Sammenheng mellom antibiotikaforbruk og resistensutvikling. Ragnhild Raastad Oslo universitetssykehus

Transkript

1 Sammenheng mellom antibiotikaforbruk og resistensutvikling Ragnhild Raastad Oslo universitetssykehus

2 Avgrensning Sykehus Antibakterielle midler Ikke mikrobiologiske mekanismer

3 Disposisjon I. Introduksjon a. Historikk b. Hvorfor studere sammenhengen? II. Ulike studiedesign III. Bug-drug a. MRSA b. VRE c. PNSP d. ESBL e. Karbapenemresistente P. aeruginosa IV. Gir redusert antibiotikabruk redusert forekomst av resistens? V. Konklusjon

4 Burden of selected antibiotic resistant bacteria in the EU, Iceland and Norway Human burden Infections Attributable deaths Extra hospital days ca /year ca /year ca. 2.5 mill./year Economic burden Extra in-hospital costs Productivity losses ca. 900 mill/year ca. 600 mill/year

5 «As soon as we use it, we lose it» Clatworthy et al. Nature Chemical Biology 2007;3:541-48

6 «The more we use it, the more we lose it» r 2 = 0,80 p = 0,0002 inhabitant days Bronzwaer et al. Emerg Infect Dis 2002;8: Goossens et al. Lancet 2005;365:579-87

7 «The more we use it, the more we lose it» Bruk av ciprofloxacin (blå) og prevalens av E. coli ikke-følsomme for ciprofloxacin (rød) NORM-rapporten 2011

8 Hvorfor bevise det åpenbare? As in all similar Darwinian selection systems, it is obvious that antibiotics generate resistance. It is also obvious to most that if more antibiotics are used, resistance will be more prevalent. So why prove the obvious? The answer is that the obvious correlation is not at all obvious when considered carefully. Editorial: Antibiotic Use and Resistance - Proving the Obvious. John Turnidge and Keryn Christiansen. Lancet : 548-9

9 Acquisition of antibiotic-resistant bacteria from either in vivo selection by antibiotic use or horizontal transmission of genotypically identical organisms. Paterson D L Clin Infect Dis. 2002;34:

10 Confounders Kolonisering Bonten et al. Arch Intern Med 2008; 158: Komorbiditet og oppholdsvarighet Weber et al. Emerg Infect Dis 2003; 9: Virulens Li et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49: Behandlingslengde Lodisi et al. Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: Antibiotikabruk utenfor sykehus MacDougall et al. Clin Infect Dis 2005; 41:

11 En kausal sammenheng mellom antibiotikabruk og antibiotikaresistens støttes hvis følgende kriterier oppfylles: Konsistente funn i ulike studiepopulasjoner Dose-effekt-sammenheng Samvariasjon endringer i antibiotikabruk fører til parallelle endringer i resistens Biologisk plausibel sammenheng McGowan JE. Rev Infect Dis 1983;5:

12 Ulike typer studiedesign Individ Case-control studier Kohortestudier Randomiserte kontrollerte studier (RCT) Systematiske oversiktsartikler Metaanalyser Populasjon Økologiske studier Studier basert på matematisk modellering Ikke-randomiserte intervensjonsstudier Schechner V et al. Clin Microbiol Rev 2013;26:

13 Mål for antibiotikaforbruk i sykehus Teller Defined daily doses Prescribed daily doses Nevner Liggedøgn Opphold Days of therapy

14 Mål for antibiotikaforbruk i sykehus DDD/100 liggedøgn Anbefalt av WHO Indikator på antibiotikatettheten Sensitivt for endringer i ressursindikatorer Kortere liggetid Økning av dagbehandling DDDs begrensninger DDD/100 innleggelser Sier noe om hvor stor andel av pasientene som får antibiotikabehandling Mer robust mål? Filius M et al. JAC 2005;55:

15 Hvordan defineres resistens? Fenotypisk resistens Påvisning av resistensmekanisme Endring i MIC-verdi Resistens mot ett eller flere midler? Schechner V et al. Clin Microbiol Rev 2013;26:

16 Hvilke prøver inkluderes? Kolonisering Kliniske isolater Dokumenterte infeksjoner Definerte lokalisasjoner Blodkultur Urin Schechner V et al. Clin Microbiol Rev 2013;26:

17 Hvordan teller vi? Andel resistente isolater av totalt antall isolater Absolutt antall resistente isolater Schechner V et al. Clin Microbiol Rev 2013;26:

18

19 Påvirker antibiotikabruk MRSA? Meta-analyse med inkluderte pas. 76 inkluderte studier publisert case-control studier 34 kohortestudier 7 prevalensstudier Tacconelli et al. JAC 2008;61:26-38

20 Eksponering for antibiotika gir økt risiko for MRSA RR 95% CI P Alle antibiotika <0.001 Kinoloner Glykopeptider Cefalosporiner Andre betalaktamer Tacconelli et al. JAC 2008;61:26-38

21 %MRSA og månedlig bruk av antibiotika Aberdeen Forklaringsvariabel Lag (mnd) Estimert koeffisient Makrolider 1,2, gen. cefalosporiner 4,5,6, Fluorokinoloner 4, %MRSA R 2 = Monnet DL et al. Emerg Infect Dis 2004;10:

22 %MRSA og månedlig bruk av makrolider, 3. generasjon cefalosporiner og fluorokinoloner Aberdeen Monnet DL et al. Emerg Infect Dis 2004;10:

