SRI-info 4. utgave mars 4,. opplag NR.3 OSTEOPOROSE - et biomekanisk problem Denne brosjyren som er utarbeidet av dr. med Arne Høiseth, radiolog ved Sentrum Røntgeninstitutts Forsknings- og Utviklingsavdeling (SRI FoU), gir en diskusjon om benskjørhet med utgangspunkt i biomekaniske faktorer. Osteoporose reiser fortsatt mange problemstillinger. Nye aspekter reises nå fra litt forskjellige synsvinkler. En naturvitenskapelig korrekt og presis bruk av begreper er viktig for at det videre arbeidet skal være rasjonelt. Det er også viktig å erkjenne de prinsipper som gjelder ved måleteoretiske problemstillinger. Ikke minst ser vi konturene av at biomekaniske prinsipper kan komme til å innta en sterkere posisjon fremover når det gjelder utvikling, utprøvning og bruk av diagnostiske metoder. Denne brosjyren tar opp flere uavklarte forhold som diskuteres i forskjellige internasjonale fora og presenterer noe av bakgrunnen for denne diskusjonen.
Figuren viser den normale kalkmengden hos kvinner fra 4 til 9 år og illustrerer hvordan risikoen for benskjørhet kan vurderes. Fargen fra rød til blå markerer variasjonen i kalkmassen i knoklene fra tilfredsstillende kalkmasse (rød) til lav kalkmasse (blå). Det røde feltet betyr at risiko for benbrudd er liten. Det er en gradvis økning av benbrudd fra det rød til det blå feltet. Den stiplede røde linjen viser den veiledende grensen for benskjørhet definert av Verdens Helseorganisasjon. To eksempler på normalt kalktap er vist med blå piler: Person A, som ved 5 års alder har en kalkmasse tilsvarende gjennomsnittet for alle kvinner, vil være benskjør først ved 85 års alder. Person B, som har lite kalk allerede ved 5 års alder, vil være benskjør allerede ved mellom 55 og 6 års alder. B vil ha nytte av medisinsk forebyggelse for å redusere kalktapet. (Figuren er basert på måling av kalkmassen hos kvinner ved Sentrum Røntgeninstitutt.) % med brudd 4 35 3 5 15 1 5 Lumbar BMD ENDRING I BMD MED ALDER Brudd før 65 år BRUDD FØR 65 ÅR >1 brudd 1 brudd Alle brudd Figuren viser tallmateriale fra knapt 4 kvinner undersøkt ved Sentrum Røntgeninstitutt. Figuren viser den prosentivse andelen av kvinnene som hadde hatt brudd et, to eller flere eller brudd overhodet (Alle brudd) før fylte 65 år. Kvinnene er inndelt i 5 grupper basert på lumbar BMD. Bruddforekomsten varierte fra 5% til over 35% fra gruppen med høyest BMD til gruppen med lavest BMD. Osteoporose har vært oppfattet som en sykdom definert som lav kalsiumtetthet i skjelettet forårsaket av et patologisk raskt kalktap. Denne sykdomsdefinisjonen har preget arbeidet med osteoporose, ikke minst når det gjelder utvikling og bruk av diagnostiske metoder. Nå erkjennes i økende grad at begrepet osteoporose må knyttes til knoklenes bruddstyrke (mekaniske egenskaper), altså til (bio)mekanikk. Dette fordi brudd bare kan oppstå som en konsekvens av et ugunstig forhold mellom en knokkels bruddstyrke og kraften på den belastningen knokkelen utsettes for. Ved diagnostikk av osteoporose blir da det essensielle å vurdere mekaniske egenskaper. Dette har det vært lagt liten vekt på ved utvikling og evaluering av de diagnostiske metoder vi i dag bruker. Metodene har hovedsakelig vært laget for å påvise "raskt kalsiumtap" og "lav bentetthet". En innsikt i disse metoders muligheter og begrensninger krever en innsikt i de biomekaniske forhold. Videre erkjennes at de fleste av dem som vi definerer som osteoporotiske, ikke har en ufysiologisk (patologisk) tilstand, det vi si at det ikke foreligger kvalitative faktorer som gjør det mulig å skille mellom normalt og osteoporotisk. Man har søkt etter slike faktorer uten at de er funnet. Osteoporose synes altså å være en konsekvens av en normal variasjon i en rekke normalfysiologiske faktorer som til sammen bidrar til at bruddstyrken i knoklene varierer, på samme måte som høyde, vekt og hårfarge normalt varierer fra person til person. Å se på osteoporose som et biomekanisk problem har stor betydning for hvordan vi nærmer oss problemene, både vitenskapelig og i det praktiske arbeidet. Ikke minst blir det da viktig å ha en presis og korrekt naturvitenskapelig terminologi som er i overensstemmelse med andre naturvitenskaper. Det siste er viktig fordi vi må nyttiggjøre oss andres naturvitenskapers kunnskaper, ikke