20 mg kapsel: Kapsel med mørkerosa, ugjennomsiktig øvre del og hvit, ugjennomsiktig nedre del.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Omeprazol Mylan 10 mg enterokapsler, harde Omeprazol Mylan 20 mg enterokapsler, harde 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 10 mg enterokapsler, harde: Hver enterokapsel inneholder 10 mg omeprazol. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver enterokapsel inneholder 16,9 mg sukrose. 20 mg enterokapsler, harde: Hver enterokapsel inneholder 20 mg omeprazol. Hjelpestoffer med kjent effekt: Hver enterokapsel inneholder 33,8 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Enterokapsel, hard. 10 mg kapsel: Kapsel med lyserosa, ugjennomsiktig øvre del og hvit, ugjennomsiktig nedre del. Hard gelatinkapsel fylt med hvite til off-white pellets. Kapselen er merket med MYLAN over OM10 i svart blekk aksialt på både øvre og nedre del. 20 mg kapsel: Kapsel med mørkerosa, ugjennomsiktig øvre del og hvit, ugjennomsiktig nedre del. Hard gelatinkapsel fylt med hvite til off-white pellets. Kapselen er merket med MYLAN over OM20 i svart blekk aksialt på både øvre og nedre del. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Omeprazol Mylan er indisert hos voksne og barn >1 år og 10 kg. Omeprazol Mylan enterokapsler er indisert for: Voksne: - Behandling av duodenalsår - Forebygging av tilbakefall av duodenalsår - Behandling av magesår - Forebygging av tilbakefall av magesår - I kombinasjon med egnede antibiotika for eradikering av Helicobacter pylori (H. pylori) ved sykdom med peptiske sår - Behandling av mage- og duodenalsår forbundet med bruk av NSAIDs - Forebygging av mage- og duodenalsår forbundet med bruk av NSAIDs hos risikopasienter - Behandling av refluksøsofagitt - Langtidsbehandling av pasienter med tilhelet refluksøsofagitt - Behandling av symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom

2 - Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom Pediatrisk populasjon Barn >1 år og 10 kg - Behandling av refluksøsofagitt - Symptomatisk behandling av halsbrann og sure oppstøt ved gastroøsofageal reflukssykdom Barn og ungdom >4 år - I kombinasjon med antibiotika til behandling av duodenalsår forårsaket av H. pylori 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering hos voksne Behandling av duodenalsår Anbefalt dose hos pasienter med aktivt duodenalsår er omeprazol 20 mg én gang daglig. Hos de fleste pasientene oppnås tilheling innen 2 uker. Hos pasienter der fullstendig tilheling ikke er oppnådd etter den initielle kuren, oppnås vanligvis tilheling i løpet av en ytterligere behandlingsperiode på 2 uker. Hos pasienter med duodenalsår med dårlig respons, anbefales omeprazol 40 mg én gang daglig. Tilheling oppnås vanligvis innen 4 uker. Forebygging av tilbakefall av duodenalsår Anbefalt dose for forebygging av tilbakefall av duodenalsår hos H. pylori-negative pasienter eller der eradikering av H. pylori ikke er mulig, er omeprazol 20 mg én gang daglig. Hos enkelte pasienter kan en daglig dose på 10 mg være tilstrekkelig. Hvis behandlingen ikke har ønsket effekt kan dosen økes til 40 mg. Behandling av magesår Anbefalt dose er 20 mg én gang daglig. Hos de fleste pasientene oppnås tilheling innen 4 uker. Hos pasienter der fullstendig tilheling ikke er oppnådd etter den initielle kuren, oppnås vanligvis tilheling i løpet av en ytterligere behandlingsperiode på 4 uker. Hos pasienter med magesår med dårlig respons, anbefales omeprazol 40 mg én gang daglig. Tilheling oppnås vanligvis innen 8 uker. Forebygging av tilbakefall av magesår Anbefalt dose for forebygging av tilbakefall hos pasienter med magesår med dårlig respons, er omeprazol 20 mg én gang daglig. Ved behov kan dosen økes til 40 mg omeprazol én gang daglig. Eradikering av H. pylori ved sykdom med peptiske sår For eradikering av H. pylori bør valg av antibiotika baseres på den individuelle pasients legemiddeltoleranse og i samsvar med nasjonale, regionale og lokale resistensmønstre og retningslinjer for behandling. - Omeprazol 20 mg + klaritromycin 500 mg + amoksicillin 1000 mg, alle to ganger daglig i 1 uke eller - Omeprazol 