(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21743 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 471/04 (06.01) A61K 31/437 (06.01) A61P 37/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 12.08.29 (86) Europeisk søknadsnr 0873722.0 (86) Europeisk innleveringsdag 08.0.06 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato.02.24 () Prioritet 07.0.08, US, 91686 P 08.01.31, US, 2497 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver AstraZeneca AB,, 11 8 Södertälje, Sverige Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd., 6-8, Dosho-machi 2-chome Chuo-ku Osakashi, Osaka, Japan (72) Oppfinner BONNERT, Roger, Victor, AstraZeneca R & D CharnwoodBakewell Road, Loughborough Leicestershire LE11 RH, Storbritannia MCINALLY, Thomas, AstraZeneca R & D CharnwoodBakewell Road, Loughborough Leicestershire LE11 RH, Storbritannia THOM, Stephen, AstraZeneca R & D CharnwoodBakewell Road, Loughborough Leicestershire LE11 RH, Storbritannia WADA, Hiroki, AstraZeneca R & D CharnwoodBakewell Road, Loughborough, Leicestershire LE11 RH, Storbritannia (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Imidazokinoliner med immunmodulerende egenskaper (6) Anførte publikasjoner US-A1-04 019 048 US-A1-04 4 438 US-A1-04 229 897
1 1 2 Beskrivelse Foreliggende oppfinnelse gjelder imidazokinolinderivater, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse i behandling. Immunsystemet er sammensatt av medfødt og ervervet immunitet som begge arbeider sammen for å beskytte verten mot mikrobielle infeksjoner. Det har blitt vist at medfødt immunitet kan gjenkjenne konserverte, patogenassosierte molekylære mønstre via toll-like reseptorer (TLR) som uttrykkes på celleoverflaten av immunceller. Gjenkjenning av invaderende patogene organismer utløser så produksjon av cytokiner (innbefattet interferon alfa (IFNα)) og oppregulering av kostimulerende molekyler på fagocytter, noe som fører til modulering av T-cellefunksjonen. Slik er den medfødte immunitet nøye koblet til den ervervede immunitet og kan påvirke utviklingen og reguleringen av en ervervet respons. TLR er en familie av type I transmembranreseptorer som særpreges ved et NH 2 -terminalt, ekstracellulært, leucinrikt repetert domene (LRR) og en COOHterminal, intracellulær hale som inneholder et konservert område som kalles Toll/IL-1- reseptor (TIR)-homologidomenet. Det ekstracellulære domenet inneholder et varierende antall LRR som antas å delta i ligandbinding. Elleve TLR har til nå blitt beskrevet i mennesker og mus. De skiller seg fra hverandre når det gjelder ligandspesifisitet, ekspresjonsmønster og målgenene som de kan indusere. Ligander som virker via TLR (også betegnet immunresponsmodifikatorer (IRMS)) har blitt utviklet, for eksempel imidazokinolinderivatene som beskrives i US Patenskrift nr. 4689338, som omfatter produktet imikvimod for behandling av kjønnsvorter, og adeninderivatene som beskrives i WO 98/01448 og WO 99/28321. Denne patentsøknaden beskriver en klasse av imidazokinolinforbindelser med immunmodulerende egenskaper som virker via TLR7 og som er anvendbare ved behandling av virale eller allergiske sykdommer og kreft. I samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig en forbindelse med formel (I) hvori
2 1 2 3 R 1 står for uforgrenet C 1 -C 6 alkyl som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen, cyano, hydroksyl og C 1 -C 3 alkoksy; Z 1 står for en C 2 -C 6 alkylen- eller C 3 -C 8 sykloalkylengruppe; X 1 står for NR, >N-COR, CONR, NR CO, SO 2 NR, >N-SO 2 R, NR SO 2, NR CONR 6 eller NR 6 CONR, S(O)p eller O; Y 1 står for en enkeltbinding eller C 1 -C 6 alkylen; hver R 2 uavhengig av de andre er utvalgt blant halogen, cyano, hydroksy, tiol, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroksyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, C 1-3 - alkyltio, C 1-3 alkylsulfonyl og C 1-3 alkylsulfinyl; R 3 står for C 1-6 alkyl som om ønskelig er substituert med C1-6alkoksy; hver Ra uavhengig av de andre er utvalgt blant halogen, cyano, hydroksy, tiol, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 hydroksyalkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, C 1-3 - alkyltio, C 1-3 alkylsulfonyl og C 1-3 alkylsulfinyl; R står for hydrogen, en mettet heterosyklisk ring med 3-8 medlemmer som omfatter en gruppe O, S(O)p eller NR i ringen, en C 1 -C 6 alkylgruppe eller en C 3 -C 6 sykloalkylgruppe, hvor de siste to gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant NR 7 R 8 eller R 9, eller R er C 1 -C 6 alkylen som kan være koblet til et karbonatom i en C 2 -C 6 alkylengruppe, slik at det dannes en mettet nitrogenholdig ring med 4-7 medlemmer, forutsatt at dersom X 1 er >N-SO2R, så står R ikke for hydrogen; R 7 og R 8 uavhengig av hverandre står for hydrogen, en mettet heterosyklisk ring med 3-8 medlemmer som omfatter en gruppe O, S(O)p eller NR a, C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl, hvor de to siste gruppene om ønskelig kan være substituert med en eller flere grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen, cyano, S(O) q R 11, OR 12, CO 2 R 12, OC(O)R 12, SO 2 NR 12 R 13, CONR 12 R 13, NR 12 R 13, NR 12 SO 2 R 14, NR 12 COR 13 eller en mettet heterosyklisk ring med 3-8 medlemmer som omfatter en gruppe O, S(O)p eller NR b i ringen, eller R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 3-8 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et eller flere andre heteroatomer som uavhengig av hverandre er utvalgt blant nitrogen, oksygen, svovel og sulfonyl, hvor den heterosykliske ring om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen, cyano, S(O) q R 1, OR 1, CO 2 R 1, COR 1, OC(O)R 1, SO 2 NR 1 R 16, CONR 1 R 16, NR 1 R 16, NR 1 SO 2 R 17, NR 1 COR 16, NR 1 CO 2 R 16, heteroaryl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 8 sykloalkyl og C 1 -C 6 alkyl, hvor de to siste gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant cyano, S(O) q R 18, OR 18, CO 2 R 18, SO 2 NR 18 R 19, CONR 18 R 19 eller NR 18 R 19 ;
3 1 2 3 R 9 står for halogen, cyano, CO 2 R, S(O) q R, OR, SO 2 NR R 22, CONR R 22, NR SO 2 R 21, NR CO 2 R 21, NR COR 22 eller en mettet heterosyklisk ring med 3-8 medlemmer som omfatter en gruppe NR c ; R, R a, R b og R c uavhengig av hverandre står for hydrogen, CO 2 R 23, S(O) q R 23, COR 24, eller en C 1 -C 6 alkyl-, C 2 -C 6 alkenyl-, C 2 -C 6 alkynyl- eller C 3 -C 8 sykloalkylgruppe, som alle om ønskelig kan være substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen, cyano, OR 2 eller NR 2 R 26 ; R 6, R 11, R 12, R 13, R 1, R 16, R 18, R 19, R, R 22, R 24, R 2 og R 26 uavhengig av hverandre står for hydrogen, C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl; R 14, R 17, R 21 og R 23 uavhengig av hverandre står for C 1 -C 6 alkyl eller C 3 -C 6 sykloalkyl, m, n, p og q uavhengig av hverandre står for et heltall 0, 1 eller 2; og A står for en monosyklisk eller bisyklisk C 6 -C aryl- eller en monosyklisk eller bisyklisk C -C 12 heteroarylgruppe som inneholder 1-3 heteroatomer; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav. I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse kan, med mindre annet er angitt, en alkylsubstituentgruppe eller en alkylgruppe i en substituentgruppe være uforgrenet eller forgrenet. De kan for eksempel inneholde fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på C 1 -C 6 alkylgrupper/rester omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl og n-heksyl. På tilsvarende måte kan en alkylengruppe/rest være uforgrenet eller forgrenet. Eksempler på C 1 -C 6 alkylengruppe/rester omfatter metylen, etylen, n-propylen, n-butylen, n-pentylen, n-heksylen, 1-metyletylen, 2-metyletylen, 1,2-dimetyletylen, 1-etyletylen, 2-etyletylen, 1-, 2- eller 3-metylpropylen og 1-, 2- eller 3-etylpropylen. En alkenyl- eller alkynylgruppe er en umettet gruppe som er uforgrenet eller forgrenet og som for eksempel inneholder fra 2 til 6 karbonatomer. Det skal forstås at dersom i formel (I) mer enn én substituent inneholder en gruppe S(O)p eller S(O)q eller en substituent inneholder to eller flere S(O)p eller S(O)q, så står hver p eller hver q uavhengig av de andre for et heltall 0, 1 eller 2. Dersom for eksempel R 7 står for en C 3 -C 6 sykloalkylgruppe som er substituert med to grupper S(O) q R 11, så kan de to q være like eller forskjellige. På samme måte kan gruppene R11 dersom mer enn en slik gruppe foreligger være like eller forskjellige. Sykloalkylgrupper eller karbosykliske grupper er ringer som for eksempel inneholder fra 3 til 8 karbonatomer og som er mettede. Heterosykliske grupper er ringer som kan være mettede, delvis umettede eller umettede og som inneholder fra 3 til atomer, hvor minst ett og fortrinnsvis fra 1 til 4 atomer er heteroatomer utvalgt blant N, O og S, og fortrinnsvis fra 3 til 7 atomer i ringen. Bisykliske heterosykliske grupper inneholder fra 7 til 17 ringatomer, fortrinnsvis fra 7 til 12 ringatomer, i ringen. Bisykliske heterosykliske grupper inneholder fra 7 til 17 ringatomer, fortrinnsvis fra 7 til 12 ringatomer. Bisykliske heterosykliske ringer kan være kondenserte, spiro-holdige eller broholdige ringsystemer.