23 Hvor stor er effekten av antibiotikabruk på MRSA? Aggregerte, månedlige data Geneve, Sveits Temporal effekt av antibiotika på insidens av MRSA Tidsforsinkelse Antatt årsak før virkning Betydelig effekt av kampanje for håndhygiene Vernaz et al. JAC 2008;62:601-7

24 Hvor stor er effekten av antibiotikabruk på MRSA? Aldeyab JAC 2008;62:

25 Assosiasjon mellom vancomycin og HA-VRE Meta-analyse case-control studier OR 4.5 (95% CI ) Vancomycin-sensitive enterokokker: OR 10.7 ( ) Ikke enterokokker: OR 2.7 ( ) Confounders Liggetid: OR 1.4 ( ) etter justering Publikasjonsbias Carmeli et al. Arch Intern Med. 1999;159:

26 Carmeli et al. Emerg Infect Dis 2002;8;802-7

27 Korrelasjon mellom total antibiotikabruk og PNSP Albrich et al. Emerg Infect Dis 2004;3:514-7

28 Karbapenemer og karbapenem- resistente P. aeruginosa Lautenbach et al. Infect Contr Hosp Epidemiol 2010;31, 47-53

29 Karbapenemer og karbapenem- resistente P. aeruginosa Average delay = 1 month 1 DDD/1000 patient-days +0.40% R López-Lozano et al. Int J Antimicrob Agents 2000;14:21-31

30 Karbapenemer og karbapenem- resistente P. aeruginosa Lepper et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:

31 Ulike statistiske metoder kan signifikant forskjellige resultater

32 Erdeljić et al. Int J Antimicrob Agents 2011;37:467-71

33

34 Estimated relative change in stationary levels of incidence rates of P. aeruginosa and of proportions of P. aeruginosa resistant against meropenem following a relative change S in antibiotic consumption compared with the reference level from 2003 to Relative change in antibiotic consumption S Incidence rates Proportions 95% CI 95% CI Estimate Lower Upper Estimate Lower Upper

35 ESBL En rekke studier har vist sammenheng mellom bruk av antibiotika og ESBL 3. generasjons cefalosporiner Kinoloner Andre Paterson et al. Clin Microbiol Rev 2005;18:

36 Systematisk review 25 artikler publisert Case-control og kohortestudier

37

38 Potensiell seleksjonsrisiko Wilcox Int J Antimicrob Agents 2009;34:S6-10

39 Hvordan tolke studier av sammenhengen mellom antibiotikabruk og resistens? Schechner V et al. Clin Microbiol Rev 2013;26:

40 Gir redusert bruk mindre resistens? Seppälä et al. NEJM 1997;337:441-6

41 Effekt av redusert ciprofloxacinbruk på MRSA Cook J Hosp Infect 2006;64:348-51

42 Cochrane: MRSA-intervensjonsstudier Study Design Antimicrobial target Microbial outcome Impact on prescribing 1 month 6 months 12 months 24 months Microbial risk of bias Carling 2003 ITS 3GC Aztreonam iv Fluoroquinolones Imipenem MRSA infections No reliable data No data No data +2% (-34% to +40%) +10% (-38% to +59%) Low Charbonneau 2006 ITS Fluoroquinolones MRSA infections No reliable data No data No data No data -23% OR 0.82 (95%CI ) Low Madras-Kelly 2006 ITS Levofloxacin MRSA infections 50% reduction No data -21% (-5% to -36%) No data No data Medium: IC changed Davey et al. Cochrane CD003543

43 Før og etter intervensjon MRSA i blod Total DDD MSSA i blod Intervensjon: Nye retningslinjer Undervisning Mikrobiologvisitt Rådgivning MRSA screening Liebowitz. J Hosp Infect 2008;69:328-36

44 Cochrane: VRE-intervensjonsstudier Study Design Antimicrobial target Microbial outcome Impact on prescribing 1 month 6 months 12 months 24 months Microbial risk of bias Bradley 1999 ITS Ceftazidime VRE colonization 60.7% reduction -25% (P<0.001) No CI No data No data No data Low Fridkin 2002 CBA Vancomycin VRE infections 35-37% reduction No data No data No data Absolute difference 13.2% lower VRE for intervention vs control, P < 0.001, no CI Medium: IC not described Lautenbach 2003 ITS Vancomycin VRE infections 19.6% reduction No data -100% (-7% to - 210%) -38% (-4% to -73% -50% (-12% to - 89%) High: Unplanned with only three preintervention data points May 2000 ITS Vancomycin VRE infections 42.5% reduction No data -87% (-21% to - 153%) -100% (-7% to - 210%) No data High: Unplanned; IC not described

45 Intervensjon Kontroll Sundqvist et al. J Antimicrob Chemother 2010;65(2):350-60

46 Easy to get hard to lose! Johnsen et al. Lancet Infect Dis 2009;9(6):

47 Konklusjon Både økologiske studier og studier på pasientnivå bekrefter kausal sammenheng mellom antibiotikabruk Ulike målemetoder og studiedesign kan gi ulike resultater Ingen enighet om hvilke målemetoder for antibiotikabruk og resistens som korrelerer best med seleksjon av resistens Prospektive studier er nødvendige for å definere og kvantitere risiko assosiert med antibiotikabruk

48 Takk for oppmerksomheten! MacCallum CJ (2007) PLoS Biol 5(4): e112. doi: /journal.pbio