Psykiatriske sykdommer og rusmiddelavhengighet. Hva er de kliniske og neuropsykiatriske assosiasjoner? Nordisk konferanse om ruslidelse og psykiske lidelser Lillehammer 4.-6.mai 2009. Overlege dr. med Jon Johnsen/jon.johnsen@sabhf.no
Agenda Hvorfor forekommer rusmiddelproblemer så ofte sammen med rusmiddelproblemer? Selvmedisineringshypotesen Den komorbide sårbarhetshypotese Glutamatsystemet Schizofreni og alkohol Schizofreni og cannabis Konklusjoner
Komorbiditetstall Alvorlig depresjon og rusmiddelproblemer 30%-50% PTSD og rusmiddelproblemer. 65%- 85% alkoholproblemer og 40%-45% illegale rusmidddelproblemer ADHD og rusmiddelproblemer 30%- 50% Schizofreni og rusmiddelproblemer 50% og 70% nikotinavhengighet
Psykiatriske sykdommer og rusmiddelproblemer To sentrale hypoteser Selvmedisinerings hypotesen Komorbid sårbarhets hypotesen 4
Selvmedisineringshypotesen Khantzian 1985 En psykodynamisk forståelsesmodell Pasienter med psykiske sykdommer bruker rusmidler for å dempe symptomer som er en følge av den psykiske sykdommen 5
Khantzian og selvpsykologi Han mente at disse pasientene ikke hadde internalisert evnen til å kunne ta vare på seg selv på grunn av utrygg tilknytning til omsorgspersonene Substance abusers self-protective survival defiencies are the consequence of deficits in the capacity for self-care
Khantzian og selvpsykologi Han mente at disse pasientene ikke hadde internalisert evnen til å kunne ta vare på seg selv på grunn av utrygg tilknytning til omsorgspersonene Substance abusers self-protective survival defiencies are the consequence of deficits in the capacity for self-care.
Kohut og rusmiddelproblemer Problemer med å opprettholde en stabil selvtillit. Tynnskinnede personer som lett får emosjonelle skrubbsår eller pansrer seg med arroganse Selvobjektoverføringer - speilende og idealiserende Selvobjekt er like viktig som oksygen
Kohut og rusmiddelproblemer Gjennom selvobjektoverføringer klarer individet og bygge opp en selvstruktur om klarer å regulere egen selvfølelse Hvis ikke individet utvikler en slik psykisk struktur er individet avhengige av selvobjekter Rusmidler kan fungere som nonhumant speilende og idealiserende selvobjekt
Kohut og rusmiddelproblemer Disse selvobjektene oppleves å ha magiske egenskaper som i løpet av sekunder øker selvfølelsen og demper angst og sinne forbundet med en opplevd krenkelse Det er et selvobjekt som ikke er av kjøtt og blod og ikke så uberegnelige som humane selvobjekt
Kohut og rusmiddelproblemer Rusmidlene har kun en kortvarig effekt Rusmidlene vil øke stressnivået og på øke defektene i selvfølelsen Bærebjelkene i selvstrukturen blir stadig mer morkne av å bruke rusmidler som selvobjekt Rusmidler som selvobjekt vender individet vekk fra humane selvobjekt og tilknytning
Kohut: Den maligne rusmiddelspiral Nytt nederlag. Svekket selvfølelse. Svekket evne til å trøste og roe seg ned. Bruk av rusmidler. En kortsiktig løsning. Blir hærtatt av et rusmiddel som øker selvtilliten, trøster og lindrer. Idealiserende og speilende selvobjekt. Robert Cohen. The psychodynamics of addiction
Hva taler mot selvmedisineringshypotesen? Mange blir forverret symptomatisk ved bruk av rusmidler Svært mange pasienter har utviklet rusmiddelproblemet før de uvikler positive og negative symptom. 77% røyker før de utvikler første episode av schizofreni Schizofreni har en høyere rusmiddelkomorbiditet enn andre psykiatriske sykdommer. Hvorfor er ikke komorbidteten relativt lik mellom ulike psykiatriske sykdommer? 70% av pasientene med schizofreni røyker, mens 37% av de med alvorlig depresjon 13
