(FOR HELSEJOURNALISTER) Myelofibrose - Kunnskapsgrunnlag for medisinske journalister Hva er myelofibrose? Myelofibrose er en sjelden form for blodkreft preget av arrvev i benmargen (fibrose), forstørret milt (splenomegali), potensielle komplikasjoner og symptomer som tretthet, feber, nattesvette, vekttap samt ubehag og smerter i magen. Ubehandlet har myelofibrose en dårlig prognose og det finnes få behandlingstilbud tilgjengelig. 1,2 Myelofibrose tilhører en gruppe sykdommer som kalles Philadelphia kromosom-negativ myeloproliferative neoplasier der visse typer røde blodlegemer er overprodusert. Som eksempler på andre sykdommer i denne gruppen kan essensiell trombocytemi (ET) og polycytemia vera (PV) nevnes. Mellom 10 og 15 % av tilfellene av myelofibrose begynner som ET eller PV, og kalles da sekundær myelofibrose. De resterende tilfellene utvikles av seg selv, og kalles da primær myelofibrose. 3,4 Hvor vanlig er myelofibrose? Den eksakte forekomsten av myelofibrose er usikker og anslagene er svært forskjellige. I Europa regner man med at sykdommen rammer 0,75 per 100 000 mennesker, mens i USA regner man med det dobbelte. 7 Hvert år diagnostiseres mellom 40 og 50 mennesker i Norge med myelofibrose. De fleste som får diagnosen myelofibrose er vanligvis mellom 50 og 80 år, men sykdommen kan forekomme i alle aldre. 8 Det er ingen kjente risikofaktorer for myelofibrose. 9 Hva er årsaken til myelofibrose? Benmarg er mykt, bloddannende vev i hulrommene i innsiden av beinet, og her skjer produksjonen av blodceller; røde og hvite blodlegemer samt blodplater. Normalt er blodproduksjon en godt regulert prosess. 10 Ved myelofibrose øker mengden cytokiner i benmargen som fører til økt produksjon av blodceller, inflammasjon og fibrose utvikling. Cytokiner er små molekyler som cellene frigjør og påvirker hvordan cellene interagerer. Dette ligger til grunn for sykdommens navn. Myelo kommer fra det greske ordet for benmarg. Oppbygging av bindevev eller arrvev kommer fra det latinske ordet fibra, som igjen er en avledning fra filum, som betyr tråd.
Når de normale benmargcellene gradvis blir erstattet av arrvev, fører det til redusert produksjon av blodceller (røde og hvite blodlegemer samt blodplater) som i sin tur fører til de karakteristiske symptomene på myelofibrose: anemi, økt infeksjonsfare samt at man lettere får blåmerker og blødninger. 11 For å kompensere for den reduserte bloddannende evnen til benmargen, begynner milten og leveren å produsere blod som fører til forstørrede organer - splenomegali og hepatomegali. Spesielt kan milten vokse mye i volum, opp til ti ganger sin normale størrelse. I noen tilfeller kan milten hos myelofibrosepasienter veie ti kilo og måle 36 centimeter, noe som 12,13,14 kan føre til ubehag og smerte i øvre venstre del av magen og venstre skulder. Den nøyaktige sekvensen av molekylære hendelser som fører til myelofibrose er ikke fullt ut forstått, men undersøkelser har vist at tilstanden skyldes en feilregulering av den såkalte JAK signalveien ( JAK = Janus kinase ), som kan være forårsaket av en rekke genetiske mutasjoner. De mest vanlige mutasjonene identifisert hittil, som forekommer hos omtrent halvparten av alle myelofibrosepasienter (og hos en betydelig del av de med andre myeloproliferative neoplasier), er de som forårsaker unormal funksjon av et JAK-protein. 