Fragilt-X-Syndrom Fagdag Frambu 15. oktober 2018.

Transkript

1 Fragilt-X-Syndrom - en medisinsk introduksjon Fagdag Frambu 15. oktober David K. Bergsaker, overlege, dkb@frambu.no

2 Noen tankevekkende fakta om hjernen (Are Brean, Norsk nevrologisk forening) En normal hjerne består av 130 milliarder hjerneceller. Hver hjernecelle kan danne opptil forbindelser med andre hjerneceller! Hvis vi skulle telle alle disse forbindelsene og bruke 1 sekund på hver, så ville vi bruke 30 millioner år på det! Ledningsnettet i hjernen er på 3 millioner km! Les mer om vår fantastiske hjerne på nevrologi.no

3 Frambu er en del av Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser De andre sentrene i tjenesten er: Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer Nasjonalt kompetansesenter for sjeldne epilepsirealterte diagnoser Nasjonalt kompetansesenter for nevroutviklingsforstyrrelser og hypersomnier Nevromuskulært kompetansesenter * Norsk senter for cystisk fibrose Senter for sjeldne diagnoser Nasjonalt kompetansesenter for oral helse ved sjeldne diagnoser TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser * Samarbeider nært med Enhet for medfødte og arvelige nevromuskulære tilstander Les mer på

4 Hva er sjelden? Når færre enn 100 mennesker/1 million innbyggere (<1 : ) har den samme tilstand/syndrom/sykdom/diagnose, er den sjelden. I Norge betyr det ca 500 personer med det samme. Ca personer lever med en sjelden diagnose i Norge; 30 millioner i Europa! I dag regner man med mellom sjeldne diagnoser.

5 Noen begreper: Hvordan forklarer man det man har? Tilstand: Beskrivelse av noe som kan ha flere årsaker. Symptom: Tegn på sykdom eller karakteristisk trekk ved et syndrom. Syndrom: Sett med to eller flere trekk eller symptomer som har en tendens til å opptre sammen og som antas å ha en felles, underliggende årsak. Sykdom: Mental eller fysisk ubalanse som følge av ytre eller indre påvirkning på et organ eller i hele kroppen. Funksjonshemning: Nedsatt eller mangelfull evne til å utføre en funksjon eller handling. Kromosomforandring/-forstyrrelse/genfeil/mutasjon/variant: Forandring i DNA som påvirker/kan påvirke produktet. Diagnose: Beskrivelse eller gjenkjenning av noe patologisk eller sykelig

6 Viktig å minne om: Utvikling og diagnoser: Forsinket utvikling Utviklingsforstyrrelse Beskrivelsesdiagnose Årsaksdiagnose Funksjonsdiagnose HVA TJENER DIAGNOSER TIL?

7 Utfordringer kan være felles for flere tilstander og diagnoser: Variabelt og svingende funksjonsnivå Muskulær slapphet (hypotoni) eller stivhet (hypertoni) Nedsatt fin- og grovmotorikk, koordinasjonsvansker, ustøhet Spise- og ernæringsvansker Puste- og hostevansker Gjentatte infeksjoner, feber og vansker med temperaturregulering Organmisdannelser (hjerne, hjerte, tarm, urinveier, osv) Sansedefekter (syn, hørsel, følesans, leddsans, temperatursans, med mer) Sanseintegrasjonsvansker Anfall, kramper, epilepsi Språk- og kommunikasjonsvansker Konsentrasjon og oppmerksomhet Atferdsutfordringer, hyperaktivitet, impulsivitet, med mer. Forstyrret søvnmønster og ofte lite søvn Forstyrrelser i det autonome nervesystem

8 Flere av Frambus syndromer kan innebære: Større risiko for tilleggsvansker. Syndrom-relaterte symptomer/vansker (ex. epilepsi, spisevansker, etc). Kompliserende symptomer (ex. skoliose, kroniske spiserørsbetennelser, etc). Aldersrelaterte symptomer (ex. gangfunksjon). Alt det andre man kan få

9 Komorbiditet (= samsykelighet): = tilstander/lidelser/sykdommer som opptrer samtidig med hovedsykdommen eller grunnlidelsen, men som ikke nødvendigvis har samme årsak. Mange av de sjeldne diagnosene på Frambu har mye komorbiditet knyttet til seg, som må vurderes for hva det påfører personen av ekstra lidelse, plager, bekymring og utfordringer.

10 Luftveisproblematikk er et eksempel på hverdagsmedisin, som kan ha mange årsaker: Noen strever med mye slim i luftveiene; årsak? Infeksjon (ØLI eller NLI, mellomøreinfeksjoner Astma/allergi GØR (Gastro-Øsofageal Refluks) Autonom forstyrrelse OBS tenner (tanngnisning?) Nedsatt muskelkraft/muskulær hypotoni Andre? Hoste, hvis mest i liggende stilling; tiltak? Høyt hodeleie Inhalasjonsbehandling/medisiner Lungefysioterapi Andre?

11 Fragilt-X-Syndrom

12

13

14 Fragilt-X-Syndrom (FXS): Forekomst: Vanligste form for arvelig, psykisk utviklingshemning. Forekomst: 1 pr 3600 menn 1 pr kvinner Anslag for Norge: 560 (?) menn 280 (?) kvinner Hyppighet: Hvert år fødes 6-7 gutter og 3-5 jenter med FXS i Norge.

15 Fragilt-X-Syndrom: Historikk: 1943: Martin og Bell beskrev en familie med 11 menn med utviklingshemning i to generasjoner, født av normale mødre. Årsaken kjente de ennå ikke. 1969: H. Lubs påviste i lysmikroskopet et markør-x-kromosom som så skjørt ut (fragilt). 1977: Harvey, Judge & Wiener beskrev en sammenheng mellom psykisk utviklingshemning og dette markør-x-kromosomet.

16 Fragilt X-Syndrom: Historikk (forts.): 1991: Genet ble funnet på X-kromosomet i posisjon Xq27.3 og kalles Fragile X Mental Retardation 1 (=FMR1-genet). FXS skyldes en mutasjon i FMR1-genet på X-kromosomet. Mutasjonen opptrer i forskjellig grad. Fra 1991: Tilgjengelig DNA-test

17 Fakta om FXS: Mutasjonen gjør at en sekvens av genet (CGG) opptrer unormalt mange ganger ( hakk i plata ); dette kalles repetisjoner. Konsekvensen er at genet ikke klarer å lage sitt genprodukt: Proteinet som kalles FMRP (=Fragile X Mental Retardation Protein). FMRP er et sentralt RNA-bindingsprotein som transporterer viktige «oppskrifter» ut og inn av cellekjernen og «kontrollerer» avskrivningen slik at de riktige proteinene blir avlest og produsert. Variasjonen av funksjonshemningen er stor.

18 Et spekter av repetisjoner: 6-40: regnes som normalt : regnes som gråsone : regnes som premutasjon ( bærertilstand ) Forekomst (=prevalens) av bærertilstand i befolkningen: 1:260 (259) kvinner (Rousseau et al, 1995) 1:800 (813) menn (Dombrowsky et al.,2002) 200 og mer regnes som full-mutasjon Genetics in Medicine: ( : regnes som gråsone) (Over 230: regnes som sikker FXS)

19 Forskjellig problematikk ved FXS: 1. Årsak til utviklingshemming blant gutter. 2. Jenter med fullmutasjon kan ha spesielle symptomer og utfordringer, men generelt mindre uttalte enn hos gutter. 3. Kvinnelige bærere kan ha psykiske/angst/kognitive symptomer. 4. Kvinnelige bærere kan komme i overgangsalderen tidligere (FXPOI) (1991). 5. Mannlige bærere kan ha spesielle karakteregenskaper. 6. Mannlige bærere kan få parkinson-lignende symptomer (FXTAS) fra 50- årsalderen (2001). 7. Kvinnelige bærere kan også få FXTAS (2004). 8. Opptil 40% av menn med FXS kan ha mosaikk av repetisjoner, og kan dermed teoretisk være i risiko for å utvikle FXTAS. 9. Andre

20 Typiske trekk og funn ved FXS: Gutter/menn har (nesten) alltid spesielle fysiske trekk: bl.a. langt ansikt, utstående ører, mm. Motorikk preget av hypotoni (nedsatt muskelspenning), hypermobile ledd og redusert tempo og koordinasjon. Språkforstyrrelse av varierende grad Svingende funksjonsnivå preger atferd. Avviser øyekontakt eller gir bare kortvarig blikkontakt Engstelig for mørke rom, fremmede mennesker og forsamlinger med mye folk. Kan bidra til/forverre selvstimulering, selvskading, aggresjon etc. ADHD hos 70% av barn og unge Autismespekterforstyrrelser hos 85% og autisme hos 45%!

21 Typiske trekk og funn ved FXS: Sensorisk sårbarhet Hyperreaktivitet i det autonome nervesystem Mange ulike psykiatriske lidelser er beskrevet hos personer med FXS (del av FXS eller komorbiditet?): Stemningslidelser (affektive lidelser) Bipolar lidelse (tidligere kalt manisk-depressiv sinnslidelse) Depresjon Angst- og panikklidelser Tvangslidelser

22 Organspesifikke symptomer ved FXS: Kronisk mellomørebetennelse er hyppig i småbarnsperioden. Øyne/syn: Alt kan forekomme: Brytningsfeil, skjeling, urolige øyne, hengende øyelokk (ptose) Gastroøsofageal reflux (=GØR): Tilbakestrømning av (surt) mageinnhold til spiserør og svelg. Hjerte: Økt forekomst av asymptomatisk hjerteklaffe-feil, spesielt mitralklaffeprolaps (50%), kan gi bilyd; oftest uskyldig og ufarlig. Skjelett: Feilstillinger kan forekomme som følge av hypotonien og mulige bindevevsforandringer mm. Epilepsi (forskjellige typer) hos 15-20% av guttene og mer enn 5 % av jentene. Høy smerteterskel!

23 Diagnostisk inndeling av psykisk utviklingshemning (intellektuell funksjonsnedsettelse): Spesifisert: Lett; IQ mellom 50-69, (hos voksne, mental alder ca 9-12 år) Moderat; IQ mellom 35-49, (hos voksne, mental alder ca 6-9 år) Alvorlig; IQ mellom 20-34, (hos voksne, mental alder ca 3-6 år) Dyp; IQ under 20, (hos voksne, mental alder under 3 år) Uspesifisert: Ikke testbar (teknisk eller aldersmessig)

24 Psykisk utviklingshemning av ulik grad preger personer med FXS: Tall fra Helle Hjalgrim (1998): 5% normale dvs i grenselandet mellom nedre normal og lett pu, eller ujevn funksjonsprofil 16% lett psykisk utviklingshemning 27% moderat psykisk utviklingshemning 30% alvorlig psykisk utviklingshemning 22% dyp psykisk utviklingshemning

25 FXS og ADHD: ADHD beskrevet hos opp til 70%. Symptomer: Hyperaktivitet, impulsivitet, konsentrasjonsvansker. Sammenlignet med utviklingshemmede på samme nivå, har de med FXS dårligere konsentrasjon og mer småuro. Medikamentelt treff hos 70%

26 Typiske trekk ved atferden: Engstelige for store forsamlinger, mørke rom (obs kino!), fremmede mennesker, sosial angst Vansker med å oppfatte sammenhenger fordi fokus er på detaljer. Kan derfor fort bli forvirret og miste oversikten. Svingende funksjonsnivå og ujevn evneprofil Samspillvansker med jevnaldrende øker med alderen. Fra svak og kortvarig blikkontakt til ingen Kan vifte med armene ved glede eller angst Selvstimulering: Kan gjenta bevegelser eller fakter mange ganger etter hverandre (stereotype bevegelser).

27 Utfordrende atferd ved FXS: Svak impulskontroll Selvskading: Kan bite seg selv i armen eller hånden, slå eller dunke seg selv i hodet. Aggresjon: En rekke situasjoner kan resultere i sinneutbrudd og utagerende atferd: Utrygghet, avmaktsfølelse, manglende oversikt, store anstrengelser, utmattelse mv. Det er en sammenheng mellom kommunikasjonsvansker, smerter og atferdsforstyrrelser. Viktig å utrede for mulige smerter og plager! (smerteprofil)! Arbeid med kommunikasjon er viktig! Vedlikehold av kommunikasjonsferdigheter er vel så viktig!

28 Autistiske trekk og autisme: Dersom sanseinntrykkene blir for overveldende eller de opplevde kravene fra omgivelsene blir for høye, kan man se en økning av autistiske trekk, hvor personen går inn i seg selv, blir mer selvstimulerende og fjernere, osv. Dersom dette mønsteret (sammen med noe mer) blir det dominerende trekk ved personligheten, vil man kunne omtale dette som autisme eller ASD: Kvalitativt avvik/forstyrrelse i sosialt samspill Avvikende kommunikasjonsmønster Begrenset, stereotyp, repetitiv atferd

29 FXS-gutter og autisme/asf: Det er tidligere angitt at ca % av gutter med FXS har autisme ut i fra vanlige kriterier. Prof. Chris Oliver et al. mener å finne klassisk autisme i ca 45% og ASF i hele 85% av tilfellene i deres materiale. Avviser øyekontakt, dvs sosial skyhet Grenseoppgang ved selvstimulerende atferd Det er en glidende overgang mellom ren autisme, autismespekterforstyrrelser (=ASF) og autistiske trekk.

30 Hyperreaktivitet i det autonome nervesystem: Følsomme overfor lyder, synsinntrykk og berøring Kan ligge bak uforståelig, voldsom utagering der det er mye bråk / mange sanseinntrykk Muligens kan engstelighet, håndvifting, avvisende øyekontakt og andre symptomer forklares ut fra dette. EDR (=elektrodermal respons) viser økede amplityder og dårlig tilvending.

31 Sensorisk sårbarhet ved FXS: Deres nervesystem er sårbart for alle typer sensorisk påvirkning. Reaksjonen på slike inntrykk ligger betydelig over det nivået som er vanlig å reagere på: Blikk-kontakt Høye og vanskelig identifiserbare lyder Små og store ansamlinger av mennesker Uoversiktlige situasjoner Annen sansepåvirkning. Angst preger mye atferd og kan bli invalidiserende!

32 Psykiske forhold: Noen av atferdstrekkene ved FXS kan minne om symptomer i spekteret for psykoselidelser og kan by på store diagnostiske utfordringer! Mange ulike psykiatriske lidelser er beskrevet hos personer med FXS (del av sårbarheten ved syndromet eller komorbiditet?): Stemningslidelser (affektive lidelser) Bipolar lidelse (tidligere kalt manisk-depressiv sinnslidelse) Depresjon Angst- og panikklidelser Tvangslidelser

33 Kommunikasjon ved FXS: Forsinket språkutvikling mer enn tilsvarende graden av utviklingshemning. Kanskje bedre å omtale dette som en utviklingsforstyrrelse av tale og språk? Munnmotoriske vansker kan gi artikulasjonsproblemer Avviser direkte øyekontakt Reagerer på kommunikasjonmessige krav ; (f.eks. vansker med å svare på direkte spørsmål)

34 Jenter/kvinner med fullmutasjon over 200 CGG: Jenter er til en viss grad beskyttet gjennom sitt ekstra X-kromosom. Sjelden symptomer av slik alvorlighetsgrad som hos gutter verken hva gjelder ytre tegn eller atferdssymptomer Vanligvis normale fysiske trekk. Men kan ha noen av de fysiske trekk som er beskrevet hos gutter med FXS. Over halvparten fungerer i overgangen mellom lett psykisk utviklingshemning og nedre normalområde (lærevansker)

35 Jenter/kvinner med fullmutasjon: Mange har følelsesmessige vansker, angst, skyhet og trekker seg i sosiale sammenhenger Gir problemer i nye sosiale forhold og tilpasning til nye omgivelser Tendens til depresjoner

36 FXS-assosierte tilstander omfatter mye mer enn FXS, FXPOI og FXTAS: En rekke forhold knyttet til utvikling, atferd, følelser, hormonmessige og nevrologiske problemer De fleste bærere har ikke hatt vansker med utvikling, de er snarere skarpe og fremgangsrike med suksess i arbeidslivet, men kan ha angstproblemer og tvangsmessig atferd. En undergruppe har uvanlig høy IQ, sannsynligvis relatert til høyt nivå av FMRP.

37 FXTAS =Fragilt X-assosiert Tremor og Ataxi Syndrom: Det aldrende uttrykk til det fragile X-kromosom. Først beskrevet av Hagerman et al i 2001: Oppdaget en sannsynlig sammenheng gjennom samtaler på 1990-tallet med mødre til barn med FXS som var bekymret både for sine barn og sine fedre som var blitt ustøe, skjelvende og glemske i nokså ung alder. Nå et erkjent syndrom knyttet til bærer-tilstanden for FXS. Kan også ramme noen med mosaikk-tilstand av FXS. Stort tilfang av viten siste årene. Mye interessant forskning pågår!

38 Kjennetegn ved FXTAS: 1. Bevegelsesforstyrrelse: Tremor (=skjelvinger) av type intensjonstremor Ataxi (=ustøhet ved gange) 2. Tilleggssymptomer: Parkinsonistiske trekk: Treghet (bradykinesi) Mimikk-fattig ( maskeansikt ) Skjelvinger i hvile (hviletremor) Utydelig tale Autonom dysfunksjon: stillingsavhengig blodtrykksfall (ortostatisk hypotensjon) Impotens Inkontinens for urin og avføring

39 Tilleggssymptomer ved FXTAS (forts.): Perifer nevropati: Smerter Tap av følelse/leddsans (NB! Lys på om natta!?) Kognitiv svikt/demensutvikling: Hukommelsesproblemer Svikt i eksekutive (overordnede) funksjoner Psykiatriske symptomer: Angst Tap av hemninger Depresjon Apati Andre?

40 Mer info! Frambu.no Publikasjoner Diagnoser (FXS) Videoer (Randi Hagerman) Forening for Fragilt X Syndrom (Frax): frax.no Clinicaltrials.gov

41 Hva kan bli gjort? «Hvor trykker skoen mest?» Ta de diagnostiske utfordringene på alvor! Gjenta undersøkelser og vurderinger! Prøv å finne «årsaken» så tidlig som mulig! Sett inn tiltak og behandling! Forebygg der det er mulig! Planlegg kontroller for å oppdage «ting». Vær i forkant!

42 Viktige momenter ved oppfølging av personer som har en av Frambus diagnoser, f.eks. FXS: Ansvarsgruppe som fungerer Fastlege som er interessert Barnehage og skoletilbud som stimulerer Arbeidsplass/dagsenter som inkluderer Fritidsaktiviteter som engasjerer Mosjon som ivaretar fysisk og mental helse Bidra til oversikt og kontroll gjennom dagsplan og struktur Kommunikasjon som er gjensidig og forståelig Omgivelser som trygger og gir fellesskap Omsorgspersoner og tjenesteytere som forstår! Samfunn som legger til rette for deltakelse og inkludering.