20 mg + klaritromycin 250 mg (alternativt 500 mg) + metronidazol 400 mg (eller 500 mg eller tinidazol 500 mg), alle to ganger daglig i 1 uke eller - Omeprazol 40 mg én gang daglig sammen med amoksicillin 500 mg + metronidazol 400 mg (eller 500 mg eller tinidazol 500 mg), begge tre ganger daglig i 1 uke For hvert regime kan behandlingen gjentas dersom pasienten fremdeles er H. pylori-positiv. Behandling av mage- og duodenalsår forbundet med bruk av NSAIDs Anbefalt dose for behandling av mage- og duodenalsår forbundet med bruk av NSAIDs er omeprazol 20 mg én gang daglig. Hos de fleste pasientene oppnås tilheling innen 4 uker. Hos pasienter der fullstendig tilheling ikke er oppnådd etter den initielle kuren, oppnås vanligvis tilheling i løpet av en ytterligere behandlingsperiode på 4 uker. Forebygging av mage- og duodenalsår forbundet med bruk av NSAIDs hos risikopasienter

3 Anbefalt dose for forebygging av magesår og duodenalsår forbundet med bruk av NSAIDs hos risikopasienter (alder >60 år, tidligere mage- og duodenalsår, tidligere øvre gastrointestinal blødning) er omeprazol 20 mg én gang daglig. Behandling av refluksøsofagitt Anbefalt dose er omeprazol 20 mg én gang daglig. Hos de fleste pasientene oppnås tilheling innen 4 uker. Hos pasienter der fullstendig tilheling ikke er oppnådd etter den initielle kuren, oppnås vanligvis tilheling i løpet av en ytterligere behandlingsperiode på 4 uker. Hos pasienter med alvorlig øsofagitt anbefales omeprazol 40 mg én gang daglig, og tilheling oppnås vanligvis innen 8 uker. Langtidsbehandling av pasienter med tilhelet refluksøsofagitt Anbefalt dose for langtidsbehandling av pasienter med tilhelet refluksøsofagitt er omeprazol 10 mg én gang daglig. Ved behov kan dosen økes til omeprazol mg én gang daglig. Behandling av symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom Anbefalt dose er omeprazol 20 mg daglig. Da pasienter kan respondere tilfredsstillende på 10 mg daglig, bør individuell dosejustering vurderes. Dersom symptomkontroll ikke er oppnådd etter 4 ukers behandling med omeprazol 20 mg daglig, anbefales ytterligere undersøkelser. Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom Hos pasienter med Zollinger-Ellisons syndrom bør dosen justeres individuelt og behandlingen fortsette så lenge dette er klinisk indisert. Anbefalt startdose er omeprazol 60 mg daglig. Hos alle pasienter med alvorlig sykdom og utilfredsstillende respons på annen behandling, ble god kontroll oppnådd og >90 % av pasientene fortsatte med omeprazoldoser på mg daglig. Dersom dosen overskrider omeprazol 80 mg daglig, bør den deles opp og gis to ganger daglig. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Omeprazol Mylan hos barn i alderen 0-12 måneder og <10 kg har enda ikke blitt fastslått. Barn >1 år og 10 kg Behandling av refluksøsofagitt Symptomatisk behandling av halsbrann og sure oppstøt ved gastroøsofageal reflukssykdom Anbefalt dosering er som følger: Alder Vekt Dosering 1 år kg 10 mg én gang daglig. Ved behov kan dosen økes til 20 mg én gang daglig. 2 år >20 kg 20 mg én gang daglig. Ved behov kan dosen økes til 40 mg én gang daglig. Refluksøsofagitt: Behandlingstiden er 4-8 uker. Symptomatisk behandling av halsbrann og sure oppstøt ved gastroøsofageal reflukssykdom: Behandlingstiden er 2-4 uker. Dersom symptomkontroll ikke er oppnådd etter 2-4 uker, bør pasienten undersøkes ytterligere. Barn og ungdom >4 år Behandling av duodenalsår forårsaket av H. pylori

4 Ved valg av egnet kombinasjonsbehandling bør det tas hensyn til offisielle nasjonale, regionale og lokale retningslinjer vedrørende bakterieresistens, behandlingsvarighet (vanligvis 7 dager, men enkelte ganger opptil 14 dager) og riktig bruk av antibakterielle legemidler. Behandlingen bør følges opp av spesialist. Anbefalt dosering er som følger: Vekt Dosering kg Kombinasjon med to antibiotika. Omeprazol 10 mg, amoksicillin 25 mg/kg kroppsvekt og klaritromycin 7,5 mg/kg kroppsvekt, alle administrert samtidig to ganger daglig i 1 uke kg Kombinasjon med to antibiotika. Omeprazol 20 mg, amoksicillin 750 mg og klaritromycin 7,5 mg/kg kroppsvekt, alle administrert to ganger daglig i 1 uke. >40 kg Kombinasjon med to antibiotika. Omeprazol 20 mg, amoksicillin 1 g og klaritromycin 500 mg, alle administrert to ganger daglig i 1 uke. Spesielle pasientgrupper Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Pasienter med nedsatt leverfunksjon En daglig dose på mg kan være tilstrekkelig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2). Eldre (>65 år) Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre (se pkt. 5.2). Administrasjonsmåte Det anbefales å ta Omeprazol Mylan kapsler om morgenen, fortrinnsvis uten mat, og svelge dem hele med et halvt glass vann. Kapslene må ikke knuses eller tygges. Pasienter med svelgeproblemer eller barn som kan drikke eller svelge tyktflytende mat: Pasienten kan åpne kapselen og svelge innholdet med et halvt glass vann, eller blande innholdet med en svakt sur væske, f.eks. fruktjuice, eplemos eller vann uten kullsyre. Pasienten må informeres om at dispersjonen skal inntas umiddelbart (eller innen 30 minutter) og alltid må røres opp rett før den drikkes og skylles ned med et halvt glass vann. Alternativt kan pasienten suge på kapselen og svelge kulene med et halvt glass vann. De enterodrasjerte kulene må ikke tygges. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor omeprazol, substituerte benzimidazoler eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Som andre protonpumpehemmere (PPIs) må omeprazol ikke brukes samtidig med nelfinavir (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved alarmerende symptomer (f.eks. betydelig utilsiktet vekttap, tilbakevendende oppkast, dysfagi, hematemese eller melena) og når magesår mistenkes eller er påvist, bør malignitet utelukkes, da behandling kan dempe symptomer og forsinke diagnose.

5 Samtidig administrering av atazanavir og protonpumpehemmere er ikke anbefalt (se pkt. 4.5). Hvis en kombinasjon av atazanavir og en protonpumpehemmer ikke kan unngås, anbefales nøye klinisk overvåking (f.eks. virusmengde) samtidig med en doseøkning av atazanavir til 400 mg sammen med 100 mg ritonavir. Omeprazoldosen på 20 mg bør ikke overskrides. Som alle syrehemmende legemidler, kan omeprazol redusere absorpsjonen av vitamin B12 (cyanobalamin) på grunn av hypo- eller aklorhydri. Dette bør tas i betraktning ved langtidsbehandling hos pasienter med reduserte lagre eller risikofaktorer for redusert vitamin B12-absorpsjon. Omeprazol er en CYP2C19-hemmer. Potensialet for interaksjoner med legemidler som metaboliseres via CYP2C19 bør vurderes ved oppstart eller seponering av behandling med omeprazol. Interaksjon er sett mellom klopidogrel og omeprazol (se pkt. 4.5). Den kliniske relevansen av denne interaksjonen er usikker. Som en forsiktighetsregel, bør samtidig bruk av omeprazol og klopidogrel frarådes. Protonpumpehemmere, spesielt ved bruk av høye doser og over lang tid (>1 år), kan gi en liten økning i risikoen for fraktur i hofte, håndledd og ryggrad, hovedsakelig hos eldre eller i nærvær av andre kjente risikofaktorer. Observasjonsstudier tyder på at protonpumpehemmere kan øke samlet frakturrisiko med %. Noe av denne økningen kan skyldes andre risikofaktorer. Pasienter med risiko for osteoporose bør overvåkes i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer, og bør ha et tilstrekkelig inntak av vitamin D og kalsium. Hypomagnesemi Alvorlig hypomagnesemi er rapportert hos pasienter behandlet med protonpumpehemmere som omeprazol i minst tre måneder og i de fleste tilfeller ett år. Alvorlige symptomer på hypomagnesemi som fatigue, tetani, delirium, kramper, svimmelhet og ventrikkelarytmi kan oppstå, men de kan starte gradvis og bli oversett. I de fleste tilfellene medførte magnesiumtilskudd og seponering av protonpumpehemmeren til bedring av hypomagnesemien. Hos pasienter der langvarig behandling er forventet eller som bruker protonpumpehemmere sammen med digoksin eller legemidler som kan gi hypomagnesemi (f.eks. diuretika), bør helsepersonell vurdere å måle magnesiumnivået før oppstart av behandling med protonpumpehemmere og regelmessig under behandlingen. Interferens med laboratorietester Økt CgA-nivå kan interferere med undersøkelser for nevroendokrine tumorer. For å unngå en slik interferens bør omeprazolbehandlingen stoppes midlertidig minst fem dager før CgA-målinger (se pkt. 5.1). Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktose malabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. Behandling med protonpumpehemmere kan føre til en liten økning i risiko for gastrointestinale infeksjoner forårsaket av bakterier som Salmonella og Campylobacter (se pkt. 5.1). Som ved all langtidsbehandling, spesielt ved behandling i mer enn 1 år, bør pasienten følges opp regelmessig. Pediatrisk populasjon Hos enkelte barn med kroniske sykdommer kan det være nødvendig med langtidsbehandling, selv om dette ikke anbefales. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Omeprazols effekter på andre virkestoffers farmakokinetikk Virkestoffer med ph-avhengig absorpsjon

6 Den reduserte intragastriske surhetsgraden under behandling med omeprazol, kan øke eller redusere absorpsjonen av virkestoffer med gastrisk ph-avhengig absorpsjon. Nelfinavir, atazanavir Plasmanivåene av nelfinavir og atazanavir reduseres ved samtidig administrering av omeprazol. Samtidig administrering av omeprazol med nelfinavir er kontraindisert (se pkt. 4.3). Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) reduserte gjennomsnittlig nelfinavireksponering med ca. 40 %, og gjennomsnittlig eksponering for den farmakologisk aktive metabolitten M8 ble redusert med ca %. Interaksjonen kan også involvere hemming av CYP2C19. Samtidig administrering av omeprazol med atazanavir er ikke anbefalt (se pkt. 4.4). Samtidig administrering av omeprazol (40 mg én gang daglig) og atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige, ga en reduksjon i atazanavireksponering på 75 %. Økning av atazanavirdosen til 400 mg kompenserte ikke for omeprazols effekt på atazanavireksponeringen. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg én gang daglig) med atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg til friske frivillige, ga en reduksjon i atazanavireksponering på ca. 30 % sammenlignet med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg én gang daglig. Digoksin Samtidig behandling med omeprazol (20 mg daglig) og digoksin hos friske personer økte biotilgjengeligheten av digoksin med 10 %. Digoksintoksisitet er rapportert i sjeldne tilfeller. Forsiktighet bør imidlertid utvises ved høye omeprazoldoser hos eldre pasienter. Terapeutisk legemiddelovervåkning av digoksin bør da intensiveres. Klopidogrel Resultater fra studier med friske personer har vist en farmakokinetisk (FK)/farmakodynamisk (FD) interaksjon mellom klopidogrel (300 mg startdose/75 mg daglig vedlikeholdsdose) og omeprazol (80 mg daglig peroralt). Dette medførte en gjennomsnittlig reduksjon i eksponering for klopidogrels aktive metabolitt på 46 % og en gjennomsnittlig reduksjon i maksimal hemming av (ADP-indusert) blodplateaggregasjon på 16 %. Både i observasjonsstudier og kliniske studier er det rapportert motstridende data når det gjelder de kliniske konsekvensene av en PK/PD-interaksjon med omeprazol, i form av større kardiovaskulære hendelser. Som en forholdsregel frarådes samtidig bruk av omeprazol og klopidogrel (se pkt. 4.4). Andre virkestoffer Absorpsjonen av posakonazol, erlotinib, ketokonazol og itrakonazol reduseres signifikant og klinisk effekt kan dermed reduseres. Samtidig bruk av posakonazol og erlotinib bør unngås. Virkestoffer som metaboliseres via CYP2C19 Omeprazol er en moderat hemmer av CYP2C19, som er det viktigste enzymet i omeprazols metabolisme. Metabolismen av samtidig administrerte virkestoffer som også metaboliseres via CYP2C19 kan derfor reduseres og systemisk eksponering for disse substansene kan øke. Eksempler på slike legemidler er R-warfarin og andre vitamin K-antagonister, cilostazol, diazepam og fenytoin. Cilostazol I en crossover-studie der omeprazoldoser på 40 mg ble gitt til friske personer, økte Cmaks og AUC for cilostazol med henholdsvis 18 % og 26 %, og for én av de aktive metabolittene med henholdsvis 29 % og 69 %. Fenytoin Overvåking av plasmakonsentrasjonen av fenytoin anbefales de to første ukene etter oppstart av omeprazolbehandling. Dersom fenytoindosen justeres, bør overvåking og en ytterligere dosejustering gjøres etter seponering av omeprazolbehandlingen. Ukjent mekanisme

7 Sakinavir Samtidig administrering av omeprazol og sakinavir/ritonavir ga en økning i plasmanivåene for sakinavir på opptil 70 %, som ble godt tolerert hos HIV-infiserte pasienter. Takrolimus Det er rapportert at samtidig administrering av omeprazol øker serumnivåene av takrolimus. Overvåking av takrolimuskonsentrasjoner samt nyrefunksjon (kreatininclearance) bør intensiveres, og takrolimusdosen bør justeres ved behov. Metotreksat Økte metotreksatnivåer er rapportert hos enkelte pasienter ved samtidig bruk av protonpumpehemmere. Ved administrering av høye doser metotreksat kan det være nødvendig å vurdere seponering av omeprazol. Andre virkestoffers effekt på omeprazols farmakokinetikk Hemmere av CYP2C19 og/eller CYP3A4 Da omeprazol metaboliseres av CYP2C19 og CYP3A4, kan virkestoffer som er kjent for å hemme CYP2C19 og CYP3A4 (slik som klaritromycin og vorikonazol) føre til økte serumnivåer av omeprazol ved å redusere omeprazols metaboliseringshastighet. Samtidig behandling med vorikonazol ga mer enn en dobling av omeprazoleksponering. Justering av omeprazoldosen er vanligvis ikke nødvendig da høye doser omeprazol har blitt godt tolerert. Dosejustering bør imidlertid vurderes hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og dersom langtidsbehandling er indisert. Indusere av CYP2C19 og/eller CYP3A4 Virkestoffer som er kjent for å indusere CYP2C19 eller CYP3A4 eller begge (slik som rifampicin og prikkperikum/johannesurt/hypericum perforatum) kan gi reduserte serumnivåer av omeprazol ved å øke omeprazols metaboliseringshastighet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Resultater fra tre prospektive, epidemiologiske studier (utfallet av mer enn 1000 graviditeter) indikerer ingen skadelige effekter av omeprazol på graviditet eller på helsen til fosteret/det nyfødte barnet. Omeprazol kan brukes under graviditet. Amming Omeprazol skilles ut i brystmelk, men ved bruk av terapeutiske doser er påvirkning på barnet usannsynlig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Omeprazol har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. Bivirkninger som svimmelhet og synsforstyrrelser kan forekomme (se pkt. 4.8). I slike tilfeller bør pasienten ikke kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste bivirkningene (1-10 % av pasientene) er hodepine, abdominale smerter, forstoppelse, diaré, flatulens og kvalme/oppkast. Følgende bivirkninger er identifisert eller mistenkt i kliniske studier med omeprazol og etter markedsføring. Ingen av bivirkningene var doserelaterte. Bivirkningene angitt nedenfor er klassifisert i henhold til frekvens og organklassesystem. Frekvenskategoriene er definert som følger: - svært vanlige ( 1/10) - vanlige ( 1/100 til <1/10)

8 - mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) - sjeldne ( 1/ til <1/1000) - svært sjeldne (<1/10 000) - ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Organklassesys Bivirkning tem/ Frekvens Sykdommer i blod og lymfatiske organer Sjeldne: Leukopeni, trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Sjeldne: Hyponatremi Ikke kjent: Hypomagnesemi, alvorlig hypomagnesemi kan medføre hypokalsemi. Hypomagnesemi kan også være forbundet med hypokalemi. Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Insomni Sjeldne: Agitasjon, forvirring, depresjon Svært sjeldne: Aggresjon, hallusinasjoner Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine Mindre vanlige: Svimmelhet, parestesi, somnolens Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Sjeldne: Bronkospasme Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Abdominale smerter, forstoppelse, diaré, flatulens, kvalme og oppkast Ikke kjent: Mikroskopisk kolitt Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Økt nivå av leverenzymer Sjeldne: Hepatitt med eller uten gulsott Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Dermatitt, pruritus, utslett, urtikaria Sjeldne: Alopesi, fotosensitivitet Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige Fraktur i hofte, håndledd eller ryggrad (se pkt. 4.4) Sjeldne: Artralgi, myalgi Sykdommer i nyre og urinveier Sjeldne: Interstitiell nefritt Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Svært sjeldne: Gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet

9 Mindre vanlige: Malaise, perifert ødem Pediatrisk populasjon Sikkerheten for omeprazol er vurdert hos totalt 310 barn i alderen 0-16 år med syrerelatert sykdom. Det er begrensede langtids sikkerhetsdata fra 46 barn som fikk vedlikeholdsbehandling med omeprazol under en klinisk studie av alvorlig erosiv øsofagitt i opptil 749 dager. Bivirkningsprofilen var generelt den samme som for voksne både ved korttids- og langtidsbehandling. Det finnes ingen langtidsdata vedrørende effekten av omeprazolbehandling på pubertet og vekst. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Tilgjengelig informasjon vedrørende effekt av overdosering av omeprazol hos mennesker er begrenset. Doser på opptil 560 mg er beskrevet i litteraturen, og det er enkelte rapporter for perorale enkeltdoser på opptil 2400 mg omeprazol (120 ganger vanlig, anbefalt klinisk dose). Kvalme, oppkast, svimmelhet, abdominale smerter, diaré og hodepine er rapportert. Apati, depresjon og forvirring er også beskrevet i enkelte tilfeller. Symptomene beskrevet i forbindelse med overdosering av omeprazol har vært forbigående, og ingen alvorlige utfall rapportert. Elimineringshastigheten forble uendret (førsteordens kinetikk) med økende doser. Ved behov for behandling skal denne være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C01 Virkningsmekanisme: Omeprazol, en racemisk blanding av to enantiomere, reduserer magesyresekresjonen via en svært målrettet virkningsmekanisme. Det er en spesifikk hemmer av syrepumpen i parietalcellene. Det virker raskt og gir kontroll ved reversibel hemming av magesyresekresjon ved dosering én gang daglig. Omeprazol er en svak base som konsentreres og omdannes til den aktive formen i det svært sure miljøet i intracellulære canaliculi i parietalcellene, hvor det hemmer enzymet H+, K+-ATPase (syrepumpen). Denne effekten på det siste trinnet i prosessen for dannelse av magesyre er doseavhengig og gir svært effektiv hemming av både basal og stimulert syresekresjon, uavhengig av stimuli. Farmakodynamiske effekter: Alle observerte farmakodynamiske effekter kan forklares med omeprazols effekt på syresekresjon. Klinisk effekt og sikkerhet: Effekt på magesyresekresjon Peroral dosering med omeprazol én gang daglig gir rask og effektiv hemming av magesyresekresjon dag og natt, med maksimal effekt innen 4 dager med behandling. Omeprazol 20 mg opprettholder en gjennomsnittlig reduksjon i 24-timers intragastrisk aciditet på minst 80 % hos pasienter med

10 duodenalsår, mens gjennomsnittlig reduksjon i maksimal syreproduksjon etter stimulering med pentagastrin er ca. 70 % 24 timer etter dosering. Peroral dosering med omeprazol 20 mg opprettholder en intragastrisk ph på 3 i gjennomsnittlig 17 timer av 24-timers perioden hos pasienter med duodenalsår. Som en konsekvens av redusert syresekresjon og intragastrisk surhetsgrad, reduseres/normaliseres syreeksponering i øsofagus på en doseavhengig måte hos pasienter med gastroøsofageal reflukssykdom. Hemming av syresekresjon er relatert til arealet under plasmakonsentrasjon/tid-kurven (AUC) for omeprazol, og ikke til den reelle plasmakonsentrasjonen ved et gitt tidspunkt. Takyfylaksi er ikke observert ved behandling med omeprazol. Effekt på H. pylori H. pylori er forbundet med sykdom med peptisk sår, inkludert duodenalsår og magesår. H. pylori er en hovedfaktor for utvikling av gastritt. H. pylori sammen med magesyre er hovedfaktorer i utvikling av sykdom med peptisk sår. H. pylori er en hovedfaktor i utvikling av atrofisk gastritt, som er forbundet med økt risiko for utvikling av magekreft. Eradikering av H. pylori med omeprazol og antimikrobielle legemidler er forbundet med høy grad av tilheling og langtidsremisjon av peptiske sår. Samtidig behandling med to legemidler er undersøkt og funnet å være mindre effektivt enn behandling med tre legemidler. Dette