15 [ Figur 1 nedenfor] JAK signalveien består av en rekke JAK-proteiner: JAK1, JAK2, JAK3 og tyrosine kinase 2. Disse proteinene spiller sentrale roller i mange viktige biologiske prosesser, herunder 16, 17, 18 reguleringen av immunforsvaret og produksjon og utvikling av blodceller. Som sett i figur 1, innebærer JAK signalering følgende sekvens: 19 1. Et cytokin eller en vekstfaktor for blodceller binder til en reseptor på utsiden av en benmargstamcelle 2. Reseptorens to "ben" lukkes og aktiverer JAK proteinet inne i cellen 3. JAK protein aktiverer et annet protein som kalles STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) 4. De aktiverte STAT-proteinene går inn i cellekjernen hvor de aktiverer et gen som stimulerer
produksjon av blodlegemer eller inflammatoriske reaksjoner, avhengig av hvilke spesifikke JAK/STAT-proteiner som er involvert. JAK-STAT signalveien er vanligvis strengt kontrollert for å sikre normal produksjon- og funksjon av blodlegemer, men feil i signalveien kan føre til sykdom. Hos mange pasienter med myelofibrose er JAK signalveien overaktiv på grunn av mutasjon(er) som påvirker JAK eller andre proteiner i signalkjeden. 20 [ Figur 2 nedenfor] Generelt sett virker blodcellevekstfaktorer gjennom JAK2, mens pro-inflammatoriske cytokiner virker gjennom JAK1. 21, 22 Siden overaktiv JAK signalering kan påvirke både JAK1 JAK2 assosieres den med betennelse gjennom overproduksjon av blodlegemer. [ Fig. 3 nedenfor ]
Når spesifikke mutasjoner i JAK signalveien har blitt identifisert i forbindelse med myeloproliferative sykdommer, antas det at JAK signalveien er overaktiv ved alle myeloproliferative sykdommer: myelofibrose, polycytemia vera og essensiell trombocytemi, 23, 24, 25 uansett om en mutasjon har blitt identifisert eller ikke. JAK signalveien er viktig i forskningen for å finne nye måter å behandle myelofibrose på og andre myeloproliferative neoplasier. 26 Symptomer og diagnose En lege kan få mistanke om myelofibrose dersom en rutinemessig undersøkelse viser en forstørret milt (rammer nesten alle med myelofibrose), og unormale blodverdier. Detaljerte 27, 28 diagnostiske kriterier for både primær og sekundær myelofibrose er utarbeidet. Pasienter med symptomer på myelofibrose kan også være plaget av følgende: 29 Svakhet, tretthet, kortpustethet ved anstrengelse Vekttap Nattesvette Blekhet Blåmerker som er vanskelig å forklare, blødningstendens Økt infeksjonsfare Forstørret lever, påvises hos to tredjedeler av pasientene Sterke smerter i venstre skulder (som gjenspeiler referert smerte fra milten, noen ganger på grunn av utilstrekkelig blodtilførsel) Skjelettsmerter, spesielt i underekstremitetene (uvanlig) [ Figur 4 nedenfor] Blodprøver som indikerer myelofibrose inkluderer ofte nivåer under normalen av røde blodlegemer (anemi), nivåer under normalen av hvite blodlegemer (på grunn av økt inflammasjon), unormale nivåer av blodplater, deformerte røde blodceller og umodne røde og hvite blodlegemer.
