Klinisk betydning av antibiotikaresistens AFA-kurs, 18. november 2015 Per Espen Akselsen Nasjonal kompetansetjeneste for antibiotikabruk i spesialisthelsetjenesten FoU-avd, Haukeland Universitetssykehus
Konsekvenser av infeksjoner med antibiotikaresistente bakterier Den enkelte pasient Morbiditet, mortalitet, liggetid, isolasjon, frykt, stigmatisering Helsepersonell Sykmelding, yrkesforbud, karriereavbrudd, stigmatisering, skyldfølelse Sykehus Liggetid, stenging, kostnader (isolering, antibiotika), negativ omtale Samfunnet Ressursbruk, morbiditet, mortalitet
Number of death certificates mentioning Staphylococcus aureus by methicillin resistance, England and Wales 1993-2004
Grampositive MRSA VRE Penicillinresistente pneumokokker Hvilke bakterier? Gramnegative Enterobacteriaceae (E coli, Klebsiella m fl) ESBL, klassisk, carba Andre m karbapenemresistens Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter
Utvikling av resistens Under pågående behandling Mutasjoner Spredning av resistens Horisontal genoverføring Seleksjonspress Spredning av «vellykkete» gener og kloner I økologiske systemer som sykehusavdelinger Sykehus er drivhus for antibiotikaresistente bakterier
Mortalitet www.reactgroup.org
Problemer med studier av klinisk betydning av antibiotikaresistens Risikofaktorer for infeksjoner med antibiotikaresistente mikrober er også assosiert med dårligere prognose Tidligere/langvarig antibiotikabehandling Langt sykehusopphold Alvorlighetsgrad av sykdommen Opphold i intensivavdeling Attributable mortality Inevitable death Accelerated death Attributable death
Problemer med studier av klinisk betydning av antibiotikaresistens (2) Epidemiologiske forskjeller Stor forskjell i prevalens sporadisk versus endemisk setting Resistens mot andre antibiotika enn de som primært undersøkes Spesielle pasientpopulasjoner Antibiotikabehandling må ha betydelig innvirkning på morbiditet/mortalitet for at en skal kunne påvise forskjeller Tilstrekkelig statistisk kraft Mange studier med små serier Betydningen av enkeltfaktorer
The burden of antimicrobial resistance attributable to ESBL-producers (co-resistance) Schwaber MJ et al, AAC 2005;49:2137-9
Mulige årsaker til økt morbiditet / mortalitet ved infeksjoner forårsaket av resistente mikrober Forsinket adekvat antibiotikabehandling Raskere bakteriedrap ved bruk av førstehåndsmidler vs. andrehåndsmidler Penicilliner vs vankomycin Toksisitet v. andre-/tredjehåndsmidler Vankomycin Colistin Stammer med spesielle virulensegenskaper MRSA-PVL Utbruddssituasjoner
Hospital mortality according to the adequacy of the initial antimicrobial treatment prescribed for bloodstream infections. Mixed SICU &MICU n=492 Overall mortality 38.4% Multivariant regression analysis Inadequate antimicrobial treatment most important risk factor for death (AOR 6.86) Ibrahim, E. H. et al. Chest 2000;118:146-155
Mulige årsaker til økt morbiditet / mortalitet ved infeksjoner forårsaket av resistente mikrober Forsinket adekvat antibiotikabehandling Raskere bakteriedrap ved bruk av førstehåndsmidler vs. andrehåndsmidler Penicilliner vs vankomycin Toksisitet v. andre-/tredjehåndsmidler Vankomycin Colistin Utbruddssituasjoner
Metaanalyse: Studier av mortalitet ved infeksjoner forårsaket av MRSA vs MSSA OR = 1.93 Cosgrove SE, et al. CID 2003;36:53-58
Økt mortalitet ved MRSA bakteriemi mulige årsaker Mindre effektivt bakteriedrap ved bruk av vankomycin vs. penicillinasestabile penicilliner Alvorlige infeksjoner for eksempel endokarditt Stammer med både virulens- og resistensegenskaper PVL (Panton-Valentine-leukocidin) Virulensegenskap, assosiert med nekrotiserende pneumoni og økt mortalitet Flere utbrudd beskriver MRSA stammer som både er PVLpositive og har egenskaper som gjør at de spres lett (SCCmec type IV)
Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP) Infeksjoner (unntatt meningitt) forårsaket av intermediærfølsomme stammer vil vanligvis respondere på parenteral penicillinbehandling
Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP) Pneumokokkpneumoni (Feikin, Am J Pub Health 2000) Retrospektiv studie, pneumokokker fra et vanligvis sterilt område, n=5387 12% dødsfall Økt mortalitet ved PRSP når en ekskluderte dødsfall første 4 dager PRSP MIC PenG > 4.0 MIC Cefotax > 2.0
Penicillin Resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP) Bakteriemi (Turett, CID 1999) Retrospektiv studie n=462 233 HIV-positive Høygradig (MIC>1.0) resistens mot penicillin prediktor for mortalitet OR 3.8 p< 0.01
VRE og mortalitet Outcomes Associated With Vancomycin Resistant Enterococci: A Meta Analysis Author(s): Cassandra D. Salgado, MD and Barry M. Farr, MD, MSc Source: Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 24, No. 9 (September 2003), pp. 690-698
Utbrudd av infeksjon med multiresistent Acinetobacter baumannii, Brannskadeavsnittet (BSA) Haukeland sykehus Brannskadepasient overført fra sykehus i Spania medio april -98 20 % skoldingsskade Få dager etter innkomst påvist A. baumannii, sensitiv for tobramycin (MIC=1), ellers resistent for alle tilgjengelige midler. Senere isolater var også tobramycin-resistente Onarheim et al. Tidsskr Nor Lægefor 2000; 120: 1028-33
Multiresistent Acinetobacter baumannii ampicillin R >256 amoxicillin/ clavulansyre R >256 cefuroxim R >256 cefotaxim R >256 ceftazidim R >256 cefpirome R =128 imipenem R >32 meropenem R >32 kloramfenikol R>256 polymyxin B S netilmicin R >32 tobramycin R >32 gentamicin R >64 amikacin R>256 ciprofloxacin R >32 tetracyclin R >32 co-trimoxazol R >640 aztreonam R >256 pip.cillin/tazobact R>256 ampi/sulbactam I=12
A. baumannii - Brannskadeavsnittet Varianter av samme stamme ble overført til 3 andre pasienter de nærmeste ukene Brannskadet hud Urin Bronkier Blodkultur Pasienten med A. baumannii i blodkultur døde, de tre andre ble utskrevet i live
Mortality in Extended-Spectrum β-lactamase (ESBL)-Associated Enterobacteriaceae Bacteremia: A Metaanalysis. 16 studier (Stor heterogenisitet) 9 viste økt mortalitet i ESBL-gruppen 7 viste ingen forskjell i mortalitet 591 pasienter med ESBL Mortalitet ESBL-gruppen 34% Mortalitet kontrollgruppen 20% Resultat Mortality, RR m ESBL 1.85 (p<0.001) Delay in effective therapy, RR m ESBL 5.94 (p<0.001) Schwaber, M. J. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2007 60:913-920;
Meta-analysis of mortality in ESBL-producing versus non-esbl-producing Enterobacteriaceae bacteraemia Copyright restrictions may apply. Schwaber, M. J. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2007 60:913-920;
BMC Infect Dis 2007;7:43 Prospektiv kohortstudie n=1828 (1632) 354 malaria Mortalitet 20.2% 255 positive blodkulturer Mortalitet 34.9% ESBL i 18% av Enterobacteriaceae Mortalitet 71.4% (15/21) Foto: B Blomberg
Impact of antimicrobial resistance on survival from laboratory-confirmed bloodstream infection. Blomberg B. BMC Infect Dis 2007;7:43
KPC Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Betydelig utbruddspotensiale USA Israel Hellas Italia
Israeli KPC Outbreak Monthly incidence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae detected by clinical culture per 100,000 patient-days, January 2005 May 2008. Schwaber M J et al. Clin Infect Dis.
KPC Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Pasientkarakteristika Eldre, alvorlig komorbiditet Risikofaktor: Tidligere bruk av kinoloner eller 3. gen cefalosporiner Økt dødelighet (x3) Lengre liggetid da Silva. Expert Opin Biol Ther. 2012;12:663-671
Review of 74 studies regarding risk factors for nosocomial infection with: MRSA, VRE, Cl difficile, ESBL, Candida Impressive commonality of risk factors Restricted use of antibiotics, esp. 3.gen. Cephalosporins and strategies to prevent device-related infection and cross-infection would yield benefit with all types of resistant organisms Programs that focus on only one organism or one antimicrobial drug are unlikely to succeed Safdar N, Maki DG. Ann Int Med 2002
Oppsummering Infeksjoner med multiresistente mikrober er et betydelig helseproblem Det er god dokumentasjon for at infeksjoner med antibiotikaresistente bakterier som MRSA, PRSP og Enterobacteriaceae med forskjellige resistensmekanismer medfører et mer komplisert forløp med lengre sykehusopphold, og også økt mortalitet
Oppsummering (2) Rask og sikker diagnostisering og rapportering av resistensmekanismer er viktig Enkeltpasienter, f. eks endring av empirisk behandling I sykehushygienisk sammenheng tidlig oppdagelse av utbrudd