4 1 2 3 Eksempler på heterosykliske grupper som er mettede eller delvis mettede omfatter sykliske etere (oksiraner) som etylenoksid, tetrahydrofuran, dioksan og substituert sykliske etere. Nitrogenholdige heterosykliske grupper omfatter for eksempel azetidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydrotriazin, tetrahydropyrazol og lignende. Typiske svovelholdige heterosykliske grupper omfatter tetrahydrotiofen, dihydro-1,3-ditiol-2-yl og heksahydrotiepin-4-yl. Andre heterosykliske grupper omfatter dihydrooksatiol-4-yl, tetrahydrooksazolyl, tetrahydrooksadiazolyl, tetrahydrodioksazolyl, tetrahydrooksatiazolyl, heksahydrotriazinyl, tetrahydrooksazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioksolinyl, oktahydrobenzyfuranyl, oktahydrobenzimidazolyl og oktahydrobenzotiazolyl. For heterosykliske grupper som inneholder svovel omfattes også de heterosykliske gruppene med oksidert svovel, som inneholder SO- eller SO 2 -grupper. Eksempler omfatter sulfoksid- og sulfonformene av tetrahydrotiofen. En egnet verdi for en heterosyklylgruppe som inneholder 1 eller 2 okso- eller tioksosubstituenter er for eksempel 2-oksopyrrolidinyl, 2-tioksopyrrolidinyl, 2-oksoimidazolidinyl, 2-tioksoimidazolidinyl, 2-oksopiperidinyl, 2,-dioksopyrrolidinyl, 2,-dioksoimidazolidinyl eller 2,6-dioksopiperidinyl. Heterosykliske grupper som er aromatiske av natur betegnes heteroaryl - grupper. Disse gruppene er aromatiske mono-, bi- eller polysykliske heterosykliske ringer som omfatter ett eller flere (for eksempel 1-4) heteroatomer utvalgt blant N, O og S. Begrepet heteroaryl omfatter både monovalente grupper og divalente grupper. Eksempler på heteroarylgrupper omfatter furyl, pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tia- diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl, benzotienyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, purinyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, pteridinyl, naftyridinyl, karbazolyl, fenazinyl, benzisokinolinyl, pyridopyrazinyl, tieno[2,3-b]furanyl, 2H-furo[3,2-b]-pyranyl, H-pyrido[2,3-d]- o-oksazinyl, 1H-pyrazolo[4,3-d]-oksazolyl, 4H-imidazo[4,-d]tiazolyl, pyrazino[2,3- d]pyridazinyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl. "Heteroaryl" omfatter også ringsystemer i hvilke minst en ring er en aromatisk ring som omfatter 1 eller flere heteroatomer utvalgt blant O, S og N og en eller flere av de andre ringene er en ikke-aromatisk, mettet eller delvis umettet ring som om ønskelig inneholder ett eller flere heteroatomer uvalgt blant O, S og N, for eksempel 1,2,3,4-tetrahydro-1,8- naftyridinyl, 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazinyl og 3,4-dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1,4]oksazinyl. En foretrukket heteroarylgruppe er en aromatisk ring med -7 medlemmer eller en 6,6- eller 6,-fusjonert bisyklisk ring med ett eller flere heteroatomer i ringen utvalgt blant N, S og O. Eksempler omfatter pyridin, pyrimidin, tiazol, oksazol, pyrazol, imidazol, furan, isoksazol, pyrrol, isotiazol og azulen, naftyl, inden, kinolin,
1 2 3 isokinolin, indol, indolizin, benzo[b]furan, benzo[b]tiofen, 1H-indazol, benzimidazol, benztiazol, benzoksazol, purin, 4H-kinolizin, cinnolin, ftalazin, kinazolin, kinoksalin, 1,8-naftyridin, pteridin og kinolon. Fortrinnsvis står R 1 for en uforgrenet C 1-6 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med C 1-3 alkoksy, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, metoksymetyl eller metoksyetyl. I en spesiell utførelse er R 1 metyl. I en bestemt utførelse er Z 1 C 2-6 alkylen, fortrinnsvis en uforgrenet C 2-6 alkylengruppefor eksempel en uforgrenet C 2-4 alkylengruppe. Et spesielt eksempel på Z 1 er n- propylen. I en spesiell utførelse står X 1 for NR, >N-COR, NR CO, NR SO 2 eller >N- SO 2 R. (For å unngå tvil, er, i definisjonen av X 1, det første atom som opptrer koblet til Z1-gruppen. Dersom X 1 er SO 2 NR er således svovelatomet koblet til Z 1 -gruppen og nitrogenatomet koblet til Y 1 -gruppen.) I en annen utførelse står X 1 for NR eller >N-COR. Dersom R 6 foreligger i en gruppe X 1 er R 6 fortrinnsvis utvalgt blant hydrogen eller C 1-6 alkyl, for eksempel metyl. Et spesielt eksempel på X 1 er en gruppe NR. Et annet spesielt eksempel på en X 1 -gruppe er >N-COR. Spesielle eksempler på R -grupper omfatter hydrogen eller C 1-6 alkyl som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant NR 7 R 8 eller R 9, hvor R 7, R 8 og R 9 er som definert ovenfor. For eksempel står R for C 1 -C 6 alkyl eller C 1 -C 4 alkyl som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant NR 7 R 8 eller R 9, hvor R 7, R 8 og R 9 er som definert ovenfor. Mer spesielt er R C 1 -C 6 alkyl, fortrinnsvis C 1 -C 3 alkyl, for eksempel metyl, etyl eller n-propyl, som om ønskelig er substituert med en eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant NR 7 R 8, hvor R 7 og R 8 er som definert ovenfor. I nok en videre utførelse er R C 1 -C 6 alkylen som kan være koblet til et karbonatom i en C 2 -C 6 alkylengruppe Z 1 slik at det dannes en mettet, nitrogenholdig ring med 4-7 medlemmer. Nærmere bestemt er R koblet til et karbonatom i Z 1 -kjeden, slik at det for eksempel, dersom X 1 er en gruppe NR, dannes en piperidinring. I en spesiell utførelse står Y 1 for C 1 -C 6 alkylen, for eksempel en CH 2 -gruppe. I en videre utførelse hvor A er en heteroarylgruppe er A fortrinnsvis en monosyklisk ring som inneholder 6 atomer, av hvilke et eller to er nitrogen. Således omfatter spesielle eksempler på heteroarylgrupper A pyridyl og pyrimidinyl, fortrinnsvis pyridyl. Et spesielt eksempel på ring A er fenyl. Hvor R 2 foreligger, er R 2 fortrinnsvis halogen, for eksempel fluor eller klor, cyano, hydroksy, tiol, C 1 -C 3 alkyl, for eksempel metyl, C 1 -C 3 hydroksyalkyl, for
6 1 2 3 eksempel hydroksymetyl, C 1 -C 3 haloalkyl, for eksempel trifluormetyl, C 1 -C 3 alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, for eksempel trifluormetoksy, C 1-3 alkyltio, for eksempel metyltio, C 1-3 alkylsulfonyl, for eksempel metylsulfonyl, eller C 1-3 alkylsulfinyl, for eksempel metylsulfinyl. Fortrinnsvis er imidlertid n lik 0. I en spesiell utførelse står R 3 for en C 1 -C 6 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en C 1-4 alkoksygruppe. Eksempler på alkylgrupper omfatter metyl, etyl, isopropyl, n-propyl og n-butyl. Et spesielt eksempel på R 3 er n-butyl. Spesielle eksempler på en alkoksysubstituert alkylgruppe R 3 er etoksymetyl og metoksyetyl. Dersom R a foreligger står fortrinnsvis hver R a uavhengig av de andre for halogen, for eksempel klor eller fluor, cyano, hydroksy, tiol, C 1 -C 3 alkyl, for eksempel metyl, C 1 -C 3 hydroksyalkyl, for eksempel hydroksymetyl, C 1 -C 3 haloalkyl, for eksempel trifluormetyl, C 1 -C 3 alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy, C 1 -C 3 haloalkoksy, for eksempel trifluormetoksy, C 1-3 alkyltio, for eksempel metyltio, C 1-3alkylsulfonyl, for eksempel metylsulfonyl, eller C 1-3 alkylsulfinyl, for eksempel metylsulfinyl. Fortrinnsvis er imidlertid m lik 0. R 7 og R 8 står uavhengig av hverandre for hydrogen, en mettet heterosyklisk ring med 3-8 eller -6 medlemmer, hvor ringen omfatter en gruppe O, S(O)p eller NR a, C 1 -C 6, C 1 -C 4 eller C 1 -C 2 alkyl eller C 3 -C 6 eller C -C 6 sykloalkyl, hvor de to siste gruppene om ønskelig kan være substituert med en eller flere (f. eks. en, to, tre eller fire) grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) q R 11, OR 12, CO 2 R 12, OC(O)R 12, SO 2 NR 12 R 13, CONR 12 R 13, NR 12 R 13, NR 12 SO 2 R 14, NR 12 COR 13 eller en mettet heterosyklisk ring med 3-8 eller -6 medlemmer som omfatter en gruppe O, S(O)p eller NR b i ringen, eller R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en mettet heterosyklisk ring med 3-8 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et eller flere (f. eks. et, to eller tre) andre heteroatomer som uavhengig av hverandre er utvalgt blant nitrogen, oksygen, svovel og sulfonyl (f. eks. piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl eller pyrrolidinyl), hvor den heterosykliske ring om ønskelig er substituert med en eller flere (f. eks. en, to, tre eller fire) substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) q R 1, OR 1, CO 2 R 1, COR 1, OC(O)R 1, SO 2 NR 1 R 16, CONR 1 R 16, NR 1 R 16, NR 1 SO 2 R 17, NR 1 COR 16, NR 1 CO 2 R 16, heteroaryl (fortrinnsvis pyrimidinyl), C 1 -C 6, C 1 -C 4 eller C 1 -C 2 haloalkyl (f. eks. trifluormetyl, trifluormetoksy eller pentafluoretyl), C 3 -C 8 eller C -C 6 sykloalkyl og C 1 -C 6, C 1 -C 4 eller C 1 -C 2 alkyl, hvor de to siste gruppene om ønskelig er substituert med en eller flere (f. eks. en, to, tre eller fire) grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant cyano, S(O) q R 18, OR 18, CO 2 R 18, SO 2 NR 18 R 19, CONR 18 R 19 eller NR 18 R 19.
7 1 2 3 I en utførelse står R 7 og R 8 uavhengig av hverandre for hydrogen, en mettet heterosyklisk ring med -6 medlemmer, hvor ringen omfatter en gruppe O eller NR a, eller en C 1 -C 6, C 1 -C 4 eller C 1 -C 2 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en eller flere (f. eks. en, to, tre eller fire) grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) q R 11, OR 12 CO 2 R 12 OC(O)R 12, SO 2 NR 12 R 13, CONR 12 R 13, NR 12 R 13, NR 12 SO 2 R 14, NR 12 COR 13 eller en mettet heterosyklisk ring med 3-8 eller -6 medlemmer som omfatter en gruppe O, S(O)p eller NR b i ringen. I en annen utførelse står R 7 og R 8 uavhengig av hverandre for hydrogen, en mettet heterosyklisk ring med -6 medlemmer, hvor ringen omfatter en gruppe O eller NR a, eller en C 1 -C 4 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med en eller to grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) q R 11, OR 12, CO 2 R 12, OC(O)R 12, SO 2 NR 12 R 13, CONR 12 R 13, NR 12 R 13, NR 12 SO 2 R 14, NR 12 COR 13 eller en mettet heterosyklisk ring med 3-8 eller -6 medlemmer som omfatter en gruppe O, S(O)p eller NR b i ringen. I en videre utførelse står R 7 og R 8 uavhengig av hverandre for en mettet heterosyklisk ring med -6 medlemmer, hvor ringen omfatter en gruppe O eller NR a (for eksempel tetrahydropyranyl eller N-acetylpiperidinyl), eller en C 1 -C 4 alkylgruppe som om ønskelig er substituert med OR 12. I en alternativ utførelse danner R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet de er bundet til en mettet heterosyklisk ring med 3-8 medlemmer, fortrinnsvis 4-7 eller -6 medlemmer, som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et eller flere andre heteroatomer som uavhengig av hverandre er utvalgt blant nitrogen, oksygen, svovel og sulfonyl, hvor den heterosykliske ring om ønskelig er substituert med en eller flere (f. eks. en, to, tre eller fire) substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) q R 1, OR 1, CO 2 R 1, COR 1, CONR 1 R 16, NR 1 CO 2 R 16, heteroaryl og C 1 -C 6, C 1 -C 4 eller C 1 -C 2 alkyl, hvor alkylgruppen om ønskelig er substituert med en eller flere (f. eks. en, to, tre eller fire) grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant cyano, S(O) q R 18, OR 18, CO 2 R 18, SO 2 NR 18 R 19, CONR 18 R 19 eller NR 18 R 19. Ifølge en videre utførelse danner R 7 og R 8 sammen med nitrogenatomet de er bundet til en mettet heterosyklisk ring med 4-7 medlemmer som omfatter et nitrogenatom i ringen og om ønskelig et annet heteroatom utvalgt blant nitrogen og oksygen, hvor den heterosykliske ring om ønskelig er substituert med en eller to substituenter som uavhengig av hverandre er utvalgt blant halogen (f. eks. fluor, klor, brom eller jod), cyano, S(O) q R 1, OR 1, CO 2 R 1, COR 1, CONR 1 R 16, NR 1 CO 2 R 16, pyrimidinyl og C 1 -C 2 alkyl, hvor alkylgruppen om ønskelig er substituert med en eller to grupper som uavhengig av hverandre er utvalgt blant OR 18 og CO 2 R 18.
8 1 2 3 Eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter: Metyl-2-(4-((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propylamino)metyl)- fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propylamino)metyl)- fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- (dimetylamino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- (dimetylamino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((4-((4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)- metyl)piperidin-1-yl)metyl)fenyl) acetat di-trifluoracetatsalt, Metyl-[4-({[3-(4-amino-2-butyt-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl][2-(dimetylamino)etyl]amino}metyl)fenyl]acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-(etoksymetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- (dimetylamino)acetamido) metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-(((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(1-metylpiperidin-4-yl)amino)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-(((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(1-metylpiperidin-4-yl)amino)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- metylpiperazin-1-yl)acetamido) metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-(((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(3-(dimetylamino)propyl)amino)metyl) fenyl)acetat, Metyl-2-(3-(((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(3-morfolinopropyl)amino)metyl)fenyl) acetat, Metyl-2-(3-(((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(3-(etyl- (metyl)amino)propyl)amino)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-(((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl)amino) metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(metylsulfonyl)acetamido)metyl) fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-morfolinoacetamido)metyl)fenyl) acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-((2- metoksyetyl)(metyl)amino) acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]- kinolin-1-yl)propyl)acetamido)metyl)fenyl)acetat,
9 1 2 3 (R)-Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(3- hydroksypyrrolidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- (pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl) acetamido)metyl)fenyl)acetat, Etyl 4-(2-((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(4-(2-metoksy-2- oksoetyl)benzyl)amino)-2- oksoetyl)piperazine-1-karboksylate, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- (etylsulfonyl)piperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- (piperidin-1-yl)acetamido)metyl) fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4-(tertbutoksykarbonylamino)piperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4-(tertbutoksykarbonyl(metyl)amino)piperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Etyl 2-(1-(2-((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(4-(2- metoksy-2-oksoetyl)benzyl)amino)- 2-oksoetyl)piperidin-4-yl)acetat, Metyl-1-(2-((3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(4-(2-metoksy- 2-oksoetyl)benzyl)amino)-2-oksoetyl)piperidine-4-karboksylat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(piperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(dimetylamino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(piperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-((2-metoksyetyl)(metyl)amino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 3-(piperidin-1-yl)propanamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-(((3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)(3- morpholinopropyl)amino) metyl)fenyl)acetat, (S)-Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)- propyl)-2-(2-(metoksymetyl) pyrrolidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, (R)-Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)- propyl)-2-(2-(metoksymetyl) pyrrolidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(pyrrolidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-((2-hydroksyetyl)(metyl) amino)acetamido)metyl)fenyl)acetat,
1 2 3 Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-((2- metoksyetyl)(metyl)amino) acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(butyl- (metyl)amino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(dipropylamino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(bis(2- hydroksyetyl)amino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(metyl- (tetrahydro-2h-pyran-4-yl)amino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- (azetidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(3- hydroksyazetidin-1-yl)acetamido) metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- (pyrrolidin-1-yl)acetamido)metyl) fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(3- hydroksypyrrolidin-1-yl)acetamido) metyl)fenyl)acetat, (R)-Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(3- hydroksypyrrolidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- (piperidin-1-yl)acetamido)metyl) fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- hydroksypiperidin-1-yl)acetamido) metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- metoksypiperidin-1-yl)acetamido) metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- (dimetylkarbamoyl)piperidin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-morpholinoacetamido)metyl)fenyl) acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2- ((2S,6R)-2,6-dimetylmorpholino)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- metylpiperazin-1-yl)acetamido) metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4-(2- hydroksyetyl)piperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4-(2- metoksyetyl)piperazin-1-yl) acetamido)metyl)fenyl)acetat,
11 1 2 3 Metyl-2-(3-((2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]- kinolin-1-yl)propyl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- (metylsulfonyl)piperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(azepan- 1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(1,4- oksazepan-4-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- metyl-1,4-diazepan-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((2-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]- kinolin-1-yl)propyl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4-(etylkarbamoyl)-1,4-diazepan-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- (metylsulfonyl)-1,4-diazepan-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4-(2- metoksyetyl)piperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-(4-acetyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,- c]kinolin-1-yl)propyl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-butyl-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)-2-(4- (metylsulfonyl)-1,4-diazepan-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((2-((1-acetylpiperidin-4-yl)(metyl)amino)-N-(3-(4-amino-2-butyl-1Himidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(4-metylpiperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(4-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(4-(2-metoksyetyl)piperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(4-metylpiperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat, Metyl-2-(3-((N-(3-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1H-imidazo[4,-c]kinolin-1-yl)propyl)- 2-(4-(2-metoksyetyl)piperazin-1-yl)acetamido)metyl)fenyl)acetat. og farmasøytisk godtagbare salter av alle disse. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som definert ovenfor, som omfatter enten: (a) dersom X 1 er en gruppe NR : å la en forbindelse med formel (II)
12 hvori Z 1, R 3, R a og m er som definert i formel (I) og L 1 er en forlatende gruppe, reagere med en forbindelse med formel (III) hvori Y 1, R 1, R 2, R, A og n er som definert i formel (I), eller (b) dersom X 1 er en gruppe NR og Y 1 er C 1 -C 6 alkylen: å la en forbindelse med formel (IV) hvori R a, R 3, R, Z 1 og m er som definert i formel (I), reagere med en forbindelse med formel (V) 1 hvori R 1, R 2, A og n er som definert i formel (I) og Y 2 er en binding eller en C 1- alkylengruppe, i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel (f. eks. natriumtriacetoksyborhydrid), eller (c) dersom X 1 er en gruppe NR, O eller S: å la en forbindelse med formel (VI)
13 hvori X 3 er en gruppe NR, O eller S og Z 1, R 3, R, R a og m er som definert i formel (I), reagere med en forbindelse med formel (VII) hvori Y 1, R 1, R 2, A og n er som definert i formel (I) og L 2 er en forlatende gruppe, eller (d) dersom X 1 er en gruppe (S(O) p hvor p er 1 eller 2: oksidasjon av en forbindelse med formel (I) i hvilken X 1 er S, eller (e) dersom X 1 er en gruppe NR CO, NR SO 2, NR CONR 6 eller NR 6 CONR : å la en forbindelse med formel (IVA) hvori R a, R 3, Z 1 og m er som definert i forbindelse med formel (I) og R a er en gruppe R eller R 6 som definert i forbindelse med formel (I), reagere med en forbindelse med formel (VIII) 1
14 hvori L 3 er en forlatende gruppe, for eksempel halogen, X 2 er en CO-, SO 2 -, CONR 6 - eller CONR -gruppe og Y 1, R 1, R 2, A og n er som definert i forbindelse med formel (I), eller (f) dersom X 1 er CONR eller SO 2 NR : å la en forbindelse med formel (IX) hvori X 4 er en aktivert syre, for eksempel et syreklorid eller SO 2 Cl, R a, R 3, Z 1 og m er som definert i formel (I), reagere med en forbindelse med formel (III) som definert ovenfor, eller (h) dersom X 1 er >N-COR eller >N-SO 2 R : å la en forbindelse med formel (I) hvori X 1 er NR hvor R er hydrogen reagere med en forbindelse med formel (X) henholdsvis (XI) L 4 -COR L 4 -SO 2 R (X) (XI) 1 hvor L 4 er en forlatende gruppe, for eksempel halogen, for eksempel klor, og R er definert i forbindelse med formel (I), og deretter utføre et eller flere av følgende trinn: overføring av den erholdte forbindelsen til en annen forbindelse med formel (I) fjerning av eventuelle beskyttende grupper dannelse av et farmasøytisk godtagbart salt av forbindelsen 2 I reaksjonene (a) og (c) ovenfor er egnede forlatende grupper L 1 og L 2 halogenatomer som brom eller klor, så vel som en aktivert alkohol, for eksempel mesylat eller tosylat. Reaksjonene kan enkelt utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel acetonitril, 1-metyl-2-pyrrolidin eller N,N-dimetylformamid, ved en temperatur som for eksempel ligger i området fra 0 til C. Reaksjonen kan påvirkes gunstig ved nærvær av en base (f. eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat). I prosess (b) kan reaksjonen enkelt utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel 1-metyl-2-pyrrolidinon, 1,2-dikloretan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur som for eksempel ligger i området fra 0 til 0 C.
1 Forbindelser med formel (II) kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema A: hvor R a, m, R 3 og Z 1 er som definert i forbindelse med formel (I) og P er en beskyttende gruppe. Forbindelsen med formel (B) fremstilles ved nitrering av en forbindelse med formel (A). Egnede nitreringsmidler omfatter salpetersyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, for eksempel en organisk syre som propionsyre. Reaksjonen kan utføres ved forhøyet temperatur, for eksempel fra romtemperatur til C. Forbindelser med formel (C) kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (B) reagere med en blanding av tionylklorid og DMF for erholdelse av
16 1 2 3 arylkloridet, som så kan fortrenges med en aminoalkanol. Kloreringen utføres fortrinnsvis i et løsemiddel, for eksempel diklormetan, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Fortrengningen av kloridet med en aminoalkanol utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel trietylamin eller Hunigs base, og i et organisk løsemiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området fra 0 til 40 C. Forbindelser med formel (D) fremstilles ved å addere en egnet beskyttende gruppe til den terminale hydroksygruppen. Dette kan oppnås ved anvendelse av konvensjonelle kjemiske fremgangsmåter, for eksempel som skissert i Protective Groups in Organic Synthesis av Theodora Green (forlag: John Wiley & Sons). En egnet beskyttende gruppe P for hydroksygruppen er for eksempel en alkanoylgruppe, for eksempel acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl, eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl, eller en silylgruppe, for eksempel tert-butyl(dimetyl)silyl. Forbindelser med formel (D) kan også fremstilles ved å addere en beskyttet aminoalkanol til en forbindelse med formel (B) ved anvendelse av de samme betingelser som ovenfor. Forbindelsen med formel (D) reduseres så for dannelse av en forbindelse med formel (E). Egnede reduksjonsmidler omfatter jernpulver i et egnet løsemiddel, for eksempel eddiksyre eller natriumborhydrid, i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel 1 % nikkelklorid i et egnet løsemiddel, for eksempel metanol, eller hydrogenering. Egnede hydrogeneringsbetingelser omfatter anvendelse av hydrogengass ved forhøyet trykk, for eksempel ved 2- bar, i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel 1 % platina på karbon. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur. Forbindelser med formel (E) sykliseres så for dannelse av forbindelsen med formel (F). Egnede sykliseringsbetingelser omfatter reaksjon med et syreklorid i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, i et egnet løsemiddel, for eksempel N- metylpyrrolidinon, eller en syre i nærvær av et koblingsmiddel, for eksempel O-(7- azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n,n -tetrametyluroniumheksafluorfosfonat purum (HATU), i nærvær av en base, for eksempel trietylamin, i et egnet løsemiddel, for eksempel N-metylpyrrolidin. Alternativt kan forbindelsen med formel (F) fremstilles ved en sykliseringsreaksjon med en ortoester i et egnet løsemiddel, for eksempel N- metylpyrrolidinonein, i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel mol% toluensvovelsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, for eksempel fra til C. Forbindelser med formel (F) kan oksideres til forbindelser med formel (G) ved reaksjon med et oksidasjonsmiddel, for eksempel meta-klorperoksybenzosyre eller hydrogenperoksid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, for eksempel diklormetan eller etanol, ved redusert temperatur, for eksempel i området fra - C til romtemperatur.
17 1 Deretter får forbindelsen med formel (G) reagere med p-toluensulfonylklorid og vandig ammoniakk for omdanning av den til forbindelsen med formel (H). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, for eksempel diklormetan. Temperaturer i området fra 0-40 C anvendes fortrinnsvis, gjerne romtemperatur. Avbeskyttelse av den resulterende forbindelsen med formel (H) gir en forbindelse med formel (J). Avbeskyttelsesbetingelser for de ovenfor angitte beskyttende gruppene varierer nødvendigvis med valget av beskyttende gruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe eller alkoksykarbonylgruppe, eller em aroylgruppe fjernes ved for eksempel hydrolyse med en egnet base, for eksempel et alkalimetallhydroksid, for eksempel litium- eller natriumhydroksid. Alternativt kan en benzylgruppe for eksempel fjernes ved hydrogenering over en katalysator, for eksempel palladium på karbon. Produktet med formel (J) omdannes så til en forbindelse med formel (II) ved dannelse av en egnet forlatende gruppe, for eksempel halogen, for eksempel klor eller brom, eller en aktivert alkohol, for eksempel et mesylat eller tosylat. Kloridet kan for eksempel dannes ved å la forbindelsen med formel (J) reagere med tionylklorid. Fortrinnsvis i et løsemiddel som diklormetan ved en temperatur mellom -40 C. Forbindelser med formel (IV) og (IVA) kan fremstilles på analog måte, som illustrert i Reaksjonsskjema B.
18 hvori R a, m, R 3 og Z 1 er som definert i forbindelse med formel (I), R a er som definert i forbindelse med formel (IVA) og P er en aminobeskyttende gruppe. Forbindelser med formel (K) eller (L) kan fremstilles ved å la forbindelsen med formel (B) reagere med en blanding av tionylklorid og DMF for erholdelse av arylkloridet, som så kan fortrenges med et diaminoalkan eller en beskyttet form av dette. Kloreringen uføres fortrinnsvis i et løsemiddel som diklormetan, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Fortrengningen av kloridet med et diaminoalkan eller en beskyttet form av dette utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel trietylamin eller Hunigs base, og i et organisk løsemiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området fra 0 til 40 C.
19 1 2 3 Dersom et diaminoalkan anvendes dannes en forbindelse med formel (K), som så kan beskyttes for dannelse av en forbindelse med formel (L) ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. En egnet beskyttende gruppe P 1 er for eksempel en gruppe som en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller t-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl. En egnet alternativ beskyttende gruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe. Reduksjon av produktet med formel (L) ved anvendelse av for eksempel betingelser som tilsvarer dem beskrevet ovenfor for reduksjonen av forbindelsen med formel (D) vil gi en forbindelse med formel (M). Denne kan i sin tur sykliseres til en forbindelse med formel (N) ved anvendelse av betingelser som tilsvarer dem beskrevet ovenfor for sykliseringen av forbindelsen med formel (E), oksideres til en forbindelse med formel (Q) ved anvendelse av betingelser som tilsvarer dem beskrevet for oksidasjonen av forbindelsen med formel (F), og produktet behandles med p-toluensulfonylklorid og vandig ammoniakk for dannelse av forbindelsen med formel (S) ved for eksempel anvendelse av betingelser som tilsvarer dem beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsen med formel (H). Avbeskyttelse av den resulterende forbindelse med formel (S) gir en forbindelse med formel (IV). Avbeskyttelsesbetingelsene for de ovenfor beskrevne beskyttende grupper vil nødvendigvis variere med valget av beskyttende gruppe. Således kan for eksempel en alkoksykarbonylgruppe fjernes ved for eksempel hydrolyse med en egnet base, for eksempel et alkalimetallhydroksid som litium- eller natriumhydroksid. Alternativt kan en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en t- butoksykarbonylgruppe, fjernes ved for eksempel behandling med en egnet syre, som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, og en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel en benzyloksykarbonylgruppe, kan for eksempel fjernes ved hydrogenering over en katalysator, for eksempel palladium på karbon, eller ved behandling med en Lewis-syre, for eksempel bor-tris(trifluoracetat). En beskyttende ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin, eller med hydrazin. I Reaksjonsskjema B er R fortrinnsvis hydrogen, som kan overføres til en annen R -gruppe senere, for eksempel etter at forbindelsen med formel (IV) har blitt omdannet til en forbindelse med formel (I). Forbindelser med formel (VI) hvor X 1 er NR kan fremstilles ved å la forbindelser med formel (II) reagere med forbindelser med formel (XII) R NH 2 (XII)
1 Koblingsbetingelsene vil ligne på dem som er beskrevet ovenfor for reaksjonene (a) og (c). Forbindelser med formel (I) kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. For eksempel kan i prosess (h) ovenfor forbindelser i hvilke R er hydrogen få reagere med forbindelser med formel (X) eller (XI) L 4 -COR (X) eller L 4 -SO 2 R (XI) hvor L 4 er en forlatende gruppe, for eksempel et halogen som klor, og R er definert i forbindelse med formel (I). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, for eksempel acetonitril, dimetylformamid og/eller diklormetan, om ønskelig i nærvær av en base, som trietylamin. Det benyttes fortrinnsvis temperaturer i området fra 0 til C. På tilsvarende måte kan oksidasjon av forbindelser med formel (I) under prosess (d) ovenfor utføres under konvensjonelle betingelser, for eksempel ved reaksjon med et oksidasjonsmiddel, for eksempel meta-klorperoksybenzosyre eller hydrogenperoksid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, som diklormetan eller etanol, ved temperaturer i for eksempel området 0-40 C. Forbindelser med formel (IX) ovenfor i hvilke X 4 er en aktivert syre, for eksempel et syreklorid, fremstilles fortrinnsvis ved en reaksjon som beskrevet i Reaksjonsskjema C.