Blodprøver kan også vise unormale nivåer av andre stoffer. Diagnosen er vanligvis supplert med benmargsaspirasjon og biopsi. 30 Hvordan behandle myelofibrose? Pasienter som ikke har symptomer blir som regel ikke behandlet i det hele tatt. De fleste holder seg stabile i flere år uten behov for behandling. Hos pasienter med symptomer har behandling som mål å redusere miltstørrelse, lindre symptomer, forbedre livskvaliteten og redusere risikoen for komplikasjoner. De godkjente behandlingsalternativene ved myelofibrose er begrenset, men i november 2011 godkjente US Food and Drug Administration (FDA ) Jakavi ( ruxolitinib), den første JAK1- og JAK2 hemmeren som har blitt studert og utviklet for å behandle pasienter med intermediær eller høyrisiko myelofibrose. I august 2012 ble Jakavi godkjent av European Medicines Agency (EMA). Myelofibrosebehandlinger rettet mot den ukontrollerte signaleringen i JAK signalveien har som mål å redusere miltvolum, kontrollere kliniske symptomer og bedre livskvaliteten. Bivirkninger av JAK-hemmere kan generelt håndeteres. Disse bivirkningene kan omfatte reversibel hematologisk toksisitet av grad 3 eller 4, som for eksempel gastrointestinale symptomer, kvalme, oppkast og diaré. 31 Videre forskning pågår på en rekke behandlinger av myelofibrose. 32 Andre behandlinger som brukes ved myelofibrose er forbundet med bivirkninger slik som transformasjon til leukemi, forstørret lever (hepatomegali), døsighet, forstoppelse, tretthet, brennende eller prikkende følelse (parestesier) og lavt antall hvite blodlegemer (nøytropeni). 33 Som eksempler på behandlinger som brukes for å lindre symptomene og redusere risikoen for komplikasjoner kan følgende nevnes: Hydroksyurea - for å redusere veldig høye blodplatetall, redusere miltvolumet og de tilknyttede komplikasjonene ved en forstørret milt og for å behandle andre symptomer Thalidomid/lenalidomid - for å forbedre anemi, normalisere blodplatetall, forstørret milt og andre allmennsymptomer Interferon alfa for å behandle forstørret milt, skjelettsmerter, og høyt blodplatetall Androgener - for å fremme produksjonen av røde blodlegemer og lindre symptomer på alvorlig anemi Rekombinant erytropoietin for å behandle anemi Glukokortikoider (slik som prednison) - for behandling av anemi Bisfosfonater - for å lindre skjelettsmerter og forbedre blodverdier Anagrelid - for behandling av svært høy blodplatetall Strålebehandling for å behandle forstørret milt, skjelettsmerter og svulster utenfor benmargen Splenektomi - hvis milten er svært stor og forårsaker svært lave platetall eller andre kliniske problemer kan milten fjernes kirurgisk Stamcelletransplantasjoner utføres i visse tilfeller, vanligvis hos relativt unge pasienter (under 65 år), og kan kurere myelofibrose, men behandlingen involverer potensielt livstruende risiko.
Fremgangsmåten innbefatter bestråling ved en høy dose, kraftig kjemoterapi for å ødelegge pasientens dysfunksjonelle margstamceller. Deretter tas stamceller, vanligvis fra en søsken eller en annen person med immunologisk matching og transplanteres inn i pasientens benmarg hvor de vokser og forhåpentligvis er i stand til å gjenopprette normal benmargsfunksjon. Transplantasjon kan være vanskelig hvis fibrosen er omfattende. Videre er det en høy risiko for toksisitet fra forbehandlingen med cellegift og stråling, infeksjoner samt sykdom som følge av at donerte stamceller angriper mottakerens vev, kalt GVHD - transplantat-vs-vert-sykdom. 34 Femårs overlevelse etter transplantasjon er på ca. 30 %. 35 Hvilke prognoser har en person som lider av myelofibrose? Gjennomsnittlig overlevelse for personer med primær myelofibrose er ca 5-6 år. Noen mennesker kan overleve i flere tiår, men pasientene som klassifiseres som høyrisiko har en gjennomsnittlig overlevelse på 1,3 år. 36 Forskere har utviklet et poengsystem som kan forutsi pasientens prognose basert på faktorer som alder (for eksempel over eller under 65 år), 37, 38, 39 blodverdier og symtomer. Studier viser at om lag én av fem personer med myelofibrose (og ulike andeler av pasienter med ET og PV) innen 10 år fra diagnose utvikler sekundær akutt myelogen leukemi, som er svært 40, 41 vanskelig å behandle og har en svært dårlig prognose. Ordliste Cytokin - Et protein som produseres av celler i immunsystemet. Cytokinene er ansvarlig for å 42, 43 regulere biologiske prosesser som vekst, immunitet og inflammasjon. Essensiell trombocytose - Ordet "trombocytose" refererer til antall blodplater (trombocytter) er høyere enn normalt, mens "essensiell" indikerer at årsaken er ukjent. Ved essensiell trombocytose er produksjonen av blodplater økt, noe som vises i benmargen ved en økt 44, 45 forekomst av megakaryocytter, forløperne til modne trombocytter. Vekstfaktorer - Endogene proteiner påvirker cellene gjennom deres hormonelle effekt. Vekstfaktorer kan f.eks. stimulere produksjonen av hvite og røde blodlegemer. 46 JAK1 - En såkalt tyrosine kinase som spiller en viktig rolle for visse cytokiners signalering. 47 JAK2 - En såkalt tyrosin kinase som er essensiell for vekst og differensiering av hematopoetiske (bloddannende) stamceller. 48 JAK3 - En såkalt tyrosin kinase som er essensiell for vekst og differensiering av hvite blodlegemer. 49 JAK/STAT signalveien - En viktig signaltransduksjonsvei som brukes av cytokiner og vekstfaktorer for å regulere genuttrykk. I JAK/STAT signalveien binder et cytokin eller en vekstfaktor til sin reseptor for å aktivere et JAK-protein som deretter stimulerer et STAT-protein til å ta seg inn i cellekjernen for å starte transkripsjonen av et bestemt gen. (STAT = Signal Transducer and Activator of Transcription). 50 Myelofibrose - En myeloproliferativ sykdom preget av at bindevev dannes i benmargen som da
ikke kan produsere tilstrekkelige mengder av normal blodceller. 51 Myeloproliferative neoplasier - En gruppe av sykdommer inkludert myelofibrose, polycytemia vera og essensiell trombocytose, som er forbundet med unormalt høy produksjon av en eller flere typer av blodlegemer som dannes i benmargen. 52 Philadelphiakromosom - Kromosom som dannes når kromosomene 9 og 22 har byttet genetisk materiale med hverandre. Kromosomet inneholder kreftgenet BCR-ABL som produserer et patogent enzym, tyrosin kinase, som kan gi opphav til akutt lymfatisk leukemi og kronisk myelogen leukemi. 53 Blodplater - Blodplater er nødvendig for at blodet skal koagulere. 54 Polycytemia vera - En myeloproliferativ sykdom der normal kontroll av blodproduksjon er satt ut av spill og en del av benmargens stamceller er feilprogrammerte. Benmargen produserer en stor og ukontrollert mengde av primært røde blodceller, men ofte også hvite blodceller og blodplater. 55 Reseptor - Et molekyl inne i eller på overflaten av en celle. Reseptorer binder til et spesifikt protein, og fører på denne måten til en spesifikk virkning i cellen. 56 Signaltransduksjon - Overføring av informasjon (om biologisk aktivering/hemming) mellom eller i cellene via en signalvei. 57 Splenomegali - Et annet ord for forstørret milt. Blant symptomene på splenomegali er tretthet, manglende evne til å spise større måltider og smerter i magens øvre venstre del. 58 Tyrosine kinase - En type enzym som gir raskere visse kjemiske reaksjoner. Tyrosin kinase er blant annet involvert i deling av visse kreftceller. 59 Tyrosine kinase 2 - En type enzym som er viktig for visse cytokiners signalering. 1 Mesa RA, Schwagera S, Radia D, et al. The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): an evidence-based brief inventory to measure quality of life and symptomatic response to treatment in myelofibrosis. Leuk Res. 2009;33:1199-1203. 2 Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. New Eng J Med. 2010;16(363):1117-1127. 3 Ibid. 4 Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis. 5 Girodon F, Bonicelli G, Schaeffer C, et al. Significant increase in the apparent incidence of essential thrombocythemia related to new WHO diagnostic criteria: a population- based study. Haematologica. 2009; 94(6):865-869. 6 McNally RJQ, Rowland D, Roman E, Cartwright RA. Age and sex distributions of hematological malignancies in the U.K. Hematol Oncol. 1997;15:173 189. 7 Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, et al. Population- based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol. 1999;61:10-15. 8 Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis 9 McNally RJQ, Rowland D, Roman E, Cartwright RA. Age and sex distributions of hematological malignancies in the U.K. Hematol Oncol. 1997;15:173 189. 10 Smith BR. Regulation of hematopoiesis. Yale J Biol Med. 1990 Sep-Oct; 63(5): 371 380. 11 Chronic Myeloproliferative Disorders Treatment (PDQ ). National Cancer Institute PDQ Cancer Information Summaries. Uppdaterad 20 November, 2013. 12 Mesa RA. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis.blood. 2009;113(22):5394-5400. 13 Verstovsek S, Kantarjian H, Mesa RA, et al. Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis. New Eng J Med. 2010;16(363):1117-1127. 14 Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis. 15 Ibid.
16 Delhommeau F, Jeziorowska D, Marzac C, Casadevall N. Molecular aspects of myeloproliferative neoplasms. Int J Hematol. 2010;91(2):165-173. 17 Huang HM, Lin YL, Chen CH, Chang TW. Simultaneous activation of JAK1 and JAK2 confers IL- 3 independent growth on Ba/F3 pro- B cells. J Cell Biochem. 2005;96(2):361-75. 18 Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(4):385-393. 19 Sandberg EM, Wallace TA, Godeny MD, VonDerLinden D, Sayeski PP. Jak2 tyrosine kinase: a true jak of all trades? Cell Biochem Biophys. 2004;41(2):207-32. 20 14. Morgan KJ, Gilliland DG. A role for JAK2 mutations in myeloproliferative diseases. Annu Rev Med. 2008;59:213-222. 21 Delhommeau F, Jeziorowska D, Marzac C, Casadevall N. Molecular aspects of myeloproliferative neoplasms. Int J Hematol. 2010;91(2):165-173. 22 Quintás- Cardama A, Vaddi K, Liu P, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010;115(15):3109-3117.
23 Ibid. 24 Abdel- Wahab OI, Levine RL. Primary myelofibrosis: update on definition, pathogenesis, and treatment. Annu Rev Med. 2009;60:233-245. 25 Verstovsek S. Therapeutic potential of Janus- activated kinase- 2 inhibitors for the management of myelofibrosis. Clin Cancer Res. 2010;16(7):1988-1996. 26 Oh S, Simonds E, Jones C, et al. Novel mutations in the inhibitory adaptor protein LNK drive JAK- STAT signaling in patients with myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010 Aug 12;116(6):988-92. 27 Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point- of- care diagnostic algorithms. Leukemia. 2008; 22:14 22. 28 Barosi G, Mesa RA, Thiele J, et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and postessential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia. 2008 Feb;22(2):437-8. 29 Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis. 30 Ibid. 31 Bellido M, te Boekhorst PAW. JAK2 Inhibition: Reviewing a New Therapeutical Option in Myeloproliferative Neoplasms. Adv in Hematol. 2012; 2012:1-5. 32 National Institutes of Health: ClinicalTrials.gov Søkeresultat for myelofibrose 33 Abdel- Wahab OI, Levine RL. Primary myelofibrosis: update on definition, pathogenesis, and treatment. Annu Rev Med. 2009;60:233-245. 34 Leukemia & Lymphoma Society. Idiopathic myelofibrosis. 35 Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2008;93(10):1514-1522. 36 Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS-plus: A refined Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol. 2011; 29:392-397. 37 Ibid. 38 Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113:2895 2901. 39 Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115:1703-1708. 40 Abdel-Wahab O, Manshouri T, Patel J, et al. Genetic analysis of transforming events that convert chronic myeloproliferative neoplasms to leukemia. Cancer Res. 2010; 70(2):447-452. 41 Beer PA, Green AR. Pathogenesis and management of essential thrombocythemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;621-628. 42 Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. US National Institutes of Health. Søkord: Cytokine 43 Glossary. Cancer Research UK. Sökord: Cytokine 44 Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. US National Institutes of Health. Søkord: Essential thrombocythemia 45 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Essentiell trombocytose 46 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Tilvekstfaktorer 47 Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(4):385-393. 48 Ibid. 49 Ibid. 50 Ibid. 51 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Myelofibrose 52 Thiele J, Kvasnicka HM. The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep. 2009;4(1):33-40. 53 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Philadelphiakromosom 54 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Trombocytt 55 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Polycytemia vera 56 Dictionary of Cancer Terms. National Cancer Institute. US National Institutes of Health. Søkord: Receptor 57 Genetics Home Reference. US National Library of Medicine. US National Institutes of Health. Søkord: Signal transduction 58 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Forstørret milt 59 Blodcancer A Ö, Blodcancerförbundet 2013. Oppslagsord: Tyrosinkinase
60 Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol. 2008;19(4):385-393. NO1407224118