Skiftarbeid og kreft Bjørn Buan Temadag arbeidsmedisin 13. november 2012 Innledning IARCs klassifisering Fysiologi og biokjemi Melatonin Skiftarbeid Observasjonsstudier Oppsummering Bakgrunn Bakteppe 1) Aldersjustert insidensrate brystkreft 2005-2009 (Kreftregisteret) Observasjon: Økt risiko for brystkreft i industrialiserte land Kan dette ha sammenheng med bruken av elektrisk strøm? -elektrisitet øker elektromagnetisk stråling (EMS) -elektrisitet gir kunstig lys nattestid (LAN) LAN og EMS kan senke produksjonen av melatonin i corpus pineale. Stevens RG et al FASEB Journal 1992 vol. 6 no. 3 853-860 Overlevelsen er uendret fra 70-tallet. Den relative overlevelse for kvinner i alderen 50-69 år var 87,4% dersom sykdommen kun var lokalisert til brystet og 16,3% ved påvist spredning til andre organer. (Kreftregisteret )
Bakteppe: NOU 2008: 11 Yrkessykdomsutvalgets utredning Utvalget har vurdert om brystkreft etter lengre tids nattarbeid bør foreslås tatt inn på den nye yrkessykdomslista. Flertallet i utvalget (alle, unntatt Moen) velger å avvente ytterligere dokumentasjon som kan belyse denne problemstilling, før det tas endelig stilling. Det er stor forskningsaktivitet rundt denne problemstilling i internasjonale forskningsmiljøer. I Norge startes det også opp et større prosjekt som nærmere vil studere disse forhold. En vil derfor om 1 2 år ha bedre faglig grunnlag for å vurdere denne mulige sammenheng. Mindretallet i utvalget (Moen) mener at beslutningen fra IARC bør veie så tungt at brystkreft forårsaket av nattarbeid allerede i dag kan tas inn på yrkessykdomslista. Helge Kjuus (leder) Erik Falkum Bente Elisabeth Moen Halfrid Persdatter Waage Håkon Lasse Leira Bente Ulvestad Jan Vilis Haanes Eira Viikari-Juntura NOU Norges offentlige utredninger 2008: 11 Yrkessykdommer Yrkessykdomsutvalgets utredning av hvilke sykdommer som bør kunne godkjennes som yrkessykdom Kunnskapsoppsummering IARC 2007 Shift work that involves circadian disruption is probably carcinogenic to humans (group 2A) IARC baserte klassifiseringen på: (i) tilstrekkelige holdepunkter fra dyrestudier om karsinogenisitet ved lys under døgnets mørke periode (ii) sterke eksperimentelle data som peker mot en årsakssammenheng mellom avbrutt døgnrytme og utvikling av kreft (iii) begrensede epidemiologiske holdepunkter for økt risiko for brystkreft blant kvinner som arbeider nattskift Sannsynlig kreftframkallende agens hos mennesker IARC gruppe II, Skiftarbeid som påvirker døgnrytmen, klassifiseres som sannsynlig karsinogen til mennesker svarende til samme risikoklasse som UV-stråling, benzopyren og akrylamid. Benzopyren Akrylamid C3H5NO Utfordringer 4-5 år siden vurderinger fra IARC og fra NOU 2008:11. Ny viten er tilkommet. Er det på tide å endre standpunkt i Norge? Hva gjør du dersom en arbeidstaker fremmer krav om yrkesskadeerstatning for oppstått kreft etter mange års vekslende nattskiftarbeid?