Hva taler mot selvmedisineringshypotesen Bruk av spesielle rusmidler ser ikke ut til å være assosiert med spesielle symptomkompleks Tilgjengelighet av rusmidler blir avgjørende for valg av rusmiddel Det er ikke utviklet neurobiologiske hypoteser som kan forklare selvmedisinering med hvert enkelt rusmiddel Kan være aktuell for rusmiddelkomorbiditet ved personlighetsforstyrrelser
Psykisk sykdom og rusmiddelproblemer Komorbid sårbarhetshypotese Den høye forekomsten av rusmiddelproblemer sammen med psykiske sykdommer skyldes en spesiell neurobiologisk sårbarhet. Denne sårbarheten skyldes dysregulering av belønningssenteret (nucleus accumbens) på grunn av sviktende funksjon i prefrontal kortex og hippocampus. 15
De fire dopaminerge baner i hjernen a) Nigrostriatale bane EPS b) Mesolimbiske bane Eufori og positive symptom c) Mesokortikale bane Negative og kognitive symptom d) Tuberoinfundibulære bane Prolaktinsekresjon S.M.Stahl: Essential Psykopharmacology (2.ed) fig. 10-7, s. 375
Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane en frisk person Prefrontale cortex Thalamus Nucleus accumbens Amygdala og hippocampus Den mesolimbiske bane Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane 17
De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet Stadium 1: De akutte effekter av rusmidler. Dopaminfrigjøring påvirkning av dopamin reseptor type 1 aktivering av protein kinaser. Aktivering av transkripsjonsfaktorer. Dannelse av nye genprodukter. Kortvarige nevroplastiske effekter som varer i opptil noen dager. Denne sekvensen kan føre til utvikling av rusmiddelavhengighet.
De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet Stadium 2: Overgang til rusmiddelavhengighet. Gjentatt hyppig dopaminfrigjøring. Påvirkning av dopamin reseptor type 1. Aktivering av protein kinaser. Aktivering av transkripsjonsfaktorer med lang halveringstid. Fører til langvarige nevroplastiske forandringer i dopamin og glutamatsystemet.
De tre stadier i utvikling av rusmiddelavhengighet Stadium 3: Kronisk rusmiddelavhengighet. Sårbarhet for tilbakefall og sug vedvarer i mange år. Skyldes vedvarende cellulære forandringer indusert av nevroplastiske prosesser. Disse cellulære forandringene forsterkes av gjentatte abstinensperioder. Disse langvarige cellulære nevroadaptasjoner rammer prefrontal cortex og nucleus accumbens, og omfatter både det dopaminerge og glutaminerge system.
Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en rusmiddelavhengig pasient Prefrontale cortex Den mesolimbiske bane Thalamus Nucleus accumbens Amygdala og hippocampus Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane 21
Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en pasient med psykiatrisk sykdom Hjernens tenkende enhet Prefrontal kortex Thalamus (filteret) Kontrollbanen Belønningssenteret Senter for å huske sosiale settinger. Hippocampus Senter for memorering av følelser. Amygdala Den mesolimbiske bane Belønningsbanen Ventrale tegmentale området Den mesokortikale bane 22
Samspillet mellom den mesolimbiske og den mesokortikale bane hos en normal ungdom Hjernens tenkende enhet Prefrontal kortex Kontrollbanen Den mesolimbiske bane Thalamus (filteret) Belønningssenteret Ventrale tegmentale området Belønningsbanen Senter for å huske sosiale settinger. Hippocampus Senter for memorering av følelser. Amygdala Den mesokortikale bane
Alder og risiko for utvikling av rusmiddelavhengighet Avhengighet av rusmidler = alder 1 Dess lavere alder dess høyere grad av rusmiddelavhengighet.
Definisjon av impulsivitet Impulsivitet blir derfor her definert som en predisposisjon for raske, ikke gjennomtenkte reaksjoner på ytre og indre stimuli uten omtanke for de negative konsekvenser det kan ha for en selv og andre.
