Prosjektarbeid morfin Ida og Theo 1KA Prosjektarbeid morfin
Innledning... 2 istorikk... 2 Beskrivelse... 3 Morfin... 4 Struktur og egenskap til morfin... 4 Framstilling av morfin... 5 IR-spekter av morfin... 8 Morfin et naturlig opiat.... 8 Morfin som medisin... 8 Den mystiske myten om morfin... 9 Dødens medisin... 9 Toleranse og avhengighet... 10 Morfin i misbruksmiljøer... 10 Morfins virkning på nervesystemet i kroppen.... 11 Effekter på nervecellene... 11 Avrusing med metadon... 13 Diskusjon... 13 Litteratur... 13 1
Innledning Morfin er det mest brukte legemiddel mot smerter, med en stor ulempe siden det er så avhengighetsskapende. Dette har skapte stor uenighet i vårt moderne samfunn; Morfin som smertestillende middel er omspunnet av myter. Resultater er at kreftpasienter ikke får nødvendig smertebehandling. Mer enn 3,5 millioner pasienter verden over lever et uverdig smertefullt liv i tiden før døden. Dette sier professor Erik Wist ved regionsykehuset i Tromsø. Morfin sees på som en dødsmedisin; et dødsstempel; morfin tilhører den døende, ikke den levende pasient. Derfor er det ofte vanskelig å få pasienter til å akseptere at de trenger morfin, og det er vanskelig å få leger til å foreskrive midlet tidlig i sykdomsforløpet. Men morfin er ikke bare et analgestisk og beroligende stoff. Fra morfin kan en enkelt fremstille heroin, best kjent som et misbrukerstoff, som i sin reneste form kan ha et morfininnhold på opptil 98 %. eroin er ca. 3 ganger så sterkt som morfin og er det stoffet innen morfingruppen som omsettes hurtigst i organismen, og som gir den mest intense lystog lykkefølelsen. Det er derfor kanskje grekerne kalte morsstoff(opiumsvalmuen) drømmes gud Morpheus, og dermed ble opiumsvalmuen navngitt morfin. På bakgrunn av disse egenskaper har vi valgt å se nærmere på det biosyntetiske framstilte stoffet morfin som brukes i medisin, og på dets historikk, struktur, og ikke minst på de syntetiske lignende stoffer og generelt opioder. I løpet av denne oppgaven vil vi se nærmere på morfin i medisinsk bruk, og om det virkelig er så avhengighetsskapende som det blir påstått. istorikk Morfin utvinnes av saften i frøkapselen i opiumsvalmuen (Papaver, Somniferum). Opiumsvalmuen var kjent for over 6000 år side. Planten stammer trolig fra landene i Midtøsten. Planten spredte seg til India i år 1000. Og de gamle egyptere, grekere og romere brukte opium, og fulgte den arabiske handelen til India og Sørøst-Asia. På 1700-tallet begynte man opiumsrøyking, som ble et stort problem på 1800-tallets i Kina som hadde 100 mil. brukere. Englands eksport av indisk opium førte til to opiumskriger på midten av 1800-tallet. Kinesere brakte opiumsrøykingen til USA. Morfin ble fremstilt i 1803, heroin i 1874. Begge stoffene ble brukt som medisin helt til man oppdaget hvor vanedannende de var. Morfin er det mest effektive bedøvelsesmiddelet man kjenner, og brukes fortsatt medisinsk. Opiumsrøyking spredde seg i USA og Europa på 1900-tallet. Under Vietnam-krigen forstod mange i Asia hvilken enorm fortjeneste det var å hente på heroineksport til Vesten. eroin fikk innpass i ungdomsgrupper på 1970-tallet og utviklet seg til et betydelig misbrukerproblem i løpet av 1980- og 1990-tallet. eroin ble første gang beslaglagt i Norge i 1976. 2
Beskrivelse Opioder er en fellesbeskrivelse på de forskjellige stoffene som kommer fra opiumsvalmuen (Papaver Somniferum), det er et smertestillende stoff som kan deles inn i tre grupper. Naturlige opioder OPIATER (Opium, morfin, kodein) alvsyntetiske opioder (eroin,hydromorfin) Syntetiske opioder. (Metadon,petidin,fentanyl) Opium har vært bruk i flere tusen år innen folkemedisinen for å lindre smerter, i religiøse sammenhenger og som rusmiddel. I Mesopotamia ble opiumsvalmuen dyrket så langt tilbake som i år 5000 f. Kr., og i Europa er det funnet tegn til at steinalderbefolkningen omkring år 4000 f. Kr. har kjent til planten. Det tok lang tid før man var klar over at man kunne bli avhengig av opium. Figur 1: Opiumsvalmuer Opium utvinnes av saften i frøkapselen i opiumsvalmuen (Papaver Somniferum). Råopium inneholder bl.a. de aktive stoffene morfin og kodein. Morfin er et veldig effektivt middel mot sterke smerter og brukes ofte ved sykehusbehandling. Fra morfin kan en enkelt fremstille heroin, best kjent som et misbrukerstoff, som i sin reneste form kan ha et morfininnhold på opptil 98 %. eroin er ca. 3 ganger så sterkt som morfin og er det stoffet innen morfingruppen som omsettes hurtigst i organismen, og som gir den mest intense lyst- og lykkefølelsen. Det gir også hurtigst tilvenning og sterkest abstinenssymptomer ved opphold. Syntetiske opiater er stoffer som er framstilt i forsøk på å lage erstatningsstoffer for morfin til medisinsk bruk. De syntetiske stoffene er like i virkning, men har ulik kjemisk oppbygging. Felles for alle opiatene er at de gir avhengighet ved kortere eller lengre tids bruk. I dette prosjektet skal vi konsentrere oss hovedsakelig om morfin. Vi skal se nærmere på hvordan morfin fremstilles, morfin som medisin og morfin i misbruksmiljøer. 3
Morfin Morfin er det mest brukte legemiddel mot smerter, med en stor ulempe siden det er så avhengighetsskapende. Opium som brukes til morfin, er blitt et stort problem siden mesteparten brukes til heroin og selges på det svarte marked. Narkomane bruker i dag lite morfin ved injisering, men det er et stort forbruk av tabletter med morfinnhold som Paralgin forte, Aporex, fortralin, kodein. Struktur og egenskap til morfin På 1800-tallet var morfin et veldig kompleks molekyl og var en stor utfordring for kjemiker. I 1881 var de funksjonelle gruppene identifisert, men det tok mange år for å etablere en fullstendig struktur. Som et resultat av en hard jobb, ble det i 1925 foreslått en riktig struktur av Robert Robinson. En full syntese av morfin ble ferdig i 1952 og strukturen foreslått av Robinson ble endelig etablert etter å ha blitt studert av krystallografisk røntgen i 1968 (164 år etter det for første gang ble isolert). Molekylet har fem ringer og har også en T form. Morfin er basisk pga den tertiære amino gruppen men det også har en fenol gruppe, en alkohol gruppe, en aromatisk ring, en eter bru og en dobbel binding. Figur 2: Morfinstruktur. 4
Framstilling av morfin Opium utvinnes av saften i frøkapselen i opiumsvalmuen. Råopium inneholder bl.a. de aktive stoffene morfin og kodein. Morfin er et meget effektivt middel mot sterke smerter og brukes ofte i sykehusbehandling, ved narkose og etter en operasjon. Valmue i full blomst. Tørkede valmuer. Saften presses ut. Råopium. Morfin. Figur 3: Fra opiumvalmuen til morfin Biosynteseveien av morfin i opiumvalmuen er vist i figurene 4 og 5. Syntesen begynner med oksidasjon av tyrosin til 3,4-dihydroksfenylanin. 5
enzymatic oksidasjon N 2 CO 2 N 2 CO 2 tyrosin 3,4-dihydroxyphenylalanin (dopa) decarboksylering transaminering I O dekarboksylering (-CO 2 ) N 2 II _ 2 O Mannich-type kondensasjon N O N enolisering N Norcoclaurin III FIGUR 4: Biosyntese av norcoclaurin (III) fra 2 mol av 3,4-dihydroxyphenylalanin. 6
3 CO Norcoclaurin III tre metyleringer hydroksylering N C 3 3 CO Reticulin IVa rotasjon rundt binding 3 CO (O) 3 CO orto - para kobling N C 3 N C 3 3 CO Salutaridin O 3 CO Reticulin IVb O () 3 CO 3 CO Ac flere trinn N C 3 O N C 3 O N C3 3 CO O Salutaridinol Ac Thebain Morfin FIGUR 5 : Biosyntese av morfin fra norcoclaurin (III). 7
IR-spekter av morfin I IR-spekktroskopi brukes infrarød stråling like over den synlige regionen 7.8*10 m -1 til 10 m - 1. Området 2,5*10-6 til 2,5*10-5 m -1 blir vanligvis brukt i organisk kjemi. Når et molekyl bestråles med elektromagnetiske strålinger, blir energien absorbert når frekvensen av strålingen matcher med frekvensen av vibrasjonene til molekylbevegelsen. Figur 6 viser IR-spekteret til morfin. Båndet ved 1641 cm -1 skyldes C=C-strekk i en alken. Det brede området 3340 cm -1 skyldes O--gruppene, området 2750-3000 cm -1 er det C- strekk i alkylgrupper. Figur 6: IR-spekter til morfin. Morfin et naturlig opiat. Morfin som medisin Opium antas som det eldste feltet i medisinsk kjemi. Det var kjent for over 6000 år siden, og pga sine egenskaper dediserte grekerne det til Thonatos (helseguden), ypnos (søvnguden), og Morfeus (drømmeguden). Opium innbefatter rundt 25 alkaloider. Det prinsipielle alkaloid i miksturen og det mest analgestisk aktiv, er morfin som fikk navn etter den gamle søvn guden Morpheus. En ren morfin ble fremstilt i 1803 og det var ikke før 1833 som kjemiker på Macfarlane & co. (nå Macfarlane_smith) i Edinburgh kunne fremstille og rengjøre den til en handelsvare. Allikevel var morfin blitt absorbert ved å spise eller drikke den. Morfin var litt brukt i medisin til sprøyten ble oppdaget i 1853; ga rett til leger å injisere morfin direkte inn i blod muskulært. 8