minst de som berører mekanikk. En slik presis begrepsverden er også helt avgjørende for å kunne fortolke og å forstå begrensningene og mulighetene av resultatene på de målinger vi utfører, samt til å velge relevante måleparametere avhengig av varierende praktiske og vitenskapelige problemstillinger. Ikke minst er det siste viktig i et fag som fortsatt er under utvikling. I dag er noen av de begreper som brukes innen osteoporosearbeider uklare. Dette gjelder først og fremt begrepet "tetthet". Begrepet tetthet bør sees på som et beskyttet begrep innenfor naturvitenskapene slik at ordet kun skal benyttes i meningen vekt per volumenhet, eller vekt per flateenhet. I dag er denne bruken av visse begreper kilde til forvirring og feiltolkninger i osteoporosearbeidet. BIOMEKANIKK Bruddstyrken er ikke ett veldefinerbart parameter. Alle knokler har et uendelig antall bruddstyrker fordi bruddstyrken alltid varierer med den kraften som knokkelen utsettes for. En knokkel kan altså være sterk ved en belastning, men svak ved en annen. Den kan, for eksempel være sterk hvis den komprimeres, men svak hvis den bøyes. Sannsynligvis er de fleste knoklers styrke tilpasset vanlige dagligdagse belastninger. En mindre, men uvanlig belastning kan da forventes å gi tilfeldige brudd, selv i de ellers sterkeste knokler. Det må også erkjennes at bruddstyrken vil være relatert til komplekse og variable strukturelle forhold i enkeltknokler. Våre knokler kan altså ikke sees på som standardiserte strukturer med proporsjonale relasjoner. Det beste vi kan tilstrebe, blir derfor å estimere knoklenes gjennomsnittlige eller viktigste styrker. Ingen av de måleparametere vi i dag benytter oss av, kan sees på som de best mulige parametere. Det er gode grunner til å utvikle nye. Disse bør baseres på en biomekanisk tilnærming. Slike er under utvikling, men synes å kunne bli komplekse og derfor for kostbare til vanlig praktisk anvendelse. Sentrale begreper: - Materielle egenskaper er de som beskriver byggematerialets kvalitet, det vil si egenskaper som kan måles i biopsier, i reagensrør eller under mikroskop. Bentetthet (d) er en materiell egenskap. 3
BMD Z-skår - Strukturelle egenskaper er de som måles i komplette knokler eller i makroskopiske deler av knokler. Geometriske egenskaper, dvs. form og størrelse, for eksempel en knokkels radius (r) og lengde (l) er grunnleggende for de strukturelle egenskaper. Det er knoklenes strukturelle egenskaper som vanligvis bestemmer bruddstyrken. Grunnleggende strukturelle parametere kan beskrives med mekaniske lover. Tenker vi oss en homogen sylindrisk knokkel fås følgende grunnleggende forhold: Kompresjonsstyrke = d * r Bøyestyrke = d * r 4 Fra disse to formlene kan vi utlede at for den normale variasjon i bruddstyrke mellom knokler og personer kan dimensjonene være av større betydning enn de faktorer som primært påvirker skjelettets kalsium; eller, variasjon i fordelingen av kalsium kan være av større betydning enn variasjon i kalsiummengden. Vi ser også at små variasjoner i knoklenes diametere kan ha en betydelig effekt på bruddrisiko, for eksempel vil styrken øke uproporsjonalt med økt kortikal tykkelse. MÅLEPARAMETRE, MÅLE- FEIL OG MÅLEMETODER Det må skilles mellom det som måles (parametrene) og målemetodene. Det viktige er det som måles; ikke hvilken metode som er anvendt. Det er heller ikke målemetodene som er riktige eller feilaktige, men måleresultatene. Målemetodenes instabilitet er en av kildene til feil på måleresultatene, men det er knoklenes mangel på presis anatomi som 4 Gjennomsnitt lumbar BMD (95% ci) hos unge kvinner (18-3 år) med forskjellig antall brudd,5 -,5-1 Antall brudd 1 3 Relasjonen mellom de målinger vi gjør av skjelettet og forskjellige typer brudd varierer. Dette gjelder også antall brudd. Hos unge kvinner mellom 18 og 3 år finner vi ingen signifikant forskjell i lumbar eller femoral BMD hos de uten brudd og de med ett eller to brudd. Et lite antall med 3 eller flere brudd hadde imidlertid en signifikant lavere benmasse. Sannsynligvis må vi regne flere enkeltstående brudd som tilfeldige eller som uavhengige av BMD. er den største feilkilde. Når vi presenteres for tall som beskriver målefeil, må vi få avklart om tallene angir måleapparatets instabilitet eller feilen på de endelige måleresultater. De fleste selgere av apparater angir en målefeil på rundt,5%. Dette er som regel variasjonskoeffisienten på apparatenes instabilitet. Den feilen vi må legge vekt på i praktisk klinisk arbeid, har en helt annen dimensjon. Dette er diskutert nedenfor. Bentetthet (g/cm 3 og g/cm ) er et materielt parameter som bare i liten grad sier noe om benstyrken i ellers friske knokler. Tetthet kan vanligvis ikke benyttes til å skille mellom sterke og svake knokler hvis knoklene ellers er friske. Unntaket er hvis knokkelen utsettes for en veldefinert stempling. Sannsynligvis er tettheten et parameter som kan benyttes til å skille mellom friskt og patologisk benvev. Indre tetthet er vekt per volum kalsiumholdig benvev. Indre tetthet kan måles ved å dividere vekten med knokkelvolumet etter at margvevet er fjernet (indre knokkelvolum). Margvevet kan fjernes enten kjemisk eller ved tørking. Det indre knokkelvolumet kan måles som fortrengt væske ved å senke knokkelen i vann. Ellers kan høyoppløselig CT benyttes. Vi må anta at den indre tetthet varierer lite fra person til person i normalt benvev. Et avvik fra den normale indre tetthet vil sannsynligvis være osteomalasi eller andre former for unormalt benvev. Ytre tetthet er vekt per volumenhet ben som inkluderer margvev (ytre knokkelvolum). Har vi en knokkel som er tørket eller fått fjernet margvevet kjemisk, kan det ytre volumet måles som fortrengt væske etter å ha lagt et tynt lag med voks på knokkelens overflate. CT måler ellers ytre tetthet. I ellers normalt benvev må vi regne med at variasjon i ytre bentetthet egentlig er en variasjon i forholdet mellom volumet av kalsiumholdig vev og margvev. På grunn av mangel på margvev i kortikalt ben vil den ytre og indre tetthet i kortikalt ben, være tilnærmet ens. Viktigheten av å skille mellom indre og ytre tetthet i forskningssammenheng, kan illustreres med følgende: I en studie ble det konkludert med at et medikament hadde effekt på spongiøst benvev men ikke på kortikalt. I studien hadde man målt ytre tetthet. Endringen i ytre spongiøs tetthet var nok uttrykk for økning av det interne volumet på bekostning av margvev. For å oppdage en effekt på kortikalt vev, burde man ha målt kortikalt volum eller tykkelse, ikke tetthet. Arealtetthet, eller flatetetthet (g/cm ) er tettheten i en uendelig tynn flate. Dette er et grunnleggende mekanisk parameter som beskriver kvaliteten, eller de materielle egenskaper i en belastet flate. Vi kan tenke oss at kreftene som påvirker en knokkel forplantes fra flate til flate inne i benstrukturen. Ser vi på en virvel er det altså ikke den gjennomsnittlige tettheten i hele virvelen (volumtettheten (g/cm 3 ) som er av betydning, men tettheten i den svakeste av de enkeltvise flater som absorberer trykket. Vi kan anta at det å måle kalsiumet i en tynn flate aksielt i midtre del av et virvel kan være det beste parameter for å estimere kompresjonsstyrken i virvelen. Benmassen, eller kalsiummassen (g) er volumtetthet multiplisert med volumet. Matematisk kan massen beskrives som (d * r * π * l). Dette innebærer at en knokkel kan være relativt tynn med likevel ha en høy masse hvis den er høy eller lang. I en slik situasjon vil den ha en høy masse, men den vil likevel være svak for både kompresjon og bøyning. Benmassen er altså ikke uten videre et godt biomekanisk parameter. Dessverre defineres nå osteoporose som "lav benmasse". Fra et strengt biomekanisk synspunkt er dette neppe hensiktsmessig. "Bone Mineral Density" (BMD) (g/cm ) er det parameter som nå er mest anvendt i osteoporosemålinger, mange benytter det som en gullstandard for osteoporose. Det siste kan ikke anbefales. Benevnelsen "density" er naturvitenskapelig ukorrekt og har ført til betydelige misforståelser. På grunn av den posisjon dette parameter har i praktisk og vitenskapelig arbeide blir dette parameter gitt en særskilt diskusjon her. BMD er benmassen i et gitt volum dividert med det projiserte arealet av samme volum (g/cm ). Masse per projisert areal vil derfor være en adekvat benevnelse. Som vi ser er enheten identisk med enheten for arealtetthet beskrevet over. Parametrene er imidlertid prinsipielt helt forskjellige og må ikke forveksles. Tenker vi oss et virvellegeme, blir flatetettheten for den gjennomsnittlige tetthet i en tynn flate i virvelens aksialplan mens BMD kan forklares som den gjennomsnittlige tetthet i hele virvelen multiplisert med gjennomsnittet av virvelens dybde: BMD = d * r Det viktige er å erkjenne at BMD altså er et parameter som reflekterer både kalsiuminnhold og knokkeldimensjon. Dette har betydelige konsekvenser for hvordan parameteret kan benyttes og fortolkes, ikke minst er det helt avgjørende at en forstår parameterets innhold når det brukes som en gullstandard: - Vi kan ikke vite om en variasjonen eller endring i BMD er relatert til knoklenes dimensjon eller primært til kalsiummetabolismen. - Tynne personer må forventes normalt å ha en lavere BMD enn tykkere fordi de har tynnere og mere grasile knokler. Dette må tas med i vurderingen, særlig av unge kvinner. En må ikke sykeliggjøre tynne jenter fordi de har lavere BMD enn gjennomsnittet for samme aldersgruppe. - Tidlig menarke gir en relativt sett høyere BMD verdi. Dette behøver ikke å skyldes en primær østrogeneffekt på kalsiumstoffskiftet, men at epifyselinjene lukkes tidligere og gir kortere og relativt sett tykkere knokler. En tilsvarende effekt er sett hos menn. Gutter som får en vekstspurt, får gjerne en lavere 5
Bruddstyrke (Newton) Radius Ut fra en teoretisk mekanisk betraktning vil benstyrken variere fra traumetype til traumetype. En knokkel kan være sterker for bøyetraume enn for et kompresjonstraume. Figuren viser den teoretisk beregnede bøyestyrke (øverste linje) og kompresjonsstyrke (midtre linje) avhengig av variasjon i knokkelens radius. Nederste linje viser variasjonen i BMD i forhold til samme variasjon i knokkelens radius. kroppsmassindeks og en lavere BMD enn andre. Menn med lave østrogenverdier er også vist å være høyere og tynnere enn andre, og med lavere BMD. - At de med størst vekt har en høy BMD, behøver ikke være forårsaket av en eller annen østrogenproduserende effekt i fettet, men at de naturlig har tykkere knokler. Av praktisk stor betydning er det imidlertid å erkjenne at BMD-parameteret ved måling i lumbale virvler og i lårhals/trochanterregionen er sterkt assosiert til laboratoriemessig målte styrkeparametere og til klinisk bruddanamnese. Til tross for de teoretiske innvendinger en kan ha mot dette parameter, foreligger en god dokumentasjon på at dette er et praktisk viktig hjelpemiddel. Årsaken kan være at parameteret kombinerer både dimensjonen og kalsiuminnholdet i knoklene, altså at det er et strukturelt parameter. Ultralydparametre. Det foreligger nå tilgjengelig en rekke måleteknikker som baserer seg på ultralyd. De forskjellige produsenter kaller måleparametrene med forskjellige navn. De viktigste er måling av lydhastighet (f.eks. SOS) og forskjellige varianter av svekkelse av lydbølgenes energi (f.eks. BUA). Det er vanskelig å vite hvilke egenskaper i knoklene som egentlig måles. Det er, for eksempel uklart om SOS er uttrykk for variasjon i lydhastigheten eller i tiden det tar for lyden å gå gjennom knokkelen. Hvis det er tiden som måles, kan vi anta at den vil variere med knokkeldimensjonen. Det siste er jo et viktig biomekanisk parameter. Det er mange uklarheter knyttet til hva ultralyd egentlig måler, men noen av parametrene er klart assosiert til knokkeldimensjon og til den mikroskopiske oppbyggingen av det spongiøse benvevet. Knokkeldimensjoner ble tidligere anvendt, for eksempel målt som kortikalt indeks. Flere regner nå med at dimensjonene alene kan være av stor betydning. Ser vi på formlene for kompresjon og bøyestyrke angitt over, kan dette erkjennes. Mye tyder på at noen brudd kan være sterkere relatert til dimensjonene alene, enn til parametere som inkluderer kalsiummengden. Dette synes å gjelde underarmsbrudd. Histomorfometriske parametere. Dette er parametre som krever histologisk vurdering av benbiopsier eller særskilte CT-teknikker. MÅLEFEIL OG OVERENSSTEMMELSE Det essensielle er måleresultatenes presisjon. Denne kan enkelt måles ved å gjøre et lite antall (-3) uavhengig gjentatte målinger på et lite antall (<) personer. Denne feilen er en spredning av måleresultatene og beskrives følgelig med spredningsparametre, som for eksempel standarddeviasjoner. Måleresultatenes nøyaktighet beskrives som et gjennomsnittlig avvik som alltid kan korrigeres. Denne feilen er derfor uviktig. Et fundamentalt problem er å vurdere hvilken betydning målefeilen har for brukbarheten av måleresultatene. Spørsmålet er todelt: - Hvor stor er usikkerheten på enkeltmålingene når vi vil måle samme ting flere ganger, for eksempel når vi vil følge en pasient med gjentatte målinger over tid? Dette spørsmålet kan vurderes ved å relatere størrelsen på usikkerheten (presisjonen) med størrelsen på de målte verdier. Det vanlige er å beregne dette som variasjonskoeffisient. Slik uttrykt synes denne feilen å være i underkant av %. - Hvor stor er feilen når vi vil gradere personer i risikogrupper? Dette spørsmål er tidligere vist liten oppmerksomhet, men flere mener nå at dette kan være det viktigste aspektet. For å anskueliggjøre denne feilen, må presisjonsfeilen sammenlignes med den normale variasjonen av parameteret i befolkningen. La oss si at de med høyeste verdier har verdien 1, enheter og de med laveste verdier har verdien,6 enheter slik at variasjonen fra høyest til lavest på,6 enheter. Hvis presisjonsfeilen er % av gjennomsnittet, er målefeilen sammenholdt med den normale variasjonen i befolkningen på mindre enn 1%. Med denne feilen kan vi uten å gjøre stor feil anvende en 5 gradering av osteoporose. - Hvor god er overensstemmelsen mellom det vi måler og det vi egentlig ønsker kunnskap om. Altså, hvor god er overensstemmelsen mellom forekomst av brudd og de forskjellige måleparametre? Dette spørsmålet er av aller største betydning. Det vi ønsker er å kunne si noe om den enkeltes benstyrke, eller aller helst bruddrisiko. WHO definerer grader av osteoporose basert på standarddeviasjoner over eller under et gjennomsnitt. Før en kan gradere osteoporose etter en slik definisjon, må en imidlertid vite om det parameteret som benyttes stemmer med bruddstyrke eller bruddrisiko. At en slik evaluering foreligger, bør være forutsetningen for å ta et parameter eller målemetode i bruk. Vi må kunne be selgerne av slike metoder om å fremlegge resultatene, enten av destruktive tester som viser overensstemmelse med bruddstyrke, eller resultatene fra kliniske vurderinger med bruddata som endepunkter. Å ta metoder i bruk uten slik dokumentasjon, er som å foreskrive medisin basert på resultatene fra en fase-i utprøvning. HVEM FÅR BRUDD? Ovenfor er det forsøkt vist at på grunn av at en aldri kan forutsi hvilke belastninger en knokkel utsettes for, kan en heller aldri, basert på estimering av bruddstyrke, forutsi hvem som får brudd eller ikke. Mange andre faktorer enn de vi kan måle, bidrar også til at brudd oppstår, for eksempel om en faller og hvordan fallet er. e måleresultater er derfor ikke ensbetydende med å få brudd, og høye måleresultater er ingen garanti for ikke å få brudd. Vi må anta at mange brudd oppstår som tilfeldige hendelser på grunn av tilfeldige belastninger eller traumer. Det beste vi kan gjøre, er å utføre en inndeling i risikogrupper. Som diskutert over må vi også erkjenne at noen brudd ikke er relatert til de parametere vi vanligvis måler. Vi kan altså ikke anta at det foreligger en presis "osteoporosefaktor" som gjør at samme person har samme relative risiko for brudd i alle knoklene. Ett eksempel er underarmsbrudd som er dårlig relatert til de parametre vi anvender. De pertrochantære brudd kan være et annet eksempel. Forekomsten av disse bruddene påvirkes ikke av antiresorptiv behandling. At de ikke synes påvirket av endring i BMD-parameteret, taler for at det er andre faktorer som bestemmer om brudd oppstår, for eksempel måten en faller på. Forekomst av multiple brudd (3 eller flere), samt forekomst av lårhalsbrudd og vertebrale brudd øker betydelig når en går fra gruppen kvinner med høye BMD-verdier i lårbenet til gruppen med lave verdier. Femtedelen av kvinner med lavest BMD-verdi har opp til 6 ganger forøket forekomst av brudd sammenlignet med femtedelen av kvinner med høyest kalkmasse. Dette betyr at hvis 1 prosent i gruppen med høyest kalkmengde får brudd, vil 6 prosent i den dårligste gruppen få brudd. Allerede hos unge kvinner (under 3 år) har vi funnet en statistisk signifikant overhyppighet av multiple brudd hos de med lavest kalkmengde. 6 7
Det synes altså som om ett eller to perifere brudd må sees på som tilfeldige uten sterk relasjon til biomekaniske faktorer. Følgelig vil heller ikke forekomsten av bruddene være sterkt relatert til antiresorptiv behandling. TOPP BENMASSE I 5-3 års alder foreligger den største benmengden (Peak Bone Mass, PBM) som en vil ha i skjelettet i løpet av livet. Vi regner nå med at variasjonen i PBM er den viktigste årsaken til senere variasjon i bruddrisiko. Dette skyldes at den normale aldersbetingede tap av kalsiumholdig benvev er svært parallell fra person til person. Det er altså i mindre grad variasjoner i kalsiumtap enn variasjon i utgangsverdiene som betinger senere variasjon i knoklenes bruddstyrke. Den normale variasjonen i PBM er svært stor. Det er normalt mer enn 4% forskjell i PBM hos normale unge kvinner, og denne forskjellen varer livet ut. Denne store forskjellen gjør at de med lavest PBM risikerer å utvikle benskjørhet flere tiår før de med den høyeste PBM. Dette kan vises med et regneeksempel: Fra 5 års alder er i gjennomsnitt det normale årlige kalktapet hos kvinner.1 g kalk/cm. I samme alder varierer den normale kalkmengde fra.8 til 1. gram/cm. WHO definerer benskjørhet som kalkmengde lavere enn.75 gram/cm. De med lavest PBM vil dermed passere WHOs osteoporosegrense etter 5 år med normalt kalktap, mens de med høyest PBM vil passere samme grense først etter 4 år med samme kalktap. Avhengig av PBM når det normal kalktapet begynner, vil det altså hos forskjellige personer være en forskjell på 4 år frem til når benskjørhet foreligger. Kvinner blir osteoporotiske før menn, hovedsakelig på grunn av at kvinner har lavere PBM. Hos menn er utviklingen forsinket med over 1 år, noenlunde tilsvarende forskjellen i PBM. Kvinnenes tap av østrogenproduksjon ved overgangsalderen er også av betydning for denne forskjellen, men sannsynligvis av noe mindre betydning enn tidligere antatt. PBM ansees altså for å være den mest avgjørende faktor for senere osteoporose. Vi kjenner imidlertid til svært få faktorer som kan påvirke utviklingen av PBM hos ellers friske personer med vanlig ernæring. De viktigste faktorer er sannsynligvis genetiske. Den sterkeste assosiasjonen mellom de BMD-målinger vi gjør, er til foreldrenes høyde og vekt. Her spiller far like stor rolle som mor. Det synes altså ikke å være et spesielt kjønnsspesifikke arvelige faktorer og det er heller ikke funnet et spesifikt "osteoporosegen". Sannsynligvis er arveligheten multifaktoriell. På grunn av den normale relasjonen som foreligger mellom kroppsstørrelse og den BMD-verdi vi måler, er det absolutt nødvendig å relatere PBM til den enkeltes kroppsmasseindeks eller vekt. De lette og tynne skal ha lavere BMD-verdier enn gjennomsnittet, uten at de skal sykeliggjøres. Senere i livet vil imidlertid disse personene ha størst nytte av antiresorptiv intervensjon. Bruddrisiko synes altså å være relatert til den faktiske BMD, ikke til BMD justert til vekt. RISIKOVURDERING Måling av BMD-verdien på et hvert alderstrinn i voksen alder synes å gi en god indikasjon på den fremtidige bruddrisiko. Noen anbefaler èn måling, eventuelt måling av "topp kalkmasse" ved 5-35 års alder, som en fullverdig vurdering av fremtidige risiko for å utvikle benskjørhet. For sikrest individuell veiledning kan det likevel være riktig å anbefale gjentatte målinger med kortere eller lengre tids intervall hos de personer som ligger i et grenseområde. Dels kan det foreligge raske kalktapere som kan oppdages ved gjentatte målinger, dels vil gjentatte målinger redusere usikkerheten som er knyttet til målemetodens presisjon. Noen anfører at det er først ved overgangsalderen at kalktapet blir av betydning, og at diagnostikk og behandling derfor bør vente til 5 års alder. Ved 5 års alder må vi imidlertid regne med at det allerede har funnet sted et normalt kalktap i mere enn 1 år. For hver aldersgruppe varierer BMD verdien med vekt, høyde og kroppsmasseindeks (BMI). For å vurdere bruddrisiko er det neppe riktig å korrigere for disse parametere. For å vurdere unge kvinner bør imidlertid en slik korrigering utføres. De med lav BMI skal ha en lavere BMD enn de med en høyere BMI. Det er i gjennomsnitt nær ett standarddeviats forskjell mellom de med vekt 5 og de med vekt 8 kg. Figuren kan benyttes til å lese av vektkorrigert BMD. (Dataene er hentet fra hovedfagsoppgave for medsinerstudenter i Trondheim, Å. Valla og I.L. Grønning.) Aldersjustert Z-skår 3,5 1,5 1,5 -,5-1 -1,5 - -,5 Vektjustert Z-skår 5 6 7 8 Vekt (kg) Kliniske risikofaktorer Et syn er at osteoporosemåling bare skal tilbys til de som har risikofaktorer, som visse sykdommer, røyking, liten kroppsstørrelse, tidlig overgangsalder og nære slektninger med benskjørhet. Andre mener at enhver vurdering av osteoporose må være basert på en eller annen form for måling. Dette er et kontroversielt tema som delvis må sees på i lys av den vitenskapelige filosofi som preger medisinsk forskning. Denne er i stor grad preget av det å påvise statistisk signifikans som bevisgrunnlag. En klinisk risikofaktor er da gjerne en faktor som kan vises å ha en signifikant relasjon, enten til bruddforekomst eller til benmengde. Det viktige er imidlertid å se på hvor stor relasjonen er. I lineære regresjonsanalyser som ofte benyttes til disse vurderinger er det r verdien som enklest forteller oss noe om denne størrelsen. r kan lett omformes til en prosent og viser da i hvor stor grad en faktor kan antas å påvirke et resultat, for eksempel bruddforekomst. En annen fremgangsmåte er å anvende logistisk relasjon. Da fås en risikoratio som også indikerer samme påvirkningsgrad. De kliniske faktorer, enten enkeltvis eller samlet, har i slike analyser mellom -3% påvirkning eller en risikoratio på oppimot 1,5. Tilsvarende tall når en relaterer BMD til bruddforekomst er 4-6% eller risikoratio >4-6. Dette betyr at en risikerer en betydelig grad av underdiagnostisering ved å anvende de kliniske faktorer til å selektere kvinner bort fra en eller annen form for måling. På samme måte vil en måtte forvente en betydelig grad av overdiagnostisering ved å diagnostisere osteoporose kun basert på de samme kliniske faktorer. De kliniske risikofaktorene det her er snakk om, kan sammenlignes med risikofaktorer for brystkreft. Har man en slik risikofaktor, er det god grunn til å utføre mammografi, men fravær av slike risikofaktorer bør ikke holde en fra å utføre mammografi. Antallet kliniske risikofaktorer har etter hvert blitt stort. En beregning viser at 98% av alle kvinner har en eller annen slik risikofaktor. Tidligere brudd Tidligere brudd er vist å være en viktig risikofaktor for å få nye brudd. Basert på om en kvinne har hatt tidligere brudd, kan medikamentell intervensjon mot osteoporose foreskrives på "blåresept". Det foreligger imidlertid gode grunner til å hevde at tidligere brudd ikke er en uavhengig risikofaktor for nye brudd, men er avhengig av benmengden. Bruddhistorikk kan derfor vanskelig benyttes til å forutsi fremtidig bruddrisiko uten en aller annen form for måling. Å stille osteoporosediagnosen basert på den enkeltes bruddhistorikk må antas å gi en overdiagnostikk og overbehandling av enkeltpersoner. 1-1 - 8 9
HVEM SKAL ANBEFALES MEDIKAMENTELL INTERVENSJON Det regnes som behandling når intervensjonen gis til de som defineres å ha "etablert osteoporose". Definisjonen er slik utformet at antallet med osteoporose øker med økt alder. Selv om det er rimelig, er det neppe rimelig at det i den høyeste aldersgruppen blir en majoritet av osteoporotikere. Dette vil altså kunne føre til en betydelig grad av overbehandling. Denne fremgangsmåten fører også til at kvinner kan forbli ubehandlet til de har en betydelig grad av osteoporose. Forebygging, som en alternativ strategi, må settes inn på et tidligere tidspunkt for å hindre utvikling av osteoporose. De som følger behandlingsstrategien benytter gjerne T-skår lavere enn -,5, det vil si et måleresultat som ligger lavere enn,5 standarddeviasjoner under gjennomsnittet for 3 årige kvinner, som indikasjon for behandling. Ved forebygging benyttes gjerne Z- skår, som er relatert til den enkelte pasients egen aldersgruppe. Ved Sentrum Røntgeninstitutt har vi fra 199 anbefalt forebyggende behandling til kvinner som ligger lavere enn 1 standarddeviasjon under gjennomsnittsverdiene i egen aldersgruppe, det vil si en Z- skår lavere enn -1. Dette siste er i tråd med danske anbefalinger hvor en sier at T-skår kan benyttes til å stille diagnose, Z-skår til å vurdere indikasjonen for medikamentell intervensjon. De kliniske utprøvinger som foreligger når det gjelder nyere medisiner (bisfosfanater og østrogenmoderatorer) er imidlertid gjennomført som behandlingsstudier ved antatt etablert osteoporose, og ikke som forebygging. Det gjennomføres heller ikke vesentlige studier på forebyggende intervensjon. Formelt sett er det derfor uavklarte forhold knyttet til hvordan intervensjon bør utføres. MONITORERING AV INTERVENSJON Om pasienter som får medikamentell intervensjon skal anbefales monitoret ved å utføre målinger, er kontroversielt. I en multisenterstudie med behandling med alendronate fant man etter første års oppfølging at etterlevelse (compliance) var den eneste faktor som påvirket responsen på behandling. Ut fra det ble det konkludert at utspørring om etterlevelse var den eneste monitorering man behøvde. To forhold må avklares: 1) Hva er adekvat eller inadekvat respons? ) Har man alternativer hvis monitoreringen ikke viser adekvat respons? Noen arbeider tyder på at forskjellige medisiner som er på markedet, har noe forskjellige respons. Videre at kombinasjon av østrogen og et bisfosfanat i noen tilfeller kan være spesielt gunstig. Et annet spørsmål knyttet til monitorering er hva en skal gjøre når en avbryter behandling etter oppnådd adekvat respons. Vi må anta at etter noen tid uten behandling, vil en igjen begynne å tape kalsium. Spørsmålet er om en da raskt vil falle tilbake til et lavt nivå, eller om en vil holde seg på et tilfredsstillende nivå resten av livet. Dette er foreløpig uavklarte spørsmål. Et annet uavklart spørsmål er om man etter å ha oppnådd adekvat benmengde kan vedlikeholde benmengden med en redusert medisinering. Foreløpig er det for mange uavklarte spørsmål til at en kan gi noen bestemte råd. AVSLUTNING Til tross for mange uavklarte spørsmål, må vi i dag hevde at den eneste dokumenterte metode til å forebygge utvikling av osteoporose er medikamentell intervensjon. Foreløbig må indikasjonen for denne intervensjon være basert på inndeling i risikogrupper. Den viktigste metode til slik inndeling, er måling av biomekaniske relevante parametre. Det parameter som har den best dokumenterte effekten er BMD parameteret målt i rygg og lårben. % med brudd % med nye brudd % med nye brudd 4 35 3 5 15 1 5 5 4 3 1 16 14 1 1 8 6 4 Femoral BMD Femoral BMD BMD Femorale brudd etter 65 år avhengig av tidligere brudd og BMD BRUDD ETTER 65 ÅR Alle brudd >1 brudd 1 brudd >1 brudd før 65 år 1 brudd før 65 år Ingen brudd før 65 år > 1 brudd før 65 år 1 brudd før 65 år Ingen brudd før 65 år Figuren viser andelen av kvinner som hadde brudd etter 65 års alder. Kvinnene er inndelt i grupper basert på femoral BMD. NYE BRUDD ETTER 65 ÅR AVHENGIG AV BRUDD FØR 65 ÅR OG BMD Et viktig spørsmål er om tidligere brudd er en uavhengig årsak til nye brudd. Figuren viser at vi ikke finner noen vesentlig forskjell i antall nye brudd etter 65 års alder hos de med ett, mer enn ett eller ingen brudd før 65 års alder. FEMORALE BRUDD ETTER 65 ÅR AVHENGIG AV TIDLIGERE BRUDD OG BMD Her har vi sett på nye femoral brudd etter 65 års alder i forhold til "ingen", 1, eller mer enn 1 brudd før 65 års alder. Her er det en uproporsjonal økning i antallet brudd fra gruppen med høyest femoral BMD til gruppen med lavest BMD, men det er ingen større frekvens av disse bruddene hos de med tidligere brudd sammenlignet med de uten tidligere brudd. Inndelingen i BMD grupper er gjort slik at gjennomsnitt BMD endres lineært mellom gruppene. 1 11
EKO-TRYKK A.S Våre avdelinger: Telefon Fax: e-post: Oslo (5) Oslo City, Stenersgt. 1A 3 35 56 3 35 56 1 oslocity@sri.no Oslo (164) Kr. Augustsgt. 19 3 3 76 36 6 61 krag@sri.no Lillestrøm () Nittedalsgt B 63 89 84 44 63 8 7 3 lillestrom@sri.no Gjøvik (815) Niels Ødegaardsgt. 4A 61 15 8 61 15 8 1 gjovik@sri.no Trondheim (713) Kjøpmannsgt.17 73 9 45 73 9 45 1 trondheim@sri.no Bergen (515) Vincens Lungesgt. 3 55 59 49 55 59 49 7 bergen@sri.no Stavanger (46) Børehaugen 1 51 93 4 51 93 4 1 stavanger@sri.no www.serinn.no Sentrum Røntgeninstitutt har ISO-sertifisert kvalitets- og miljøstyringssystem. KVALITET MILJØ Ansvarlige leger: Administrerende overlege Are Løken Spesialister i radiologi: dr. med. Arne Høiseth, dr. Brita Scheel, dr. med. Finn Kolmannskog, dr. Knut Korsbrekke, dr. med. Kirsti Løken, dr. Arne-Henning Kirk, dr. Finn Aspestrand, dr. Anne Margrethe Bassøe, dr. Bernhard Schneider, dr. med Heidi Beate Eggesbø, dr. Liv Svendsen, dr. Marianna R. Eriksen og dr. Kari Waage.