). Andelen pasienter som vedlikeholdt en ph på over 4 i minst 8, 12 og 16 timer var henholdsvis 76 %, 54 % og 24 % for esomeprazol 20 mg. Den tilsvarende andelen for esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % og 56 %. Ved bruk av AUC som surrogatparameter for plasmakonsentrasjon, er det vist en sammenheng mellom hemming av syresekresjon og eksponering. Tilheling av refluksøsofagitt med esomeprazol 40 mg oppnås hos ca. 78 % av pasientene etter 4 uker og hos 93 % av pasientene etter 8 uker. Etter én ukes behandling med esomeprazol 20 mg to ganger daglig og antibiotika, var H. pylori utryddet hos ca. 90 % av pasientene. Etter utryddingsbehandling i én uke er det ikke behov for ytterligere monobehandling med antisekretoriske legemidler for å oppnå tilheling av sår og bortfall av symptomer ved ukompliserte duodenalsår. I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie, ble pasienter med endoskopisk bekreftet blødende magesår karakterisert som Forrest Ia, Ib, IIa eller IIb (henholdsvis 9 %, 43 %, 38 % og 10 %) og randomisert til behandling med esomeprazol infusjonsvæske (n =375) eller placebo (n=389). Etter endoskopisk hemostase, fikk pasientene enten 80 mg esomeprazol som intravenøs infusjon over 30 minutter etterfulgt av kontinuerlig infusjon av esomeprazol 8 mg pr. time eller placebo i 72 timer. Etter den første 72 timers perioden fikk alle pasienter åpen syrehemmende behandling med esomeprazol 40 mg peroralt i 27 dager. Forekomsten av ny blødning innen 3 dager var 5,9 % i esomaprazolgruppen sammenlignet med 10,3 % i placebogruppen. 30 dager etter behandling var forekomsten av ny blødning 7,7 % i esomaprazolgruppen sammenlignet med 13,6 % i placebogruppen.

12 Under behandling med antisekretoriske legemidler øker serumgastrinet som følge av den reduserte syresekresjonen. Også kromogranin A (CgA) øker som følge av redusert gastrisk surhet. Det økte kromogranin A (CgA)-nivået kan påvirke undersøkelser av nevroendokrine tumorer. Tilgjengelige rapporter fra litteraturen indikerer at behandling med protonpumpehemmere bør avsluttes mellom fem dager og to uker før CgA-måling. Grunnen til dette er for å la spuriøst forhøyde CgA-nivåer etter behandling med protonpumpehemmere returnere til referanseområdet. Et økt antall ECL-celler som mulig kan assosieres med høyere serumgastrinnivåer er observert hos både barn og voksne ved langtidsbehandling med esomeprazol. Funnene anses å være uten klinisk betydning. Ved langtidsbehandling med antisekretoriske legemidler er det rapportert om en liten økning i forekomsten av glandelcyster i magesekken. Disse endringene er en fysiologisk følge av uttalt syresekresjonshemming og er godartede. I tillegg virker de å være reversible. Nedsatt surhet i magesekken uansett årsak, inkludert protonpumpehemmere, øker forekomsten av bakterier som normalt finnes i mage-/tarmkanalen. Behandling med en protonpumpehemmer kan føre til svakt økt risiko for gastrointestinale infeksjoner, som f.eks. Salmonella og Campylobacter, og muligens også Clostridium difficile hos pasienter som er innlagt på sykehus. Klinisk virkning I to studier med ranitidin som en aktiv komparator hadde esomeprazol bedre virkning enn ranitidin ved tilheling av ventrikkelsår hos pasienter som bruker NSAID, inkludert COX-2 selektiv NSAID. I to studier med placebo som komparator, hadde esomeprazol bedre virkning enn placebo ved forebyggende behandling av ventrikkel- og duodenalsår hos pasienter (over 60 år og/eller med tidligere sår) som bruker NSAID, inkludert COX-2 selektiv NSAID. Pediatrisk populasjon I en studie på pediatriske GERD-pasienter (<1 til 17 år) som ble langtidsbehandlet med protonpumpehemmere, utviklet 61 % av barna mindre grad av ECL-cellehyperplasi uten en kjent klinisk signifikans og uten utvikling av atrofisk gastritt eller karsinoid svulst. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Esomeprazol er ustabilt i sure miljøer og administreres peroralt som enterodrasjerte granuler. Omdanning in vivo til R-isomeren er minimal. Esomeprazol absorberes hurtig med maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av ca. 1-2 timer etter administrasjon. Absolutt biotilgjengelighet er 64 % etter en enkeltdose på 40 mg og denne øker til 89 % ved gjentatt dosering én gang daglig. De tilsvarende verdiene for 20 mg esomeprazol er henholdsvis 50 % og 68 %. Inntak av mat både forsinker og nedsetter absorpsjonen av esomeprazol, men det påvirker i liten grad virkningen av esomeprazol på intragastrisk surhet. Distribusjon Tilsynelatende distribusjonsvolum ved stabil tilstand hos friske personer er ca. 0,22 l/kg kroppsvekt. Esomeprazol er 97 % plasmaproteinbundet. Biotransformasjon Esomeprazol metaboliseres fullstendig via cytokrom P450-systemet (CYP). Størstedelen av metabolismen av esomeprazol er avhengig av det polymorfe CYP2C19-enzymet, som er

13 ansvarlig for dannelsen av hydroksy- og desmetylmetabolittene til esomeprazol. Den gjenværende delen er avhengig av en annen spesifikk isoform, CYP3A4, som er ansvarlig for dannelsen av hovedmetabolitten i plasma, esomeprazolsulfon. Eliminasjon Parametrene nedenfor gjenspeiler hovedsakelig farmakokinetikken hos individer med funksjonell CYP2C19, dvs. raske omsettere. Total plasmaclearance er omtrent 17 l/t etter en enkeltdose og ca. 9 l/t etter gjentatt administrering. Halveringstiden for eliminering av plasma er ca. 1,3 timer etter gjentatt dosering én gang daglig. Esomeprazol elimineres fullstendig fra plasma mellom hver dose uten tendens til akkumulering ved administrasjon én gang daglig. Hovedmetabolittene av esomeprazol har ingen effekt på syresekresjonen. Nesten 80 % av en oral dose skilles ut som metabolitter i urinen. Resten skilles ut i avføringen. Mindre enn 1 % av esomeprazol gjenfinnes i urinen. Linearitet/ikke-linearitet Farmakokinetikken til esomeprazol er undersøkt i doser på opptil 40 mg to ganger daglig. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven øker med gjentatt administrering av esomeprazol. Denne økningen er doseavhengig og resulterer i en ikke-lineær økning i AUC etter gjentatt administrering. Denne tids- og doseavhengigheten skyldes en reduksjon i førstepassasjemetabolisme og systemisk clearance som sannsynligvis oppstår fordi esomeprazol og/eller midlets sulfonmetabolitt hemmer CYP2C19-enzymet. Spesielle pasientgrupper Langsomme omsettere Rundt 2,9 ± 1,5 % av befolkningen mangler et funksjonelt CYP2C19-enzym og kalles langsomme omsettere. I disse individene metaboliseres esomeprazol sannsynligvis hovedsakelig via CYP3A4. Etter gjentatt administrering av 40 mg esomeprazol én gang daglig, var gjennomsnittlig AUC ca. 100 % høyere hos langsomme omsettere enn hos personer med et funksjonelt CYP2C19-enzym (raske omsettere). Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon økte med ca. 60 %. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Kjønn Etter en enkeltdose på 40 mg esomeprazol er gjennomsnittlig AUC ca. 30 % høyere hos kvinner enn hos menn. Det er ikke oppdaget noen kjønnsforskjell etter gjentatt administrering én gang daglig. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av esomeprazol. Nedsatt leverfunksjon Det er mulig at metabolismen av esomeprazol hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon kan svekkes. Den metabolske hastigheten reduseres hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og dette resulterer i en dobling av arealet under plasmakonsentrasjonskurven til esomeprazol. En maksimumsdose på 20 mg bør derfor ikke overskrides hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Det er ikke noe som tyder på at esomeprazol eller middelets store metabolitter akkumuleres ved administrering én gang daglig. Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke utført studier på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nyrene skiller ut metabolittene til esomeprazol, men ikke selve virkestoffet esomeprazol. Det forventes derfor ikke at metabolismen av esomeprazol endres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Eldre

14 Metabolismen av esomeprazol er ikke betydelig endret hos eldre personer (71-80 år). Pediatrisk populasjon Ungdom år: Etter gjentatt administrering av en dose på 20 mg og 40 mg esomeprazol, var total eksponering (AUC) og tid til oppnådd maksimal plasmakonsentrasjon (tmax) hos ungdom i alderen år den samme som hos voksne for begge dosene av esomeprazol. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjons- og utviklingstoksisitet. Skadelige effekter er ikke observert i kliniske studier, men følgende virkninger er sett hos dyr ved eksponeringsnivåer tilsvarende kliniske eksponeringsnivåer og er av mulig klinisk betydning: I karsinogenitetsstudier hos rotte med den racemiske blandingen er det observert forekomst av gastriske ECL-cellehyperplasi og - karsinoider. Disse gastriske virkningene hos rotte er et resultat av vedvarende uttalt hypergastrinemi sekundært til syresekresjonshemming hos rotte og er observert etter langtidsbruk av magesyresekresjonshemmere hos rotte. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kapselkjerne: Sukkerkuler (som inneholder maisstivelse og sukrose) Metylcellulose Talkum Titandioksid (E171) Glyserolmonostearat Polysorbat 80 Natriumlaurylsulfat Metakrylsyreetylakrylatkopolymer Trietylsitrat Kapselskall: Karragenan Kaliumklorid Rødt jernoksid (E172) Titandioksid (E171) Hypromellose Trykkfarge (inneholder skjellakk, kaliumhydroksid og sort jernoksid (E172)). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Blisterpakning: 2 år. Flaske: 18 måneder. Holdbarhet etter første åpning: 200 dager. 6.4 Oppbevaringsbetingelser

15 Blisterpakning: Oppbevares ved høyst 30 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Flaske: Oppbevares ved høyst 30 C. Hold flasken tett lukket for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Esomeprazol Pensa 20 mg Blisterpakning i aluminium/aluminium: 7, 14, 28, 30 og 56 kapsler. Hvit, ugjennomsiktig flaske i polyetylen (PE) med tørkemiddel (silikagel) og en kork i polyetylen (PE) med sikkerhetslukking: 14, 28, 90, 100 og 500 kapsler. Esomeprazol Pensa 40 mg Blisterpakning i aluminium/aluminium: 7, 14, 28, 30 og 56 kapsler. Hvit, ugjennomsiktig flaske i polyetylen (PE) med tørkemiddel (silikagel) og en kork i polyetylen (PE) med sikkerhetslukking: 14, 28, 90, 100 og 500 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser blir nødvendigvis markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. Administrering via magesonde 1. Hell innholdet av en kapsel i ca. 25 ml eller 50 ml vann. (Noen sonder krever 50 ml vann for å hindre at granulatene tetter sonden). Rør rundt. 2. Trekk suspensjonen inn i en sprøyte og legg til ca. 5 ml luft. 3. Rist sprøyten umiddelbart i ca. 2 minutter for å fordele granulene jevnt i suspensjonen. 4. Hold sprøyten med spissen opp og kontroller at spissen ikke er tilstoppet. 5. Fest sprøyten til sonden samtidig som den holdes i ovennevnte posisjon. 6. Rist sprøyten og plasser den med spissen pekende nedover. Injiser umiddelbart 5-10 ml inn i sonden. Snu sprøyten etter injeksjon og rist (sprøyten må holdes med spissen pekende opp for å unngå tilstopping av tuppen). 7. Snu sprøyten med spissen ned og injiser umiddelbart ytterligere 5-10 ml inn i sonden. Gjenta denne prosedyren til sprøyten er tom. 8. Fyll sprøyten med 25 ml vann og 5 ml luft, og gjenta trinn 6 hvis det er nødvendig for å vaske bort eventuelle rester som er igjen i sprøyten. For noen sonder kreves det 50 ml vann. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pensa Pharma AB Birger Jarlsgatan Stockholm Sverige

16 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 20 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO