1. LEGEMIDLETS NAVN. Lansoprazol Mylan 15 mg enterokapsler, harde Lansoprazol Mylan 30 mg enterokapsler, harde

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Lansoprazol Mylan 15 mg enterokapsler, harde Lansoprazol Mylan 30 mg enterokapsler, harde 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Lansoprazol Mylan 15 mg enterokapsler: Hver kapsel inneholder 15 mg lansoprazol. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver kapsel inneholder 70,5 mg sukrose. Lansoprazol Mylan 30 mg enterokapsler: Hver kapsel inneholder 30 mg lansoprazol. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver kapsel inneholder 141,0 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Enterokapsel, hard 15 mg: Hvite til offwhite granuler i harde gelatinkapsler str. 2 med hvit ugjennomsiktig over- og underdel, merket aksialt med MYLAN over LN 15 med svart trykksverte på både over- og underdel. 30 mg: Hvite til offwhite pellets i harde gelatinkapsler str. 0 med rosa ugjennomsiktig over- og underdel, merket aksialt med MYLAN over LN 30 med svart trykksverte på både over- og underdel. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av duodenal- eller ventrikkelsår Behandling av refluksøsofagitt Profylakse mot refluksøsofagitt Eradikering av Helicobacter pylori (H. pylori) gitt samtidig med egnet antibiotikabehandling ved magesår forbundet med H. pylori Behandling av NSAID-induserte benigne ventrikkel - og duodenalsår hos pasienter som krever fortsatt NSAID-behandling Profylakse mot NSAID-induserte ventrikkel - og duodenalsår hos risikopasienter (se pkt. 4.2) som krever fortsatt NSAID-behandling Symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom Zollinger-Ellisons syndrom. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering For optimal effekt bør Lansoprazol Mylan tas én gang daglig, om morgenen, men ved eradikering av H. pylori bør legemidlet tas to ganger daglig, én gang om morgenen og én gang om kvelden. Voksne 1

2 Behandling av duodenalsår: Anbefalt dose er 30 mg én gang daglig i 2 uker. Hos pasienter der fullstendig tilheling ikke er oppnådd i løpet av denne perioden, fortsettes behandlingen med samme dose i ytterligere 2 uker. Behandling av ventrikkelsår: Anbefalt dose er 30 mg én gang daglig i 4 uker. Sårtilheling skjer vanligvis innen 4 uker, men hos pasienter som ikke får fullstendig tilheling i løpet av denne perioden, kan behandlingen fortsette med samme dose i ytterligere 4 uker. Behandling av refluksøsofagitt: Anbefalt dose er 30 mg én gang daglig i 4 uker. Hos pasienter der fullstendig tilheling ikke er oppnådd i løpet av denne perioden, kan behandlingen fortsette med samme dose i ytterligere 4 uker. Profylakse mot refluksøsofagitt: 15 mg én gang daglig. Ved behov kan dosen økes opp til 30 mg daglig. Eradikering av Helicobacter pylori: Ved valg av egnet kombinasjonsbehandling, bør det tas hensyn til offisielle lokale retningslinjer for bakterieresistens, varighet av behandling (vanligvis 7 dager, men noen ganger opptil 14 dager) og riktig bruk av antibakterielle midler. Anbefalt dose er 30 mg Lansoprazol Mylan to ganger daglig i 7 dager, i kombinasjon med ett av følgende alternativer: - klaritromycin mg to ganger daglig + amoksicillin 1 g to ganger daglig. - klaritromycin 250 mg to ganger daglig + metronidazol mg to ganger daglig. Det er oppnådd eradikeringsfrekvens av H. pylori på opptil 90 % når klaritromycin kombineres med lansoprazol og amoksicillin eller metronidazol. Seks måneder etter vellykket eradikeringsbehandling er risiko for reinfeksjon lav, og tilbakefall er derfor ikke sannsynlig. Et regime som består av lansoprazol 30 mg to ganger daglig, amoksicillin 1 g to ganger daglig og metronidazol mg to ganger daglig er også undersøkt. Lavere eradikeringsfrekvens er observert ved bruk av denne kombinasjonen enn i regimer med klaritromycin. Dette kan være egnet behandling for de som ikke kan ta klaritromycin som del av eradikeringsbehandling, når lokal forekomst av resistens mot metronidazol er lav. Behandling av NSAID-induserte benigne ventrikkel - og duodenalsår hos pasienter som krever fortsatt NSAID-behandling: 30 mg én gang daglig i 4 uker. Hos pasienter der fullstendig tilheling ikke er oppnådd, kan behandlingen fortsette i ytterligere 4 uker. Hos pasienter med økt risiko eller sår med dårlig tilheling, bør varigheten av behandlingen forlenges og/eller dosen økes. Profylakse mot NSAID-induserte ventrikkel - og duodenalsår hos risikopasienter (slik som > 65 år eller ventrikkel- eller duodenalsår i anamnesen) som krever fortsatt NSAID-behandling: 15 mg én gang daglig. Hvis behandlingen ikke lykkes bør dosen økes til 30 mg én gang daglig. Symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom: Anbefalt dose er 15 mg eller 30 mg daglig. Symptomlindring oppnås raskt. Individuell dosejustering bør vurderes. Dersom symptomene ikke lindres i løpet av 4 uker med en daglig dose på 30 mg, anbefales ytterligere undersøkelser. Zollinger-Ellisons syndrom: Anbefalt startdose er 60 mg én gang daglig. Dosen bør tilpasses individuelt, og behandlingen bør fortsette så lenge det er nødvendig. Daglig dose på inntil 180 mg er brukt. Hvis nødvendig daglig dose overstiger 120 mg, bør den fordeles på to doser. 2

3 Nedsatt lever- eller nyrefunksjon: Det er ikke nødvendig å justere dosen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med moderat eller alvorlig leversykdom bør ha regelmessig tilsyn, og det anbefales en reduksjon av den daglige dosen på 50 % (se pkt. 4.4 og 5.2). Eldre pasienter: Da clearance av lansoprazol er nedsatt hos eldre, kan det være nødvendig å justere dose ut fra individuelle behov. Daglig dose hos eldre bør imidlertid ikke overskride 30 mg med mindre de kliniske indikasjonene krever det. Pediatrisk populasjon: Lansoprazol Mylan er ikke anbefalt til barn på grunn av utilstrekkelige kliniske data (se også pkt. 5.2). Administrasjonsmåte Lansoprazol Mylan bør tas minst 30 minutter før inntak av mat (se pkt. 5.2). Kapslene bør svelges hele sammen med væske. Pasienter med svelgeproblemer: studier og klinisk praksis tyder på at kapslene kan åpnes og granulene blandes i litt vann, eple- eller tomatjuice eller strøs over litt myk mat (f.eks. yoghurt, eplemos) for å gjøre administreringen lettere. Til administrering gjennom en nasogastrisk sonde kan kapslene åpnes og granulene blandes med 40 ml eplejuice (se pkt. 5.2). Etter tilberedning av suspensjonen eller blandingen, bør legemidlet administreres umiddelbart. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Lansoprazol Mylan skal ikke administreres sammen med atazanavir (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Som ved annen behandling mot ulcus, bør maligne ventrikkeltumorer utelukkes ved behandling av ventrikkelsår med lansoprazol, da lansoprazol kan maskere symptomene og forsinke diagnosen. Lansoprazol bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Nedsatt gastrisk surhetsgrad på grunn av lansoprazol kan forventes å gi økt antall bakterier som normalt er tilstede i mage-tarmkanalen. Behandling med lansoprazol kan føre til en lett økning i risikoen for gastrointestinale infeksjoner som Salmonella og Campylobacter. Hos pasienter med gastroduodenalsår bør muligheten for H. pylori-infeksjon som en etiologisk faktor vurderes. Hvis lansoprazol brukes i kombinasjon med antibiotika som eradikeringsbehandling av H. pylori, bør bruksanvisningene for disse antibiotika også følges. Fordi det er begrensede data vedrørende sikkerhet hos pasienter som får vedlikeholdsbehandling i mer enn 1 år, bør det regelmessig gjøres en evaluering og grundig nytte-risikovurdering hos disse pasientene. Det er rapportert svært sjeldne tilfeller av kolitt hos pasienter som tar lansoprazol. I tilfeller med alvorlig og/eller vedvarende diaré, bør det derfor vurderes om behandlingen skal avbrytes. 3

4 Forebyggende behandling av magesår hos pasienter som trenger kontinuerlig behandling med NSAIDs bør begrenses til høyrisikopasienter (f.eks. med tidligere gastrointestinal blødning, perforasjon eller ulcer, høy alder, samtidig bruk av legemidler som øker sannsynligheten for bivirkninger i øvre del av mage-tarmkanalen (f.eks. kortikosteroider eller antikoagulantia), ved en alvorlig komorbiditetsfaktor eller ved vedvarende bruk av maksimale anbefalte doser av NSAID). Protonpumpehemmere, spesielt ved bruk av høye doser og over lang tid (>1 år), kan gi en liten økning i risikoen for hofte-, håndledds- og ryggradsbrudd, hovedsakelig hos eldre eller i nærvær av andre kjente risikofaktorer. Observasjonsstudier tyder på at protonpumpehemmere kan øke den samlede risikoen for brudd med %. Noe av denne økningen kan skyldes andre risikofaktorer. Pasienter med risiko for osteoporose bør få behandling i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer, og bør ha et tilstrekkelig inntak av vitamin D og kalsium. Hypomagnesemi Alvorlig hypomagnesemi har blitt rapportert hos pasienter behandlet med protonpumpehemmere, som lansoprazol, i minst tre måneder og i de fleste tilfeller i et år. Alvorlige tegn på hypomagnesemi som fatigue, tetani, delirium, kramper, svimmelhet og ventrikulær arytmi kan oppstå, men de kan starte gradvis og bli oversett. Hos de fleste pasientene ga magnesiumerstatning og seponering av protonpumpehemmeren bedring av tilstanden. For pasienter som forventes å være på en langvarig behandling eller som tar protonpumpehemmere sammen med digoksin eller legemidler som kan forårsake hypomagnesemi (f.eks. diuretika), bør helsepersonell vurdere å måle magnesiumnivået før oppstart av behandling med protonpumpehemmere og regelmessig under behandlingen. Subakutt kutan lupus erythematosus (SCLE) Protonpumpehemmere er forbundet med svært sjeldne tilfeller av SCLE. Hvis lesjoner oppstår, spesielt på soleksponerte overflater av huden, og hvis lesjonene er forbundet med artralgi, bør pasienten raskt oppsøke lege og seponering av lansoprazol bør vurderes. SCLE etter tidligere behandling med en protonpumpehemmer kan øke risikoen for SCLE ved bruk av andre protonpumpehemmere. Lansoprazol Mylan inneholder sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose/galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Lansoprazols effekt på andre legemidler Legemidler med ph-avhengig absorpsjon Lansoprazol kan interferere med absorpsjonen av legemidler der gastrisk ph er avgjørende for biotilgjengeligheten. Atazanavir: En studie har vist at samtidig administrering av lansoprazol (60 mg én gang daglig) og atazanavir 400 mg til friske frivillige resulterte i en betydelig reduksjon i atazanavireksponering (ca. 90 % reduksjon i AUC og Cmax). Lansoprazol bør ikke gis samtidig med atazanavir (se pkt. 4.3). Ketokonazol og itrakonazol: Absorpsjonen av ketokonazol og itrakonazol fra mage-tarmkanalen er økt ved tilstedeværelse av magesyre. Administrering av lansoprazol kan resultere i subterapeutiske konsentrasjoner av ketokonazol og itrakonazol, og kombinasjonen bør unngås. Digoksin: Samtidig administrering av lansoprazol og digoksin kan gi økt plasmakonsentrasjon av digoksin. Plasmakonsentrasjonen av digoksin bør derfor monitoreres og digoksindosen om nødvendig justeres ved oppstart og avslutning av lansoprazolbehandling. 4

5 Legemidler som metaboliseres av cytokrom P450-enzymer Lansoprazol kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler som metaboliseres av CYP3A4. Forsiktighet anbefales når lansoprazol kombineres med legemidler som metaboliseres av dette enzymet og som har et smalt terapeutisk vindu. Teofyllin: Lansoprazol reduserer plasmakonsentrasjonen av teofyllin, noe som kan nedsette den forventede kliniske effekten av dosen. Forsiktighet anbefales ved kombinasjon av de to legemidlene. Takrolimus: Samtidig administrering av lansoprazol øker plasmakonsentrasjonen av takrolimus (et substrat for CYP3A og P-gp). Lansoprazoleksponering økte gjennomsnittlig eksponering for takrolimus med opptil 81 %. Det anbefales å monitorere plasmakonsentrasjonen av takrolimus når samtidig behandling med lansoprazol startes opp eller avsluttes. Legemidler som transporteres av P-glykoprotein Det er vist at lansoprazol hemmer transportproteinet, P-glykoprotein (P-gp) in vitro. Den kliniske relevansen av dette er ukjent. Andre legemidlers effekt på lansoprazol Legemidler som hemmer CYP2C19 Fluvoksamin: Dosereduksjon kan vurderes ved kombinasjon av lansoprazol og CYP2C19-hemmeren fluvoksamin. Plasmakonsentrasjonen av lansoprazol kan øke med opp til 4 ganger. Legemidler som induserer CYP2C19 og CYP3A4 Legemidler som induserer enzymene CYP2C19 og CYP3A4, slik som rifampicin og Johannesurt/prikkperikum (Hypericum perforatum) kan føre til en markant reduksjon i plasmakonsentrasjonene av lansoprazol. Andre Sukralfat/antacida: Sukralfat og antacida kan redusere biotilgjengeligheten av lansoprazol. Lansoprazol bør derfor tas minst 1 time etter inntak av disse legemidlene. Det er ikke vist klinisk signifikante interaksjoner mellom lansoprazol og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, selv om ingen formelle interaksjonsstudier er utført. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: For lansoprazol foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskap, embryo-/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Bruk av lansoprazol under graviditet er derfor ikke anbefalt. Amming: Det er ukjent om lansoprazol skilles ut i morsmelk hos mennesker. Dyrestudier har vist at lansoprazol skilles ut i melk. En beslutning vedrørende å fortsette/avslutte amming eller å fortsette/avslutte lansoprazolbehandling bør tas, der det tas hensyn til fordelene av amming for barnet og fordelene av lansoprazolbehandling for kvinnen. 5

6 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Bivirkninger som svimmelhet, vertigo, synsforstyrrelser og somnolens kan oppstå (se pkt. 4.8). I slike tilfeller kan reaksjonsevnen reduseres. 4.8 Bivirkninger Frekvensene er definert som svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Ikke kjent Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske Trombocytopeni, eosinofili, leukopeni Anemi organer Psykiatriske lidelser Depresjon Insomni, hallusinasjoner, forvirring Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Hodepine, svimmelhet Kvalme, diaré, magesmerter, obstipasjon, oppkast, flatulens, tørr munn eller hals Økning i leverenzymverdier Urtikaria, kløe, utslett Artralgi, myalgi, hofte-, håndledds- og ryggradsbrudd (se pkt. 4.4) Rastløshet, vertigo, parestesi, somnolens, tremor Synsforstyrrelser Glossitt, øsofaguscandidiasis, pankreatitt, smaksforstyrrelser Hepatitt, ikterus Petekkier, purpura, håravfall, erythema multiforme, fotosensitivitet Interstitiell nefritt Gynekomasti Fatigue Ødem Feber, hyperhidrose, angioødem, anoreksi, impotens Agranulocytose, pancytopeni Kolitt, stomatitt Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse Anafylaktisk sjokk Økning i Hypomagnesemi (se pkt. 4.4) Subakutt kutan lupus erythematosus (se pkt. 4.4) 6

7 kolesterol og triglyseridverdier, hyponatremi Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Effekten av overdosering med lansoprazol hos mennesker er ikke kjent (selv om den akutte toksisiteten sannsynligvis er lav), og det kan derfor ikke gis veiledning for behandling. I studier er det imidlertid gitt daglige doser av lansoprazol på opptil 180 mg peroralt og opptil 90 mg lansoprazol intravenøst, uten signifikante bivirkninger. For mulige symptomer på overdosering med lansoprazol, se pkt Ved mistanke om overdosering bør pasienten overvåkes. Lansoprazol blir ikke eliminert i betydelig grad ved hemodialyse. Dersom det er nødvendig anbefales magetømming, medisinsk kull og symptomatisk behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C03 Lansoprazol er en gastrisk protonpumpehemmer. Den hemmer siste trinn i dannelsen av magesyre ved å hemme H + /K + -ATPase-aktiviteten i parietalcellene i magen. Hemmingen er doseavhengig og reversibel, og har effekt på både basal og stimulert sekresjon av magesyre. Lansoprazol konsentreres i parietalcellene og blir aktiv i deres sure miljø og reagerer deretter med sulfhydrylgruppen på H + /K + - ATPase og forårsaker hemming av enzymaktiviteten. Effekt på magesyresekresjon: Lansoprazol er en spesifikk hemmer av protonpumpen i parietalcellene. En enkelt peroral dose lansoprazol hemmer pentagastrinstimulert magesyresekresjon med ca. 80 %. Etter gjentatt daglig administrering i 7 dager, ble det oppnådd ca. 90 % hemming av magesyresekresjon. Det er en tilsvarende effekt på basal sekresjon av magesyre. En enkelt peroral dose på 30 mg reduserer basal sekresjon med ca. 70 %, og gir dermed lindring av pasientens symptomer fra den aller første dosen. Etter 8 dager med gjentatt administrering er reduksjonen ca. 85 %. En hurtig symptomlindring oppnås med én kapsel (30 mg) daglig, og hos de fleste pasienter med duodenalsår oppnås tilheling innen to uker, og hos pasienter med magesår og refluksøsofagitt innen 4 uker. Ved å redusere surheten i magesekken danner lansoprazol et miljø der egnede antibiotika kan virke effektivt mot H. pylori. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Lansoprazol er en racemisk blanding av to aktive enantiomere som biotransformeres til aktiv form i det sure miljøet i parietalcellene. Da lansoprazol raskt inaktiveres av magesyre, administreres det peroralt i form av enterokapsler til systemisk absorpsjon. Absorpsjon og distribusjon 7

8 Lansoprazol har høy biotilgjengelighet (80-90 %) etter én enkelt dose. Maksimal plasmakonsentrasjon nås innen 1,5-2,0 timer. Matinntak forsinker absorpsjonshastigheten av lansoprazol og reduserer biotilgjengeligheten med ca. 50 %. Graden av binding til plasmaproteiner er 97 %. Studier har vist at granuler fra åpnede kapsler gir samme AUC som intakte kapsler dersom granulene suspenderes i en liten mengde appelsinjuice, eplejuice eller tomatjuice blandet med en spiseskje epleeller pæremos eller blir drysset over en spiseskje med yoghurt, dessert eller cottage cheese. Det er også vist ekvivalent AUC for granuler suspendert i eplejuice og administrert via nasogastrisk sonde. Biotransformasjon og eliminasjon Lansoprazol metaboliseres i stor grad i leveren, og metabolittene skilles ut både via nyrene og gallen. Metabolismen av lansoprazol katalyseres hovedsakelig av enzymet CYP2C19. Enzymet CYP3A4 bidrar også til metabolismen. Eliminasjonshalveringstiden i plasma etter enkel eller gjentatt dosering hos friske individer varierer i området 1-2 timer. Det finnes ingen bevis for akkumulering etter gjentatt dosering hos friske individer. Sulfon-, sulfid- og 5-hydroksylderivater av lansoprazol er funnet i plasma. Disse metabolittene har svært liten eller ingen antisekretorisk effekt. En studie med 14 C-merket lansoprazol indikerte at ca. 1/3 av administrert radioaktivitet utskilles i urinen og 2/3 gjenfinnes i fæces. Farmakokinetikk hos eldre pasienter Clearance av lansoprazol er redusert hos eldre, og eliminasjonshalveringstiden er økt med ca %. Maksimale plasmakonsentrasjoner var ikke økt hos eldre pasienter. Farmakokinetikk hos pediatriske pasienter Evaluering av farmakokinetikken hos barn i alderen 1-17 år viste tilsvarende eksponering sammenliknet med voksne ved doser på 15 mg ved kroppsvekt < 30 kg og 30 mg ved kroppsvekt > 30 kg. Undersøkelsen av en dose på 17 mg/m 2 kroppsoverflate eller 1 mg/kg kroppsvekt resulterte også i tilsvarende eksponering for lansoprazol hos barn i alderen 2-3 måneder og opp til 1 år sammenliknet med voksne. Sammenliknet med voksne er det sett høy eksponering for lansoprazol hos spedbarn < 2-3 måneder ved doser på både 1,0 mg/kg og 0,5 mg/kg kroppsvekt gitt som én enkelt dose. Farmakokinetikk ved nedsatt leverfunksjon Eksponeringen for lansoprazol er doblet hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon og er ytterligere forhøyet hos pasienter med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienter med lav CYP2C19-metabolisme CYP2C19 viser genetisk polymorfisme og 2-6 % av befolkningen, kalt langsomme omsettere, er homozygote for et mutant CYP2C19-allel, og mangler derfor et funksjonelt CYP2C19-enzym. Eksponeringen for lansoprazol er flere ganger høyere hos langsomme omsettere enn hos raske omsettere. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, reproduksjonstoksisitet eller gentoksisitet. I to karsinogenitetsstudier hos rotte ga lansoprazol doseavhengig gastrisk ECL-cellehyperplasi og ECL-cellekarsinoider forbundet med hypergastrinemi på grunn av hemming av syresekresjon. Det ble også observert intestinal metaplasi, samt Leydig-cellehyperplasi og benigne Leydig- 8

9 celletumorer. Etter 18 måneders behandling ble det observert retina-atrofi. Dette ble ikke sett hos aper, hunder eller mus. I karsinogenitetsstudier med mus ble det utviklet doserelatert gastrisk ECL-cellehyperplasi, samt levertumorer og adenom i rete testis. Den kliniske relevansen av disse funnene er ikke kjent. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Magesyreresistente granuler: Sukkerkuler Magnesiumkarbonat, tungt Sukrose Maisstivelse Hydroksypropylcellulose, lavsubstituert Drasjering: Hydroksypropylcellulose Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1), dispersjon 30 % Talkum (E 553b) Makrogol Titandioksid (E 171) Polysorbat 80 (E 433) Kapselfyll: Talkum Silika, kolloidal vannfri Kapselskall: Gelatin Titandioksid (E 171) Brilliantblå FCF (E 133) (kun styrken 30 mg) Erytrosin (E 127) (kun styrken 30 mg) Trykksverte: Skjellakk Ammoniakkoppløsning, sterk Jernoksid, svart (E 172) Kaliumhydroksid 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. Boks: Brukes innen 30 dager etter at boksen er åpnet. Hold boksen tett lukket. 6.4 Oppbevaringsbetingelser 9

10 Blister: Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Boks: Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Brukes innen 30 dager etter at boksen er åpnet. Hold boksen tett lukket. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pakningen med HDPE-boks består av en ugjennomsiktig HDPE-boks med hvitt, ugjennomsiktig lokk. Blisterpakningene består av hvit, ugjennomsiktig PVC belagt med PVdC, med en bakside av herdet aluminiumsfolie belagt med varmeforseglet lakk. Blister: pakningsstørrelser på 7, 14, 15 (kun for styrken 15 mg) 28, 28 x 1, 30, 56, 60, 84, 98, 100 og 500 kapsler. Boks: pakningsstørrelser på 7, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 og 500 kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 15 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO