Genetikk og psykiatri; akademisk interesse eller klinisk relevans? Psykiatriveka 2018, psykiater, 1. amanuensis Eva Albertsen Malt

Transkript

1 Genetikk og psykiatri; akademisk interesse eller klinisk relevans? Psykiatriveka 2018, psykiater, 1. amanuensis Eva Albertsen Malt 1

2 Psykiske lidelser og arvelighet (heritabilitet): Hva har hendt? Familie/ tvillingstudier Helgenom SNP studier Autisme 0,74 0,24 ADHD 0,79 0,10 Schizofreni 0,77 0,26 Bipolar lidelse 0,68 0,21 Major depression 0,45 0,11 2 Anorexia nervosa 0,57 0,17 OCD 0,45 0,26 PTSD 0,38 0,15 Smoller, Jordan W., Andreassen, Ole A., Edenberg, Howard J., Faraone, Stephen V., Glatt, Stephen J. & Kendler, Kenneth S. (2018). Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Molecular Psychiatry. doi: /s

3 Hva kan dette skyldes? Tvilling/familie studier var biased (gale funn)? Tilsynelatende genetiske effekter er egentlig epigenetikk? Genetiske effekter skyldes ikke de vanlige SNPene som har vært undersøkt i kandidatgenstudier og GWASer? Dårlig/ ulik diagnostisk praksis? Genetiske effekter medieres via vanlige SNPer som virker additivt, men svært mange gener er involvert (polygent)? 3

4 Mysteriet «The Missing Heritability» i helgenomstudier (GWAS) Many geneticists suggest that many GWAS hits have no specific biological relevance to disease. Rather, these 'peripheral' variants probably act through complex biochemical regulatory networks to influence the activity of a few core genes that are more directly connected to an illness. 4 Boyle, E. A., Li, Y. I. & Pritchard, J. K. (2017). An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell, 169(7), doi: /j.cell

5 Delt genetisk sårbarhet for ulike diagnoser 5 Jensen, Matthew & Girirajan, Santhosh. (2017). Mapping a shared genetic basis for neurodevelopmental disorders. Genome Medicine, 9(1), 109. doi: /s

6 Akademisk interesse- JA PubMed søk : Genetic* and Psychiatric disorders and 2018: 666 treff 6 Screen clipping taken: :59

7 7 Men hva med klinisk relevans?

8 Hvilke kilder kan si oss noe om klinisk relevans? PubMed 8

9 OMIM Online Mendelian Inheritance in Man An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders «Psychiatric disorders» 8076 treff OMIM schizofreni 240 treff 9

10 Genetikkportalen Genetikkportalen 10

11 11 Genetikkportalen schizofreni

12 Når skal klinikeren tenke på genetiske analyser? Når noe «skurrer» Atypisk presentasjon av psykisk lidelse Tidlig debuterende psykisk lidelse, f. eks. barneschizofreni Sterk familiær opphopning av ulike nevropsykiatriske tilstander Somatisk og psykiatrisk komorbiditet (f. eks. epilepsi, endokrine sykdommer, hjertefeil) Utviklingsforstyrrelser og utviklingshemming Svingdørspasienter på Akuttavdelingen som «ikke passer inn» Uvanlig utseende (syndrommistanke) (Fibromyalgi?) 12

13 Hva, Hvordan, Hvorfor Hvorfor ikke? Hva kan vi finne med genetiske analyser? Hvordan går vi frem rent praktisk? Hvilke konsekvenser har det? Bør vi ha betenkeligheter? 13

14 Hva kan vi finne? 14 Wilsons sykdom

15 Numeriske kromosomavvik i psykiatrien = kjønnskromosom avvik Antall kjønnskromosomer ulikt XX eller XY Prevalens 0,4 % av befolkningen vanligste form for kromosomfeil Ofte ukjent for den enkelte Hvis Y-kromosom: mannlig kjønn ellers kvinnelig Mange klarer seg greit, stor innbyrdes variasjon

16 Kjønnskromosomavvik på gruppenivå: Kvinner som mangler et X (Turner syndrom): Språkvansker, angst, depresjon Kvinner med ekstra X (Trippel X syndrom) Noe dårligere kognitiv funksjon, ekstra sårbarhet for utviklingsforstyrrelser og psykiske lidelser Menn med ekstra Y («Supermale syndrome) Normal intelligens, sårbarhet for atferdsforstyrrelser, ADHD Menn med ekstra X (Klinfelter zyndrom) IQ i nedre del av normalområdet, språkvansker, depresjon

17 For lite og for mye X: Nevroanatomiske korrelater T test comparison between TS and KS groups using z-score maps relative to respective sex-matched controls. Increased GMV noted for the TS group in frontotemporal regions (blue, TS females > KS males) and for the KS group in parietal regions (yellow, KS males > TS females). Clusters are considered significant at p < 0.05 FWE, voxel-height p < Covariates include total GMV, age, and FSIQ. XO: Økt grå substans i temporalregionen/ hjerneområder knyttet til visuo-spatiale og kognitive prosesser Ekstra X: assosiert med økt grå substans volum i presentral, postsentral og bakre parito-oksipitale regioner XXY: Redusert hippocampus volum, superior temporal gyrus; kognisjon (verbal hukommelse) og auditiv prosessering Hong, D. S., Hoeft, F., Marzelli, M. J., Lepage, J. F., Roeltgen, D., Ross, J., & Reiss, A. L. (2014). Influence of the X-chromosome on neuroanatomy: evidence from Turner and Klinefelter syndromes. J Neurosci, 34(10), doi: /jneurosci

18 Mange gener på X-kromosomet regulerer ekspresjonen av andre gener Disse er ofte knyttet til nevronal utvikling, celle-signalering, gener assosiert med depresjon Bakgrunnen for mange syndromer med X-bundet mental retardasjon hos gutter

19 Genomiske strukturelle avvik Mange varianter, men delesjoner og duplikasjoner har størst betydning for psykiske lidelser Delesjoner har oftest større konsekvenser enn duplikasjoner Kan være små eller store Ses i lysmikroskop hvis mer enn 5-15 Mb, ellers bare ved molkylærteknikker Helt små delesjoner/duplikasjoner kalles CNV (kopitallsvarianter)

20 CNV - kopitallsvarianter 1. Kan være normalvarianter (vi har alle slike) 2. Kan gi avvik, selv om friske foreldre kan ha samme CNV. a) Endret uttrykk i neste generasjon? b) Betydning hvem av foreldrene man arver fra? c) Andre DNA-forandringer i tillegg? Andre gener man har arvet som spiller inn? (Polygen risiko) 3. Kan være en CNV som gir kjent avvik (100% penetrans og høy ekspressivitet) 20

21 En rekke CNVer forbundet med utviklingsforstyrrelser og psykiske lidelser CNVene inneholder (vanligvis) flere gener CNVene inneholder gener som er viktige for normal utvikling og funksjon av nervesystemet f. eks. Synaptiske komponenter Kromatinregulering Ofte lite kunnskap om hvilke gener som er viktige for utvikling av fenotypen 21

22 22 Lowther, C., Costain, G., Baribeau, D. A., & Bassett, A. S. (2017). Genomic Disorders in Psychiatry What Does the Clinician Need to Know? Curr Psychiatry Rep, 19(11), 82. doi: /s

23 22q11 mikrodelesjon: DiGeorge syndrom Økt risiko for et bredt spekter av psykiske lidelser. Spesielt utseende, lærevansker, hypothyreose, nasal stemme, lavt s-kalsium 23

24 CNVer og mikro RNA som forståelsesmodell for utviklingsforstyrrelser 1p21.3 MicroRNA 137 Sakamoto, K., & Crowley, J. J. (2018). A comprehensive review of the genetic and biological evidence supports a role for MicroRNA-137 in the etiology of schizophrenia. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 177(2), doi: /ajmg.b Warnica, W., Merico, D., Costain, G., Alfred, S. E., Wei, J., Marshall, C. R.,... Bassett, A. S. (2015). Copy number variable micrornas in schizophrenia and their neurodevelopmental gene targets. Biol Psychiatry, 77(2), doi: /j.biopsych

25 Pasienten som var ut og inn på akuttavdelingen Aggresjon Ukritisk atferd Selvskading Suicidtrusler Samlemani (hoarding) Døgnrytmeforstyrrelser/ insomni Vagabondering Personlighetsforstyrrelse(??) Psykose? Kognisjon? 25

26 Smith-Mageni syndrom 1/ fødsler (?) Tap (halv dose) av RAI1, transkripsjonsfaktor som regulerer hvordan andre gener blir utrykt. Spesielt viktig i regulering av gener knyttet til cirkadiane rytmer De fleste tilfellene skyldes delesjon på kromosom 17p11.2 (CNV) Minst 10 % skyldes mutasjon i selve RAI1 genet som gir tap av funksjon (enkeltgensykdom)

27 Enkeltgensykdommer Inborn errors of metabolism (IEM) OMIM: 29 tilstander assosiert med psykose, flere kan behandles Involverer små organeller Lysosymer, peroxiomer, mitokondrier Akkumulering av jern og kobber Defekter i metabolsk prosesser (hyperammonemi, homocysteinemia) Metabolsk screeningundersøkelse i blod og urin 27 Trakadis, Y. J., Fulginiti, V., & Walterfang, M. (2017). Inborn errors of metabolism associated with psychosis: literature review and case-control study using exome data from 5090 adult individuals. J Inherit Metab Dis. doi: /s

28 Fragilt X relaterte tilstander 28

29 29

30 FMR1 fullmutasjon: Fragilt X syndrom 1: kvinner, 1:5000 menn Utviklingshemming/ lærevansker Autismespekterlidelse ADHD Sensorisk hypersensitivitet (lyd, lys, lukt, taktilt) Økt autonom aktivering, lav stresstoleranse Sky/ sosial angst stor intimsone Dårlig øyekontakt Humørsvingninger Språkvansker Fysiske karakteristika Obs. jenter! Mindre affisert enn gutter 30

31 FMR1 premutasjon 1:200 kvinner, 1:500 menn Depresjon Angst ADHD Autistiske trekk (Lærevansker) Fibromyalgi Hypertensjon Restless legs Hypothyreose Tidlig overgangsalder Tidlig debuterene Parkinsonlignende tilstand (tremor/ataxi) Søvnapné Gentest?? Koster ca. 60 kroner 31

32 Next generation sequencing Genstrengsanalyse SNP array Homozygositetsmapping Karyotyping Array CGH Sekvensering MLPA FISH 32 Eksomsekvensering Dypsekvensering High-throughput sekvensering

33 Tilstand avgjør valg av genetisk analyse Sullivan, P. F., Agrawal, A., Bulik, C. M., Andreassen, O. A., Borglum, A. D., Breen, G.,... Psychiatric Genomics, C. (2018). Psychiatric Genomics: An Update and an Agenda. Am J Psychiatry, 175(1), doi: /appi.ajp Copyright American Psychiatric Association. All rights reserved.

34 X X X VIKTIG med gode kliniske opplysninger! 34 FMR1 Schizofreni eller Asperger syndrom: Dypsekvensering (HTS) genpanel for schizofreni/utviklingsforstyrrelser (dekker vanlige CNVer, men ikke DiGeorge syndrom (22q11 delesjon) Molekylær kromosomanalyse Dekker helgenom CNVer Syndrommistanke? Psykisk utviklingshemming Molekylær kromosomanalyse Evt. TRIO (prøve av foreldre og barn) Blodprøven blir lagret: nye analyser krever ikke ny prøve

35 Tidlig utvikling Somatisk anamnese Psykiatrisk anamnese Beskriv det du ser! Ta en telefon til Avdeling for medisinsk genetikk 35

36 Medfødte metabolske sykdommer: Oslo universitetssykehus har landsfunksjon 36

37 Genetisk diagnose- persontilpasset behandling Kunnskap om risikoen for psykisk lidelse Mulighet til å begrense potensielle uheldige gen-miljøinteraksjoner Kunnskap om andre (medisinske) manifestasjoner Tidlig diagnose/behandling av psykisk lidelse Foretrekke/unngå spesifikke medikamenter Begrense bruken av medikamenter med uheldig innvirkning på medisinske manifestasjoner Koordinert multisystem behandling 37

38 Genetisk diagnose- psykososiale konsekvenser Delvis svar på spørsmålet «Hvorfor meg»? Ingen har skyld Forklaring på tidligere problemer som f. eks. lærevansker, klossethet Kunnskap om risikoen for psykisk lidelse Individuell genetisk veiledning for pasient og familiemedlemmer om gjentagelsesrisiko Opplevelse av at tilstanden blir sett og forstått Også rett til ikke å vite! (?) 38

39 39 Genetisk veiledning