Seponering - er ikke det farlig da? Jan Schjøtt overlege, dr.med. Seksjon for klinisk farmakologi Haukeland universitetssykehus

Seponering - er ikke det farlig da? Jan Schjøtt overlege, dr.med. Seksjon for klinisk farmakologi Haukeland universitetssykehus

Den onde sirkel Seponeringsreaksjoner Tilbakeholdenhet: Respekt for behandling iverksatt av kolleger reintroduksjon Frykt for forverring av grunnsykdom Bekymring for forhold til pasient og pårørende

Seponeringsreaksjoner I Hvilke legemidler? hjerte-kar, sentralnervesystemet Mekanismer? endret signalformidling (desensitivisering/toleranse), forstyrret homøostase Symptomer? autonome, sentralnervøse; kan forveksles med forverring av grunnsykdom Dokumentasjon? observasjonelle studier, anbefalinger fra eksperter

Seponeringsreaksjoner II Rebound-effekter (physiological withdrawal) symptomer vender tilbake i mer uttalt grad (forbigående) Seponeringssyndrom nye symptomer (reintroduksjon av legemiddel bedrer tilstanden) Opphevet interaksjonseffekt bivirkninger eller manglende effekt av gjenværende legemiddel Opphevet profylakse risiko for sykdom Sykdom kommer tilbake Merk at symptomer som feiltolkes som seponeringsreaksjon kan skyldes kun kumulativ effekt av inntatt av legemiddel på det tidspunktet du velger å seponere det

Generell råd for trygg seponering Mistanke om forgiftning seponer akutt! Flere legemidler - seponer ett av gangen (effekt- og bivirkningsdiagnostikk) Langsom nedtrapping og overgang til legemiddelalternativer med lang halveringstid (evt med aktiv metabolitt) Informasjon til og medvirkning fra pasienten (pårørende) oppfølging fra fastlege med ikke-medikamentelle tiltak med vekt på støtte og motivasjon er effektivt og et lite ressurskrevende tiltak som øker sjansen for å lykkes Mouland G. Praktiske råd om nedtrapping av benzodiazepiner. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 2394-5.

Tilbakeholdenhet med å starte med nye legemidler (viktigst!!) Er indikasjonen i orden? Tilstrekkelig gevinst ved behandlingen? Tåler pasienten behandlingen? Er det risiko for interaksjoner? Kan og vil pasienten ta flere legemidler? Kan andre legemidler seponeres når ny behandling startes? Tilbakeholdenhet utfordres av retningslinjer for behandling av hjertesvikt og hypertensjon hvor kombinasjoner av legemidler anbefales

Eldre Heterogen populasjon Redusert homøostatisk kontroll Redusert organfunksjon (nyre) Polyfarmasi Høy prevalens hjerte-kar, psykiske lidelser, og organisk hjernelidelse Få medisiner er undersøkt på pasienter over 80 år med mange diagnoser

Litt farmakokinetikk To grunnleggende parametre: Clearance og distribusjonsvolum Grunnleggende fordi de beskriver hvordan legemidler interagerer med fysiologiske prosesser En tredje parameter er halveringstid som utledes fra de to andre Alle tre brukes som hjelpemiddel ved dosering (få effekt - unngå bivirkninger), men også for å vurdere tiltak ved seponering

Distribusjonsvolumet Et legemiddels distribusjonsvolum er definert som det forholdstallet (tilsynelatende distribusjonsvolum) som multiplisert med legemiddelkonsentrasjonen gir den totale mengden legemiddel i kroppen. Et stort distribusjonsvolum forteller oss at legemiddelet befinner seg utenfor blodbanen Eldre: Relativ fettmengde øker Nedsatt muskelmasse Nedsatt kroppsvann Økt distribusjonsvolum for fettløslige legemidler Nedsatt distribusjonsvolum for vannløslige legemidler

Poeng med å vite halveringstid? Hvor lenge effekt/bivirkninger varer etter en enkelt dose Tid det tar før man når likevekt ved gjentatt doser Hvor ofte doser kan gis (tau) Lett å forstå: Når clearance øker reduseres halveringstid t1/2 = 0,693 x Vd CL Litt vanskelig å forstå: Hvorfor øker halveringstid når distribusjonsvolumet øker???

Hvordan redusere dosen? Doktor Pasient C ss = (F x D)/Tau x 1/Cl drug Du bruker måleresultatet til å justere dose!!!! 1/2D 1/2 Css Pasient Doktor De fleste legemidler har: Førsteordenskinetikk for eliminasjons prosessen: gjennomsnittlige likevektsnivået i plasma er proporsjonalt med døgndosen

Forenklet doseendring* DN = Do x CN Co DN = ny dose Do = gammel dose CN = ønsket serumkonsentrasjon (Cmin) ved steady state Co = aktuell serumkonsentrasjon (Cmin) ved steady state * Forutsetter lineær farmakokinetikk og uendret doseringsintervall

CLEAREANCE = CLEARANCE LEVER + CLEARANCE NYRE Senere i livet er leverens metabolismekapasitet ofte godt bevart, slik at det ut fra leverfunksjonen ofte ikke er nødvendig å redusere legemiddeldosen til eldre mye

Praktiske konsekvenser Legemidler som metaboliseres i lever reduseres noe Legemidler som utskilles umetabolisert via nyrer må reduseres mye Men eldre har økt bivirkningsfølsomhet: -kognisjon -balanse -salt-/-væskebalanse -blodtrykksregulering -motorisk funksjon -mageslimhinne NSAIDs CNS-midler -Benzodiazepiner -Opioider -Antipsykotika Antikolinerge midler

Effekt av dose-endring eller seponering Vente 5 halveringstider før ny vurdering av effekt, eller forvent legemiddel ute av kroppen

Essensen! Clearance: Fjerne legemiddel fra kroppen -Legemidler som utskilles umetabolisert via nyrer må reduseres mye Distribusjonsvolum: Hvor er legemiddelet i kroppen? -Fettløslige legemidler får økt distribusjonsvolum hos eldre -Vannløslige legemidler får redusert distribusjonsvolum hos eldre Halveringstid: Avhenger av clearance og distribusjonsvolum -Når forventer jeg at bivirkningen opphører? Begrepene brukes som hjelpemiddel i legemiddelterapi, men også ved seponering

Legemidler involvert i interaksjoner Midler som påvirkes Warfarin Metotreksat Cyklosporin Antiarytmika Digitalis Teofyllin Litium Antiepileptika Midler som påvirker NSAID SSRI Konazoler Makrolider Anti-HIV-midler Antiepileptika Husk at (eldre) pasienter kan ha bivirkninger selv om serumkonsentrasjon er innenfor referanse- eller terapiområdet!!

Hemming = redusert mengde legemiddelmetaboliserende enzym Mengde hemmet enzym Stopp hemmende substans behov endret dose av påvirket legemiddel? Start hemmende substans behov endret dose av påvirket legemiddel? paralgin forte fluoksetin/paroksetin smertegjennombrudd! simvastatin erytromycin - muskelskade Tid

Induksjon = økt mengde legemiddelmetaboliserende enzym Mengde enzym Stopp induserende substans behov endret dose av påvirket legemiddel? Start induserende substans behov endret dose av påvirket legemiddel? Uke(r) kvetiapin - karbamazepin psykose! Tid

Kombinasjonsbehandling: økt frekvens av klinisk vurdering og målinger ved oppstart og stopp av Legemiddel A (tenk warfarin) Legemiddel/naturmiddel B Legemiddel A Røykestopp En studie viste at dosering av klozapin bør reduseres med 10 % hver dag i 4 dager etter røykeslutt for å kompensere for tap av induksjon (CYP1A2)

Egnede legemidler ved seponering og adjuvant behandling Fluoksetin ved nedtrapping av SSRI-preparater Halveringstid: 4-6 døgn for fluoksetin og 4-16 døgn for norfluoksetin (aktiv metabolitt) Diazepam ved nedtrapping av benzodiazepiner Halveringstid: 20-70 timer for diazepam, 50-120 timer for desmetyldiazepam, aktiv metabolitt Adjuvans: klonidin ved opioidnedtrapping, og karbamazepin og antidepressiver ved seponering av benzodiazepiner

Depresjonsvurdering og behandling er svært sentralt i geriatrien Tilleggseffekter Generell angst mirtazapin, mianserin Panikkangst/tvangslidelse SSRI Søvn/apetitt mirtazapin, mianserin SSRI (es)citalopram, sertralin Tetracyclisk mianserin Tricycliske nortriptylin Bredspektrede mirtazapin,venlafaxin Litium (ved bipolare lidelser) Stabiliserende (epilepsimedisiner) Forekomst av depresjon hos eldre i Karlebo i København (prosent) 65-79 år >79 år (n= 544) (n = 120) Alvorlig depresjon 1,7 4,9 Langvarig depresjon 4,2 7,3 Mild depresjon 5,7 10,8 I alt 11,0 23,3

MEDIKAMENTBEHANDLING II Ved oppstart med antidepressiva viktig med god informasjon: forventet effekt, dosering, bivirkninger Terapeutisk dose i 4-6 uker før vurdering av effekt Ved manglende effekt: Vurder doseøkning. Endelig effektvurdering etter 10 uker Ved terapisvikt: vurder bytte av preparat evt kombinasjonsbehandling Obs økt selvmordsfare i første fase av behandlingen Ved effekt: minimum 1 års behandling Ved residiv: livslang behandling(?)

Antidepressiva, serumkonsentrasjoner og eldre 4922 målinger av pasienter over 65 år hadde 1,5 2 ganger høyere eksponering av 12-14 antidepressiva sammenlignet med de under 40 år når samme dose var gitt. Ikke kompensasjon for endret farmakokinetikk med reduksjon av dose?? Ragnhild Birkeland Waade 2011, Senter for psykofarmakologi, Diakonhjemmet Sykehus

Antidepressiva og seponering Seponering av antidepressiva: Svimmelhet, koordinasjonsforstyrrelser, hodepine, irritabilitet, kvalme, parestesier ( elektriske støt ), kortvarig desorientering, angst, depresjon, konsentrasjonsproblemer, irritabilitet, rastløshet, manioforme symptomer, impulsadferd, forvirring, hallusinasjoner og i sjeldne tilfeller mord- og selvmordstanker Debut (timer-1 uke) Varighet (dager-uker-mnd etter seponering) Behandling: Ingen eller symptomatisk Fluoksetin (lang halveringstid), klomipramin Gradvis nedtrapping over uker - mnd

Utvasking Antidepressiva Halveringstid (+ aktive metabolitter) til opprinnelig legemiddel (risiko for seponeringssyndrom) Interaksjoner mellom legemidlene Spesielle farmakogenetiske forhold Forslag: Lang utvasking (fluoksetin) 14 dager Intermediær (SSRI, mianserin, mirtazapin) 2-4 dager Kort (moklobemid, venlafaksin, reboksetin) 1-2 dager Studier har imidlertid vist at direkte bytte har vært godt tolerert.

Statiner - seponeres? Primærprofylakse Oppstart primærforebygging etter 70-75 år er neppe riktig Alle mennesker over 70 år har aterosklerose hvis man leter Sekundærprofylakse Nyttig hos eldre, og dette er dokumentert i flere studier Seponering Avslutning av behandling på grunn av alder et ømtålig tema Den absolutte nytten av behandling med statiner er lav for mange pasienter med lav utgangsrisiko eller høy aldersavhengig risiko (trolig overbehandling av eldre?) Det finnes foreløpig få absolutte grenser for alder eller behandlingsvarighet mht statiner i profylakse, og individuell vurdering basert på klinisk skjønn anbefales.

Hva er greit med statiner? De er forebyggende legemidler og egner seg for prøveseponering erytromycin. ikke kan unngås, må simvastatin seponeres mens behandlingen med disse legemidlene pågår Preparatomtale Zocor (www.felleskatalogen.no)

Risiko ved akutt seponering? Asymptomatiske pasienter - ingen økt risiko for kardiovaskulære hendelser Pasienter med nylig kardiovaskulær hendelse risiko for nye hendelser

Bisfosfonater - seponeres? Kvinner eldre enn 75 år Begrenset dokumentasjon på bisfosfonater og effekten på ikke-vertebrale frakturer og hoftefrakturer hos denne pasientgruppen Patofysiologien hos disse kvinner er sannsynligvis forskjellig fra yngre postmenopausale kvinner og det er derfor viktig med en individuell vurdering av behandlingstiden En studie viste at seponering av bisfosfonater etter 5 års behandling gav ytterligere 5 års beskyttelse mot fraktur Referanser: a) Inderjeeth CA, Foo ACH et al. Efficacy and safety of pharmacological agents in managing osteoporosis in the old old: Review of the evidence. Bone 2009; 44: 744-51. b) Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: The Fracture Intervention Trial Longterm Extension (FLEX): A randomized trial. JAMA 2006; 296: 2927 38.

Smerter bedring ved seponering? FDA har oppsummert 118 amerikanske bivirkningsmeldinger på alvorlige ben-, muskel og leddsmerter assosiert med bruk av alendronat i perioden 1995-2002. Meldingene gjaldt både daglig og ukentlig dosering og reaksjonene oppsto alt fra samme dag til år etter behandlingsstart. Bedring etter seponering kom raskt for noen, men mer gradvis for de fleste og noen pasienter fikk tilbake smertene ved ny behandling med alendronat. Muskel-skjelettreaksjoner anses som doseavhengige og et forslag er oppstart med daglig behandling i to uker før overgang til ukentlig behandling med bisfosfonater. Disposisjon for atypiske (subtrochantære) frakturer? Overvekt beskyttende på grunn av depot av østrogener.

Demensmidler-seponeres? Sykehjemslege i Stavanger: Demensmidler seponeres når pasienten har behov for sykehjemsplass

Seponeringsstrategi Demensmidler: acetylkolinesterasehemmerne donepezil, rivastigmin og galantamin, samt NMDA-antagonisten memantin. Motvirke kolinerg defekt eller motvirke glutamat overstimulering 5,5 pasienter må behandles for å få maksimal bedring hos 1 pasient Hvem skal seponere? -bivirkninger -interaksjoner -manglende effekt Effekten er hos noen pasienter tydelig, hos andre beskjeden og hos noen ikke til stede i det hele tatt. I gjennomsnitt forskjell på 1,5 poeng på MMS Dokumentasjonsgrunnlaget svakt ved alvorlig demens. Behandling med kolinesterasehemmere kan avsluttes direkte uten nedtrapping? Behandling med NMDA-antagonist trappes ned? Isolerte rapporter om seponeringssyndrom for begge grupper

Spesielle utfordringer Mangelfull dokumentasjon for effekt av farmakologisk behandling av eldre > 80 år Retningslinje ofte utarbeidet for én sykdom i ett organ Pasienter med kognitiv svikt og manglende samtykkekompetanse

Vurdering av forventet levetid > 5 år - profylakse som for yngre eldre? 2-5 år - vanskelig individualisering < 2 år - reduksjon av antall legemidler - symptomkontroll - langsom nedtrapping Terminal pasient - vekt på symptomkontroll

Hjelpemidler START Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment STOPP Screening Tool of Older People`s Potentially Inappropriate Prescriptions seponering er ofte mindre problematisk enn forventet og kan være assosiert med en helsegevinst Schjøtt J, Raknes G. Håndtering av seponerings reaksjoner. Tidsskr Nor Legeforen 2010, 130: 37-8. www.relis.no

Behov for forskning Systematiske seponeringsstudier - samme krav til godkjenning som ved klinisk utprøving av nye legemidler Ikke - systematisk seponering av sykehjemslegen eller individuell seponering av fastlegen?? Psykotrop legemiddelbruk - små doser og nødvendig polyfarmasi?

Takk for meg!