Impulsivitet og rusmiddelproblem IMPULSIVITET En ond sirkel RUSMIDDELAVHENGIGHET VOLD SELVMORD IMPULSIVITET
Konsekvenser av neuroadaptasjon i striatumcaudatus- på grunn av rusmiddelavhenighet Neurobiologiske konsekvenser Dopamin Symptomer Økt sjanse for positive symptom Økt impulsivitet 27
onsekvenser av neuroadaptasjon i striatum-nucleus accumbems på grunn av rusmidddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser Dopamin Økt sug Økt anhedoni Symptomer 28
Konsekvenser av neuroadaptasjonen i prefrontal kortex på grunn av rusmiddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser Redusert dopamin funksjon i prefrontal kortex Symptomer Redusert signaltydelighet Redusert NMDA-aktivitet i pyramidecellenekognitiv svikt Redusert GABA-funksjon 29
Konsekvenser av neuroadaptasjon ved kronisk rusmiddelavhengighet Dopamin hyperaktivitet i caudatus kan føre til positive symptomer Dopamin hypoaktivitet i nucleus accumbens kan føre til anhedoni og sug Dopamin hypoaktivitet i prefrontal kortex kan resultere i kognitiv svikt Dette er en svart dårlig kombinasjon 30
Konsekvenser av økt aktivitet i amygdala p.g.a. rusmiddelavhengighet: Nevrobiologisk. Noradrenalin CRF Symptomer. Angst Sinne Skvettenhet 31
Konsekvenser av neuroadaptasjon i NMDAreseptorene på grunn av rusmiddelavhengighet Neurobiologiske konsekvenser NMDA - reseptor hypofunksjon Symptomer Økt sjanse for psykotiske symptom Økt sug Økt sjanse for kognitiv svikt Økt sjanse for angts 32
Glutamat reseptorer Glutamin Glutaminase Glutamat Glutamat inaktiveres Glutamats reopptakspumpe Gliacelle Glutamat Glutamat Metabotrop reseptor Ca ++ Ca ++ Ca ++ NMDA AMPA KAINAT reseptor reseptor reseptor *Lamotrigin Lamictal (antiepileptikum) hemmer frigjøringen av eksitatoriske aminosyrer særlig glutamat 33
N-Methyl-D-Aspartat reseptoren Ionekanal reseptor eksitatorisk 1 1 Ekstracellulært 2 4 3 5 Fem bindingssteder i NMDA reseptoren 1. Bindingssted for glutamat 2. Bindingssted for glycin 3. Bindingssted for fencylidin (PCP) 4. Bindingssted for Zn ++ 5. Bindingssted for Mg ++ Ca ++ Intracellulært Inaktivt aktivt fri enzym enzym radikaler ødelegger cellen Antagonister på disse bindingsstedene kan beskytte cellen mot skadelig hypereksitabilitet negativ allosterisk modulasjon Flere agonister kan samtidig føre til hypereksitabilitet positiv allosterisk modulasjon Etanol virker som antagonist ved å redusere glycin binding til sin receptor. Resultatet av akutt etanolinntak blir derfor resusert Ca ++ - flux inn i cellen (negativ allosterisk modulasjon). Ved langvarig gjentatt etanol inntak vil antallet av- og aktiviteten i NMDAreseptoren oppreguleres. Dette gir økt Ca ++ -influx og eksitabilitet i CNS 34 Acamprosat vil virke som en negativ modulator og redusere Ca ++ - flux inn i cellen.
Grad av eksitasjon av glutamat Glutamat Glutamat Glutamat Glutamat Glutamat Ekstracellulært Ionekanal Schizofreni Normal Mani Nevrodegenerasjon - Langsom nevronevrotransmisjon Panikk angst Mindre skader av degenerasjon dendritter - Alzheimers sykdom - Rask nevrodegenerasjon - Hjerneslag 35 - Wernickes sykdom Intracellulært Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Hypofunksjon Normal Lett Hypereksitabilitet Hypereksitabilitet eksitasjon forhøyet
NMDA-reseptor hypofunksjon og kognitiv svikt GABA-A-reseptor Pyramidecelle i cortex GLU NMDA-reseptor GABA GABA-INTERNEVRON Svekket NMDA-reseptor funksjon gir svekket aktivitet i hemmende GABA-nerge internevroner.dette fører til en kraftig eksitasjon av pryramidecellene med mye glutamat ut i kortex. Denne glutaminerge storm som gir kognitiv svikt og eventuelt nevrotoksiske effekter.
NMDA reseptor hypofunksjon og psykose GLU PYRAMIDE NEURON IN PREFRONTAL KORTEX NMDA-reseptor hypofunksjon GLU NMDA - reseptor Redusert NMDA reseptor funksjon vil føre til tap av inhibitorisk kontroll av dopaminerge neuroner. Dopamin storm= psykose GABA GABA- INTERNEURON SUBCORTIKALT DOPAMIN NEURON GABA DA GABA-A-reseptor Dopamin Dopamin funksjon
NMDA- reseptor hyperfunksjon og psykose GLU PYRAMIDE NEURON IN KORTEX Glutamat GABA Glutamat NMDA-receptors are upregulated GABA-INTERNEURON DØD SUBKORTIKALT DOPAMIN NEURON Dopamin Gaba Dopamin GABA-A-reseptor Alkoholavhengighet kan føre til oppregulering av NMDA-reseptorene og til overstimulering med neuronal død. Dette gir ingen inhibitorisk kontroll av dopamin neuronene og gir positive symptomer
Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditet mellom depresjon og rusmiddelproblemer Primære nevrokjemiske System. Effekt på SNS. Interaksjon. Kortikoreleasingfaktor (CRF). Aktivitet frontallimbiske baner. Samme funn ved alvorlig depresjon og rusmiddelavhengighet. Serotonin. Aktivitet i SNS. Felles ved depresjon og rusmiddelavhengighet. 39
Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditet mellom PTSD og rusmiddelavhengighet Primære nevrokjemiske system. HPA-aksen. CRF. Noradrenerge system. Effekt i SNS. Aktivering av amygdala ved PTSD symtomer. Aktivering av amygdala ved stimuli knyttet til rusmidler. Interaksjon. CRF og noradrenalin både ved PTSD og abstinens. Progressiv forsterkning av stress responser. 40
Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditet mellom ADHD og rusmiddelavhengighet Primære nevrokjemiske system. Effekt i SNS. Interaksjon. Dopamin systemet og det noradrenerge systemet i prefrontal cortex. Sviktende funksjon i prefrontal cortex. Kognitiv dysfunksjon. Økt noradrenerg input kan gi russug og økt ADHD symptom. 41
Sentrale biologiske systemer som er involvert i komorbiditeten mellom schizofreni og rusmiddelavhengighet Primære nevrodemiske system. Dopamin systemet. Glutamatsystemet. Effekt i SNS. Dysfunksjon i prefrontal cortex. Dysfunksjon i hippocampus. Dysfunksjon i nucleus accumbens. Interaksjon. Dysfunksjon i de hemmende nervebaner fra hippocampus til nucleus accumbens gir redusert kontroll over frigjøring av dopamin. Denne svikt finnes både ved schizofreni og rusmiddelavhengighet. Inhibitory gating og arbeidsminnet. 42
Interagerende nevrobiologi mellom schizofreni og alkoholavhengighet Mathalon D.H.Arch Gen Psychiatry 2003;60:245-252 Friske frivillige n=62 Alkohol avhengige n=62 Schizofrene pasienter n=64 Komorbide pasienter n=35 Reduksjon i grå substans var tilstede hos alle pasientgrupper sammenlignet med de friske frivillige. Den komorbide gruppen hadde de største reduksjonene i grå substans som var mest uttalt i prefrontal kortex og parietal kortex. Her var det en interagerende additiv effekt, til tross for at de komorbide schizofrene hadde et signifikant lavere alkoholinntak enn de alkoholavhengige. 43
Første episode pasienter med schizofreni. Effekten av cannabis på volumet av grå substans Utvalg: 51 pasienter med første episode schizofreni. 19 av disse pasientene brukte cannabis. Metode: MRI ved inntak etter 5 år. PANNS ved inntak og etter 5 år. Registrering av bruk av antipsykotisk medikasjon, rusbruk og innleggelser. Resultat: Pasienter med schizofreni hadde signifikant økt volum av laterale ventrikkel og tredje ventrikkel. Økning i volumet fra signifikant større hos de som hadde brukt cannabis i oppfølgingsperioden. Am J Psychiatry 165 4, 2008 44
Første episode pasienter med schizofreni. Effekten av cannabis på volumet av grå substans Pasienter med schizofreni og bruk av cannabis for en mer uttalt reduksjon av grå substans. Hvorfor? Har de dårligere complience? Har de som bruker cannabis kronisk høyere PANNS positiv skåre en toksisk effekt av å være psykotisk? Er det bare de som bruker høye doser THC-preparater som mister grå substans? Vi vet heller ikke om det er kronisk bruk av cannabis som fører til volum reduksjon av grå substans? Eller vil et økt tap av volum i grå substans disponere for bruk av cannabis? AMJ Psychiatry 165:4, 2008 45
Schizofreni og interneuroner i kortex Interneuroner i kortex hos personer med schizofreni kan fungere slik at kortex ikke blir ordentlig stimulert Intakte interneuroner er essensielt for de kognitive funksjoner CB1 reseptorer på de inhiberende interneuroner vil senke utskillelsen av GABA og således stimulere prefrontal kortex Am J Psychiatry 165:4.216-219,2008. 46
Akutt effekt av THC på internevroner GABAinternevron CB1- reseptor stimulering gir redusert aktivitet av GABA -internevronet CB1 + akutt THC GABA-A-reseptor Dopamin Serotonin Noradrenalin Subkortikalt dopaminergt neuron Økt mengde nevrotransmittor 47
Schizofreni og interneuroner Pasienter med schizofreni trenger å øke den eksitatoriske aktiviteten i kortex for å utføre komplekse mentale oppgaver Cannabis reduserer utskillelsen av GABA og kan derfor gi økt aktivering av SNS Akutt cannabistilførsel kan derfor øke aktiviteten i frontal lappene Am J Psychiatry 165:4.216-219,2008. 48
Kronisk effekt av THC på interneuroner GABAinterneuron Kronisk CB1 reseptor stimulering desensitiserer CB 1- reseptoren og fører til mindre inhibisjon av GABA nerge interneuroner CB1 + THC GABA-A-reseptor Dopamin Serotonin Noradrenalin Subkorticalt dopaminergt neuron Mindre nivå av monoaminerge transmittorer 49
Cannabis, interneuroner og schizofreni CB1 er lokalisert på internevroner Ved kronisk bruk blir CB1 reseptorene mindre følsomme og interneuronene hemmes lite. Dette kan føre til høy influx av Ca ++ Na + som kan skade interneuroner Du får også mindre aktivering av andre hjerneområder og stresset informasjonsprosessering 50
Konsekvenser av langstidbruk av cannabis Kronisk bruk av cannabis kan desensitisere CB1 reseptorene De desensitiserte reseptorene kan ikke beskytte interneuronene mot eksitatorisk stress Dette kan føre til tap av hemmende interneuroner og føre til økt aktivitet de de subkortikale dopaminerge baner Am J Psychiatry 165:4.216-219,2008. 51
Kronisk effekt av THC på interneuroner GABAinterneuron På grunn av mindre hemming vil noen interneuroner kunne dø, og GABA systemet blir mindre aktivt. Interneuronene blir mindre beskyttet mot overstimulering CB1 + THC GABA-A-reseptor Dopamin Serotonin Noradrenalin Subkorticalt dopaminergt neuron Økt nivå av monoaminerge transmittorer 52
Schizofreni og interneuroner Men det er problemer med tap av inhibisjon i andre områder av hjernen Pasienter med schizofreni har et hyperaktivt sensorisk og limbisk område Ytterligere tap av inhibisjon i dette området kan føre til redusert oppmerksomhet, illusjoner, hallusinasjoner og tenkningsforstyrrelser Cannabis er forbundet med forverring av psykotiske symptomer Am J Psychiatry 165:4.216-219,2008. 53
Hvilke råd skal vi gi til pasienter med schizofreni som bruker hasj? Mange behandlingsprogram har gitt opp å forby bruk av cannabis Cannabis er nå vurdert til å være like skadelig for pasienter med schizofreni som andre rusmidler Vi må derfor gi informasjon om skadevirkningene og spesielt de negative kognitive konsekvensene Am J Psychiatry 165:4.216-219,2008. 54
Sårbarhetsmodellen - oppsummering 55
Konklusjon Rusmiddelavhengighet og psykiatriske sykdommer kan være forskjellige symptomatiske uttrykk for de samme underliggende neurobiologiske forandringer. Gjentatt rusmiddelbruk fører til neuroadaptasjon som gir den samme neurobiologiske forandring som den man finner ved primære psykiatriske sykdommer og kan alene forklare at det på sikt oppstår psykiatriske sykdommer Selvmedisinering hypotesen er forlatt og det er en felles sårbarhetsmodell med neuroadaptasjon vinner frem. 56