Melatonin i den biologiske klokka Melatonin isolert første gang i 1958 ved Yale Univ. Melatonin som markør til den biologiske klokke knyttes til effekten av lys på corpus pineale på mennesker Fysiologi og biokjemi Melatonin Melatonin er en budbringer for tid i pattedyr som overfører informasjon om lys i miljøet og mørke fra øyet via hypothalamus til alt vev i kroppen. Melatonin påvirker de(n) biologiske klokkefunksjonen(e) Retinale ganglionceller har fotoreseptorer med pigmentet melanopsin, som antas å være del av de biologiske rytmene (Berson et al., 2002). Melanopsin er et anopsin/vitamin A- kompleks med maksimum lyssensitivitet i den blå delen av spekteret, nær 480nm. Nattlys av tilstrekkelig intensitet undertrykker melatoninproduksjonen (Lewy et al. 1980) Fysiologi og biokjemi Regulering av melatonin og fysiologiske effekter - Bølgelengder under 530nm blokkerer utskilling av melatonin. Mulig praktisk aspekt: Normalisering av den nattlige melatoninproduksjonen ved å eliminere lys med kort bølgelengde ser ikke ut til å svekke arbeidsprestasjoner, subjektiv trøtthet eller våkenhet. - Bra fargesyn kan opprettholdes ved lengre bølgelengder (Kayumov et al., 2005). Kunnskapsgrunnlag Onkostatiske effekter melatonin Melatonin: lipofil struktur som tillater fri passasje inne i cellene og utøve effekter uavhengig av spesifikke reseptorer (Morgan et al., 1994) To underklasser av membranreseptorer for melatonin MT1 og MT2 (Reppert et al., 1994, 1995). Aktivering av MT1 reseptorer modulerer nevronaktivitet, arteriell vasokonstriksjon, innvirker på celleproliferasjonen i kreftceller og andre celler, og regulerer reproduktive og metabolske funksjoner. Aktivering av MT2 reseptorer gir faseskift i døgnrytme og fremmer immunresponser (Dubocovich and Markowska 2005).
Kunnskapsgrunnlag Onkostatiske virkninger av melatonin (2) Nattlig fysiologisk melatoninkonsentrasjon Direkte onkostatiske effekter på kreftceller -hemmer opptak og omsetning av linolensyre i tumorceller -immunstimulering -antioksidantaksjoner (frie radikaler) (Blask, 1993, 2001; Blask et al., 2002, 2005a). Hemmer mitogene virkninger av hormoner og vekstfaktorer, (Østradiol (E2), Epidermal growth factor (EGF) Prolaktin) Reduserer invasiv and metastatiske egenskaper til kreftceller in vitro Kunnskapgrunnlag Melatoninhypotesen Lys om natta undertrykker melatoninproduksjonen (1980) Eksponering for lys om natta kan representere en unik risikofaktor for brystkreft i vestlige samfunn gjennom lysets evne til å under-trykke den nattlige produksjonen av melatonin i corpus pineale ( Richard Stevens 1987) In-vivo studier : Melatonin hemmer utvikling av brystkreft i gnagere. Melatonin har onkostatisk effekt Fjerning av corpus pineale eller vedvarende stimulering med lyse fargetoner fremmer utvikling av eksperimentelt indusert brystkreft i gnagere. In-vitro studier: Nattlig melatoninnivå hemmer proliferering av østrogenreseptor positive (ER+) humane brystkreftceller (Stevens, 2006). Kunnskapsgrunnlag Melatonin og kreft, dyreforsøk Brystkreftceller implantert i lyske på rotter eksponert for ulik grad av lys, påfølgende måling av: -Vekstrate kreftceller -Opptak av linolensyre og melatonin Gruppe A rotter 12t lys +12t lys Gruppe B rotter 12t lys+12t mørke Resultat ; Gruppe A rotter -redusert melatoninsekresjon -økt veksthastighet for kreftceller -økt opptak av linolensyre i kreftceller Gruppe B rotter: motsatt resultat av gruppe A Dose-respons-sammenheng påvist ( David E. Blask m fl, Cancer research, 2005) Arktisk sommer Skiftarbeid Kabinansatte Søvnforstyrrelse Annet Blokkade melatonin M1 M2 M3 M4 M5 Ca mamma? Ca prostata? Ca coli/ recti? Non-H lymfom
Arktisk miljø Generalisert teori: Avbrutt biologisk rytme (2008) Endret biologisk klokke Skiftarbeid Kabinansatte Søvnforstyrrelse Redusert melatonin M1 M2 M3 M4 M5 Ca mamma? Ca prost? Ca coli/ recti? Non-H Lymfom? Anbefalinger for videre studier IARC WS 2009: 1. Skiftturnus (starttid skift, antall timer per dag, rotasjon eller permanent, tempo og retning i rotasjonssystem, regelmessighet) 2. Antall år under bestemt skiftturnus utenfor dagtid (og kumulativ eksponering for skiftordning i løpet av en yrkeskarriere 3. Skiftintensitet (fridager mellom påfølgende arbeidsdager i turnus. 4. Betydningen av ulike typer skiftturnus og rutiner på fysiologiske and biologiske rytmer innenfor eksisterende arbeidsmiljøer Observasjonsstudier på menneske To prospektive kohort-studier av natt skiftarbeid og brystkreft risiko anvendte data fra the Nurses Health Study cohorts (NHS and NHS II) (Schernhammer et al., 2001; Schernhammer et al., 2006). NHS II: Signifikant invers assosiasjon mellom økt antall nattskift i løpet av 2 uker innen innsamling av morgenurin for melatoninmåling, og melatoninnivå i urin Tynes 1996 Case control studie 2619 kvinnelige norske radioog telegrafoperatører som hadde arbeidet til sjøs mellom 1920 1980, og fulgt opp fra 1961-1991 Funn: Økt risiko for brystkreft hos kvinner 50 år økende med varighet av skiftarbeidansettelse
Risiko for andre krefttyper? En kanadisk epidemiologisk studie publisert i 2012 viser mulig sammenheng mellom nattarbeid og flere krefttyper hos menn: Lungekreft, Prostatakreft, colorektal kreft, og Non-Hodkins lymfom Ingen dose-respons ble påvist (Parent M-E et al Am J Epid Vol 176, No 9) Oppsummering 2007 IARC Observasjonsstudier Studier vurdert pekte mot en konstant moderat økt risiko for brystkreft blant langtidsansatte som hadde arbeidet nattskift Viktigste mønster for lys-mørke-miljø som hadde betydning for kreftutvikling eller vekst var konstant lyseksponering Skiftarbeid-indusert kreftutvikling kan deles inn i to områder: Forstyrret døgnrytme på grunn av lys om natta med endret søvnaktivitetsmønster som kan hemme melatonin og påvirke gener for døgnrytme, samt søvndeprivasjon Oppsummering nordisk konsensuskonferanse 2011 Skiftarbeid fører til lyseksponering om natta, melatoninhemming, endring i døgnrytme og redusert søvn. Melatoninnivået reduseres hos skiftarbeidere. Eksperimentelt er det vist at en rekke kreftbeskyttende mekanismer ved melatonin, og som hemmer muterte celler Dose-responsforholdet er per i dag mer enn 20 år i skift. Nyere data (Lie 2011) kan tyde på at allerede ved mer enn 5 konsekutive skift over mer enn 5 år påvises økt risiko. Mål å opprettholde normalt biokjemisk mønster gjennom organisering av skift-turnuser (intensitet, skiftretning ( vestlig ), varighet og antall konsekutive skift (1-2) og dager mellom skift), seleksjon av arbeidstakeres døgnrytme (A vs B), lyseksponering (intensitet, bølgelengde (svakt rødt),rutiner for måltider og lyseksponering etter jobb. Kvinner med brystkreft bør ikke arbeide nattskift. Mulige tiltak Hvis konsensus for at mer lys nattestid øker kreftrisiko, kan miljøtiltak iverksettes: Skiftordninger Styring av lys i hjemmet og på arbeid Øke døgnets mørketid Installere rødt lys for bruk nattestid Unngå bruk av melatonin (Bonde JP Scand J Work Environ Health 2012 (4))
Vet vi ikke nok, da, til å støtte Bente Moen, og innrette videre arbeid mot å utarbeide kriterier for godkjenning av brystkreft som yrkessykdom for skiftarbeidende?