21 1 Betingelsene som anvendes for reaksjonene som vises i Reaksjonsskjema C ligner generelt på dem som anvendes i tilsvarende trinn i Reaksjonsskjema B. En forbindelse med formel Y kan omdannes til en forbindelse med formel Z med en base, som litium- eller natriumhydroksid, i et egnet løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller metanol og vann. Alternativt kan esteren hydrolyseres under sure betingelser, for eksempel vandig HCl, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. En forbindelse med formel (I) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (Z) ved aktivering av syren til et syrehalid, for eksempel klorid, med et reagens, som tionylklorid, og så behandles med en forbindelse med formel (III). Dannelsen av syrekloridet kan enkelt utføres ufortynnet eller i et organisk løsemiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur som for eksempel ligger i området fra 0 til 80 C. Den aktiverte syren behandles så med en forbindelse med formel (III), reaksjonen kan enkelt utføres i et organisk løsemiddel, som tetrahydrofuran eller dimetylformamid, med en base, for eksempel trietylamin, ved en temperatur som for eksempel ligger i området fra 0 til 80 C. Alternativt kan
22 1 2 syren aktiveres med et koblingsmiddel, som 1,3-disykloheksylkarbodiimid eller benzotriazol-1-yloksytripyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat. Forbindelser med formel (IX) ovenfor i hvilke X 4 er SO 2 Cl kan fremstilles ved å la en forbindelse med formel (II) reagere med natriumsulfitt, og så behandling av sulfonatet med et kloreringsmiddel som tionylklorid eller fosforpentaklorid for erholdelse av sulfonylkloridet. Sulfonylkloridet kan så få reagere med en forbindelse med formel (III) for erholdelse av en forbindelse med formel (I). Reaksjonen kan enkelt utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller diklormetan, med en base, som trietylamin, ved en temperatur som for eksempel ligger i området fra 0 til 80 C. En forbindelse med formel (I) i hvilken X 1 er NR og R er hydrogen kan overføres til en tilsvarende forbindelse med formel (I) i hvilken R er -COCH 2 NR 7 R 8 ved reaksjon med kloracetylklorid, fulgt av et amin med formel R 7 R 8 NH hvor R 7 og R 8 er som definert ovenfor. Det første trinnet utføres fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, som diklormetan eller acetonitril, med en ekvivalent av kloracetylklorid. Temperaturer i området fra 0 C til 0 C benyttes fortrinnsvis. I det andre trinnet utføres reaksjonen fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, for eksempel diklormetan eller acetonitril, med et overskudd av et amin R 7 R 8 NH. Det anvendes fortrinnsvis temperaturer i området fra 0 C til 0 C. En forbindelse med formel (I) i hvilken X 1 er NR og R er hydrogen kan også omdannes til en tilsvarende forbindelse med formel (I) i hvilken R er en C 1 -C 6 alkylgruppe (f. eks. propyl) substituert med NR 7 R 8 ved reaksjon med en forbindelse med formel (XX), L -R, hvor L er en forlatende gruppe, som halogen, f. eks. klor, og R er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsemiddel, som dimetylformamid eller acetonitril, med fortrinnsvis en ekvivalent av forbindelsen med formel (XX), om ønskelig i nærvær av en base, som trietylamin, og et salt, for eksempel natriumjodid eller kaliumjodid. Det anvendes fortrinnsvis temperaturer i området fra 0 C til 0 C. En forbindelse med formel (I) i hvilken X 1 er NR og R er en C 1 -C 6 alkylgruppe (f. eks. propyl) substituert med NR 7 R 8 kan også fremstilles ved å la en forbindelse med formel (XIII)
23 hvori L er en forlatende gruppe, for eksempel klor eller mesylat, og m R a, R 1, n, R 2, R 3, A, Z 1 og Y 1 er som definert ovenfor, reagere med et amin med formel (XXI), R 7 R 8 NH, hvor R 7 og R 8 er som definert ovenfor. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av et overskudd av aminet R 7 R 8 NH i et organisk løsemiddel, for eksempel DMF eller dioksan, ved en temperatur som for eksempel ligger i området 0 C - C. Natriumjodid kan anvendes som et tilsetningsstoff i reaksjonen. En forbindelse med formel (XIII) kan fremstilles fra en tilsvarende forbindelse med formel (XIV) 1 2 Alkoholen kan omdannes til en forlatende gruppe ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved reaksjon med tionylklorid i et egnet løsemiddel, for eksempel DCM, ved en temperatur fra -0 C. En forbindelse med formel (XIV) kan fremstilles ved anvendelse av reaksjonene i reaksjonsskjema A og kjemien som er beskrevet ovenfor. Forbindelser med formlene (III), (V), (VII), (VIII), A, (XII), (XX) og (XXI) er kjente forbindelser, eller de kan fremstilles fra kjente forbindelser ifølge konvensjonelle fremgangsmåter. Fagfolk vil forstå at det i prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være nødvendig å beskytte visse funksjonelle grupper i reagensene, for eksempel hydroksylgrupper eller aminogrupper, ved hjelp av beskyttende grupper. Fremstillingen av forbindelsene med formel (I) kan følgelig i et visst stadium omfatte fjerning av en eller flere beskyttende grupper. Beskyttelse og avbeskyttelse av funksjonelle grupper beskrives i Protective Groups in Organic Chemistry, redigert av J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) og Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utgave, T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Forbindelsene med formel (I) ovenfor kan omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt, fortrinnsvis et syreaddisjonssalt som et hydroklorid, hydrobromid, trifluoracetat, sulfat, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, laktat, citrat, pyruvat, suksinat, oksalat, metansulfonat eller p-toluensulfonat. Foretrukne salter omfatter dimetansulfonsyresalter, monosakkarinsalter, disakkarinsalter, di-1-hydroksy-2- naftoesyre (dixinafoat)-salter, dibenzensulfonsyre (dibesylat)-salter, mandelsyresalter og fumarsyresalter.