kan likevel vurderes i tilfeller der kjent overfølsomhet utelukker kombinasjoner med tre legemidler. Andre effekter forbundet med syrehemming Ved langtidsbehandling er det rapportert en noe økt frekvens av gastriske glandulære cyster. Disse endringene er en fysiologisk konsekvens av uttalt hemming av syresekresjon, de er godartede og synes å være reversible. Redusert gastrisk surhetsgrad av enhver årsak, inkludert protonpumpehemmere, øker antall bakterier som normalt er tilstede i gastrointesinaltraktus. Behandling med syrereduserende legemidler kan føre til en liten økning i risiko for gastrointesinale infeksjoner forårsaket av bakterier som Salmonella og Campylobacter. Ved behandling med antisekretoriske legemidler øker serumgastrin som respons på redusert syresekresjon. Også CgA øker på grunn av redusert gastrisk surhetsgrad. Det økte CgA-nivået kan interferere med undersøkelser for nevroendokrine tumorer. Litteraturrapporter tyder på at behandling med protonpumpehemmere bør stoppes minst 5 dager før CgA-måling. Dersom CgA- og gastrinnivåene ikke er normalisert etter 5 dager, bør målingene gjentas 14 dager etter seponering av omeprazolbehandling. Økt antall ECL-celler, muligens relatert til økt nivå av serumgastrin, har vært observert hos enkelte pasienter (både barn og voksne) ved langtidsbehandling med omeprazol. Funnene er ansett å være uten klinisk betydning. Pediatrisk populasjon En ikke-kontrollert studie hos barn (i alderen 1 16 år) med alvorlig refluksøsofagitt viste at omeprazol i doser på 0,7-1,4 mg/kg forbedret øsofagittnivået i 90 % av tilfellene og reduserte reflukssymptomene signifikant. I en enkeltblind studie ble barn i alderen 0-24 måneder med klinisk diagnostisert gastroøsofageal reflukssykdom behandlet med 0,5, 1,0 eller 1,5 mg omeprazol/kg. Hyppigheten av oppkast/sure oppstøt ble redusert med 50 % etter 8 ukers behandling, uavhengig av dose. Eradikering av H. pylori hos barn En randomisert, dobbeltblind klinisk studie (Heliot-studien) konkluderte med at omeprazol i kombinasjon med to antibiotika (amoksicillin og klaritromycin) var sikkert og effektivt i behandling

11 av H. pylori-infeksjon hos barn i alderen 4 år med en gastritt: Eradikeringsfrekvens for H. pylori var 74 % (23/31 pasienter) for omeprazol + amoksicillin + klaritromycin versus 9,4 % (3/32 pasienter) for amoksicillin + klaritromycin. Det foreligger imidlertid ingen holdepunkter for kliniske fordeler når det gjelder symptomer på dyspepsi. Denne studien omfatter ingen informasjon for barn <4 år. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Omeprazol er syrelabilt og administreres derfor peroralt som enterodrasjert granulat i harde gelatinkapsler. Absorpsjonen av omeprazol er rask, med maksimale plasmanivåer 1-2 timer etter administrering. Absorpsjonen av omeprazol skjer i tynntarmen og er vanligvis fullstendig innen 3-6 timer. Samtidig inntak av mat påvirker ikke biotilgjengeligheten. Den systemiske tilgjengeligheten (biotilgjengeligheten) etter en peroral enkeltdose med omeprazol er ca. 40 %. Etter gjentatt dosering én gang daglig, øker biotilgjengeligheten til ca. 60 %. Distribusjon Tilsynelatende distribusjonsvolum hos friske personer er ca. 0,3 liter/kg kroppsvekt. Proteinbindingsgraden for omeprazol er 97 %. Biotransformasjon Omeprazol metaboliseres fullstendig via cytokrom P450-systemet (CYP). Hovedandelen av metabolismen er avhengig av det polymorfe CYP2C19 som står for dannelsen av hydroksyomeprazol, hovedmetabolitten i plasma. Den resterende delen er avhengig av en annen spesifikk isoform, CYP3A4, som står for dannelsen av omeprazolsulfon. Som en følge av omeprazols høye affinitet overfor CYP2C19, er det potensiale for kompetitiv hemming og metabolske legemiddelinteraksjoner med andre CYP2C19-substrater. På grunn av lav affiniteten overfor CYP3A4, har imidlertid omeprazol ikke potensiale for å hemme metabolismen til andre CYP3A4-substrater. I tillegg mangler omeprazol hemmende effekt på de viktigste CYP-enzymene. Ca. 3 % av den kaukasiske populasjonen og % av den asiatiske populasjonen mangler et funksjonelt CYP2C19-enzym og kalles langsomme omsettere. Hos disse personene katalyseres sannsynligvis omeprazols metabolisme hovedsakelig via CYP3A4. Etter gjentatt administrering av omeprazol 20 mg én gang daglig var gjennomsnittlig AUC 5-10 ganger høyere hos langsomme omsettere enn hos personer som har et funksjonelt CYP2C19-enzym (raske omsettere). Gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjoner var også 3-5 ganger høyere. Disse funnene har ingen konsekvenser for doseringen av omeprazol. Eliminasjon Eliminasjonshalveringstiden for omeprazol i plasma er vanligvis kortere enn 1 time, både etter enkelt og gjentatt peroral dosering én gang daglig. Omeprazol elimineres fullstendig fra plasma mellom dosene, uten tendens til akkumulering ved dosering én gang daglig. Nesten 80 % av en peroral dose omeprazol utskilles som metabolitter i urin, det resterende i feces og kommer primært fra gallesekresjon. AUC for omeprazol øker ved gjentatt administrering. Denne økningen er doseavhengig og gir et ikkelineært dose/auc-forhold etter gjentatt administrering. Denne tid- og doseavhengigheten skyldes en reduksjon i førstepassasje-metabolisme og systemisk clearance, sannsynligvis forårsaket av omeprazols og/eller dets metabolitters (f.eks. sulfonet) hemming av CYP2C19-enzymet. Det er ikke sett at noen av metabolittene har effekt på gastrisk syresekresjon. Spesielle pasientgrupper Nedsatt leverfunksjon Omeprazols metabolisme hos pasienter med nedsatt leverfunksjon er redusert, hvilket resulterer i økt AUC. Omeprazol har ikke vist tendens til akkumulering ved dosering én gang daglig.

12 Nedsatt nyrefunksjon Omeprazols farmakokinetikk, inkludert systemisk biotilgjengelighet og eliminasjonshastighet, er uendret hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Eldre Omeprazols metaboliseringshastighet er noe redusert hos eldre (i alderen år). Barn og ungdom Under behandling med anbefalte doser til barn >1 år ble det oppnådd tilsvarende plasmakonsentrasjoner som hos voksne. Hos barn <6 måneder er omeprazolclearance lav på grunn av lav kapasitet til å metabolisere omeprazol. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Gastrisk ECL-cellehyperplasi og karsinoider er sett i livslange studier hos rotte behandlet med omeprazol. Disse endringene er resultatet av langvarig hypergastrinemi, sekundært til syrehemming. Tilsvarende funn er gjort etter behandling med H2-reseptorantagonister, protonpumpehemmere og etter partiell fundektomi. Disse endringene er derfor ikke en direkte effekt av et individuelt virkestoff. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kapselinnhold Legemiddeldrasjering Sukkerkuler (sukrose, maisstivelse) Hypromellose Natriumhydroksid Barrieredrasjering Hypromellose Enterodrasjering Metakrylsyreetylakrylatkopolymer (1:1) dispersjon 30 % (metakrylsyreetylakrylat (1:1), natriumlaurylsulfat, polysorbat 80) Talkum Titandioksid (E 171) Makrogol 6000 Polysorbat 80 Natriumhydroksid Kapselskall 10 mg Øvre del Rødt jernoksid (E 172) Titandioksid (E 171) Gelatin Natriumlaurylsulfat Nedre del Titandioksid (E 171) Gelatin Natriumlaurylsulfat 20 mg Øvre del

13 Titandioksid (E 171) Svart jernoksid (E 172) Rødt jernoksid (E 172) Gelatin Natriumlaurylsulfat Nedre del Titandioksid (E 171) Gelatin Natriumlaurylsulfat Trykksverte: Skjellakk Ammoniakkoppløsning, konsentrert Svart jernoksid (E 172) Kaliumhydroksid 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Blisterpakning: Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Boks av HDPE: Oppbevares ved høyst 25 C. Hold boksen tett lukket for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Runde, hvite HDPE-bokser med vid åpning og hvite, ugjennomsiktige PP-skrulokk med forsegling. 7, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 100, 112, 200, 500 harde enterokapsler i bokser. 2 x 50 harde enterokapsler 250 harde enterokapsler (dosedispenser for sykehus kun boks) Aluminium/Polyamid/PVC-blistere. 7, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 112, 200, 500 harde enterokapsler i blistere. 2 x 50 harde enterokapsler Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige

14 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO