Monitorering av biologiske legemidler NKK, Gardermoen, 19.03.17 Nils Bolstad, Avdeling for Medisinsk Biokjemi Oslo Universitetssykehus, Radiumhospitalet
Biologiske legemidler Skiller seg fra ordinære legemidler (syntetiske) ved at de er produsert i et biologisk system, oftest cellekultur. Viktigst i denne sammenheng er antistoffer og fusionsproteiner, vanligst en rekombinant human reseptor koblet til Fc-delen av human IgG1. Antistoffene er som regel opprinnelig fra mus, men versjonene som brukes i pasientbehandling er oftest kimære (mus fab + human Fc), humaniserte (< 5 % mus) eller humane antistoffer. Kostbare, men effektive legemidler. Relativt sett lite bivirkninger.
Legemidler og sykdommer Betennelsesdempende legemidler. Hemmer pro-inflammatoriske signalveier (TNF, IL-1, IL-5, IL-6, IL-17, IL 12/23) eller celler (T/B-lymfocytter). Den største og viktigste gruppen i dag. Inflammatorisk tarmsykdom, revmatiske lidelser, psoriasis, SLE, MS, transplantasjon, lymfom, eosinofil astma. Immunterapi. Blokkerer bremsesystemer på T-lymfocytter (PD-1, CTLA-4). Øker voldsomt. Kreftsykdommer, særlig malignt melanom og lungekreft. Vekstfaktorhemmere. Blokkerer vekst av kreftceller eller blodkar. Kreftsykdommer, særlig brystkreft og kolorektalkreft. Øyesykdommer. Andre. Hyperkolesterolemi, eksem, platehemming ifm blokking av koronarkar mm.
Legemidlene med høyest omsetning i Norge i 2012 4 Topp 3 er TNF-hemmere, store summer. Regnet per virkestoff er det uendret i dag, men to biotilsvarende Remicade har tatt mye av markedet. I tillegg har nye og dyre medikamenter mot hepatitt C kommet på markedet og blandet seg inn i toppen. Antagelig forbigående Som gruppe vil TNF-hemmere mest sannsynlig dominere i noen år til. Om kort tid vil hemmere av PD-1 ganske sikkert være nær toppen av lista, kanskje helt øverst.
Effektive legemidler, men ikke hos alle pasienter Biologiske legemidler har revolusjonert behandlingen av flere sykdommer, særlig autoimmune sykdommer. Mange pasienter kommer raskt i remisjon, slipper kirurgi og immundempende behandling med uheldige bivirkninger (f.eks steroider), og kan leve tilnærmet som før de fikk sykdommen. Men ikke alle. Noen har ingen eller liten effekt (primær non-respons) Noen har effekt, men mister den (sekundær non-respons) Noen reagerer på legemiddelet, kan være utslett, sykdomsfølelse eller anafylaksi Det kan være vanskelig å vite hva som er riktig tiltak ved behandlingssvikt, øke dose, seponere, bytte til annet medikament med samme eller annen virkningsmekanisme. Måling av serumkonsentrasjoner og pasientantistoffer mot legemiddelet kan hjelpe behandlende lege å velge riktig tiltak hos den enkelte pasient.
Sammenheng serumkonsentrasjon og effekt, ulcerøs kolitt Alle pasienter fikk infliksimab 5 mg/kg Funn: Ugunstig å ha lav serumkonsentrasjon Best med infliksimab ca 3-8 mg/l Ingen tilsynelatende gevinst > 8 mg/l Omoniyi J. Adedokun, William J. Sandborn, Brian G. Feagan, Paul Rutgeerts, Zhenhua Xu, Colleen W. Marano, Jewel Johanns, Honghui Zhou, Hugh M. Davis, Freddy Cornillie, Walter Reinisch Association Between Serum Concentration of Infliximab and Efficacy in Adult Patients With Ulcerative Colitis Gastroenterology, Volume 147, Issue 6, 2014, 1296 1307.e5 http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2014.08.035
Gastropasienter analysert på DNR 6.mnder i 2014 Infliksimab mg/l Infliksimab (3-8 mg/l), ca 1400 prøver: 50 45 40 40 % av målingene 3-8 mg/l 30 % < 3 mg/l 30 % > 8 mg/l 35 30 25 20 15 10 5 0 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Infliksimab mg/l Adalimumab (5-12 mg/l), ca 830 prøver: 45 Adalimumab mg/l 50 % av målingene 5-12 mg/l 30 % < 5 mg/l 20 % > 12 mg/l 40 35 30 25 20 15 10 Adalimumab mg/l 5 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900
Sammenheng ADAb og effekt, inflammatorisk tarmsykdom 8 In conclusion patients on IFX therapy who develop ATI have a threefold higher increased risk of LOR to therapy compared with those who do not develop ATIs.[ ] This has implications for the management of patients on biologic therapy, and the development of biosimilars. Kavinderjit S Nanda, Adam S Cheifetz and Alan C Moss: Impact of Antibodies to Infliximab on Clinical Outcomes and Serum Infliximab Levels in Patients With Inflammatory Bowel Disease (IBD): A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2013; 108:40 47; doi:10.1038/ajg.2012.363
Sammenheng ADAb og effekt, revmatoid artritt 9 Garcês S et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1947-1955
Bruk av serumkonsentrasjonsmålinger i klinisk praksis 1. Pasient med dårlig sykdomskontroll. Lav serumkonsentrasjon, ikke ADAb: øke dosen Lav serumkonsentrasjon, ADAb: bytt til legemiddel med samme virkning Adekvat eller høy serumkonsentrasjon: bytt til legemiddel med annen virkning 2. Pasient med god sykdomskontroll, antatt god effekt av legemiddel. Adekvat serumkonsentrasjon: fortsett som før Høy serumkonsentrasjon: reduser dosen Lav serumkonsentrasjon, ADAb: vurder å avslutte behandlingen Sammen med revmatologer og gastroenterologer har vi fått midler til å teste en slik strategi i en randomisert, klinisk studie.
Medikamentanalyser Medikamentanalysene måler kun aktivt medikament. I analysene for infliksimab, adalimumab, etanercept og golimumab benytter vi felles reagenser, og medikamentene vil måles i hverandres analyser. Lite problem i praksis, primært ved feil rekvirering. For medikamenter som gis intravenøst, eller sc sjeldnere enn hver 14. dag, bør prøve til serumkonsentrasjonsmåling tas som bunnprøve (trough).
Analyser for biologiske legemidler, MBK-OUS Analyser for biologiske legemidler fra 2013, automatisert på AutoDELFIA. Mars 2017: Knut Lundin benyttet manuelt assay for infliksimab/adalimumab siden 2008. Samarbeid med Knut Lundin, Guro Goll, Stein Bergan. David Warren sentral i etablering av metodene. TNFα : Infliksimab, Adalimumab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab pegol IL-6r: Tocilizumab CD80: Abatacept, Belatacept Integriner: Vedolizumab (α4β7), Natalizumab (α4β1) Interleukiner: Canakinumab (IL-1β), Secukinumab (IL-17a), Ustekinumab (IL-12/23) Immunterapi: Nivolumab, Pembrolizumab (PD-1), Ipilimumab (CTLA-4) HER2: Trastuzumab Ved lav medikamentkonsentrasjon kan pasientantistoff mot Infliksimab, Adalimumab og Golimumab analyseres.
Målområde serumkonsentrasjoner S-Infliksimab: 3-8 mg/l, bunnkonsentrasjon. S-Adalimumab: 5-12 mg/l, tilfeldig tidspunkt. S-Etanercept: Tentativt målområde, tilfeldig tidspunkt: 2-5 mg/l S-Golimumab: Tentativt målområde, bunnkonsentrasjon 2-5 mg/l S-Certolizumab pegol: Tentativt målområde, tilfeldig tidspunkt: 15(20)-30 mg/l. S-Tocilizumab: Svært usikkert målområde, bunnkonsentrasjon: 10-25 mg/l. S-Abatacept: Svært usikkert målområde, bunnkonsentrasjon: 10-25 mg/l. S-Vedolizumab: Svært usikkert målområde, bunnkonsentrasjon: 5-15 mg/l.
Antistoffanalyser Analysene for antistoff mot medikament måler kun antistoff som nøytraliserer/blokkerer medikamentets evne til å binde sitt målmolekyl. Mest aktuelle ved lav eller ikke målbar medikamentkonsentrasjon. Dersom aktivt medikament er målbart, er sensitiviteten til analysene for antistoff mot medikamentet lav. Bunnprøve øker sannsynligheten for å påvise evt. antistoffer mot medikament, også dersom medikamentet gis hver 14. dag eller hyppigere. Anti-infliksimab, anti-adalimumab Analyseres kun ved medikamentkonsentrasjon < 5 mg/l Etterbestilles vanligvis ved medikamentkonsentrasjon < 1 mg/l Anti-golimumab i rutinen fra november -15 Analyseres kun ved medikamentkonsentrasjon < 1 mg/l
Takk! Ta gjerne kontakt. Nils Bolstad nilbol@ous-hf.no 22935905 Johanna Gehin johgeh@ous-hf.no 22935107 Rekvisisjon: Lenke til rekvisisjon