Morfin ble funnet til å være et godt smertestillende og beroligende middel. Morfin er det mest brukte legemiddel mot smerter. Morfin konjugeres i leveren til morfin-3-glukuronid (M-3-G) og morfin-6-glukuronid (M-6-G) som begge skilles ut gjennom nyrene. Mens M-3-G så langt vi vet er uten smertelindrende virkning, er M-6-G mer potent enn morssubstansen med henblikk på bl.a. analgestisk og respirasjonshemmende effekt. Glukuronidene kan akkumuleres i kroppen ved redusert nyrefunksjon. I praksis betyr dette at pasienter med nyresvikt ikke bør gis gjentatte doser morfin, fordi de vil kunne få en mye sterkere og mer protrahert effekt av stoffet på grunn av vedvarende høye konsentrasjoner av M-6-G. Den mystiske myten om morfin Morfin som smertestillende middel er omspunnet av myter. Resultatet er at kreftpasienter ikke får nødvendig smertebehandling. Mer enn 3,5 millioner pasienter verden over lever et uverdig, smertefullt liv i tiden før døden dette sier professor Erik Wist ved regionsykehuset i Tromsø. De nordiske land er blant de ti land i verden som bruker mest morfin, med Danmark på toppen. Men også her hjemme er det mange kreftpasienter som ikke får morfin, eller som får altfor små doser; fordi noen mener at gjentatte og økt dosering fører til avhengighet. Doktor Klepstad er ikke enig på dette siste punktet. an tok doktorsgraden ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet (NTNU) med en avhandling om morfin mot kreftsmerter. er blir flere tidligere teorier gjort til skamme. Klepstads arbeid viser at for eksempel tretthet og kvalme blant kreftpasienter ofte skyldes andre forhold enn medisinering med morfin. Denne påstanden bygger han på måling av symptomer før og etter morfinbehandling. Resultatet viser nemlig ingen forskjeller på tilstanden ved de to tidspunktene. Dette tyder på at bivirkningene oftest skyldes andre forhold. Det kan være selve kreftsykdommen, eller den stråle- og cellegiftbehandlingen pasientene utsettes for. Bivirkningene kan også skyldes bruken av andre typer medisiner, mener Klepstad. I frykt for overdoser har det hittil vært vanlig å gi kreftpasienter som starter med morfinbehandling, preparatet seks ganger i døgnet. eller ikke dette er det eneste riktige. Vi har funnet ut at medisinering med morfin én gang i døgnet fungerer like bra som dagens måte å dosere på. Å starte behandlingen med én morfintablett som virker langsomt i 24 timer i døgnet, gjør også behandlingsformen enklere for pasienten, sier Dr Klepstad fra NTNU. Dødens medisin Morfin sees på som et døds stempel; morfin tilhører den døende, ikke den levende pasient. Derfor er det ofte vanskelig å få pasienter til å akseptere at de trenger morfin, og det er vanskelig å få leger til å skrive midlet tidlig i sykdomsforløpet. Wist legger til at myten også har innpass i moderne lærebøker i medisin. Det antydes gjerne at smertebehandling forkorter den tiden som er igjen. Men sannheten er den motsatte smerte dreper sier Wist. Pasienter lever lenger hvis de er smertefrie. Og livet får selvfølgelig en helt annen kvalitet når smertene fjernes eller dempes. Blant annet kan pasientene være mer fysisk aktive å få sove skikkelig. Men om morfin reduserer smertene, er det ikke dermed sagt at den også bedrer livskvaliteten til kreftpasientene. Pasienter med en alvorlig kreftsykdom opplever nemlig mange andre ubehagelige symptomer, som alvorlige psykiske lidelser eller stress. Å tro at alt er såre vel bare man kurerer smerten, viser seg å ikke være riktig, sier Pål Klepstad. 9
Toleranse og avhengighet Ettersom kroppen tilvennes stoffet, avtar virkningen av opiatene. Det trengs derfor en stadig høyere dose for å gi samme virkning. Dette fenomen kalles toleranse. Avhengighet vil si at kroppen er tilvendt stoffet, og når det tas bort vil det inntre visse psykiske og fysiske abstinenssymptomer. En økning av toleranse og utvikling av avhengighet av opiater kan gå svært raskt. os normale personer som får morfin i tilslutning til, og etter et kirurgisk inngrep, kan avhengighet utvikles etter 1-2 uker, dersom dosen opprettholdes. Er det først etablert en avhengighetstilstand, kan utviklingen gå meget raskt. På grunn av tilvenningen og økt toleranse kan enkelte overleve doser som er langt høyere enn de antatt dødelige. Dess større doser opiater som har vært brukt, dess kraftigere vil abstinenssymptomene være. Ved morfin oppstår symptomene allerede etter 3 4 timer, etter kortere tid hvis det er heroin som er brukt, og etter lengre tid hvis det er metadon. De første symptomene er angst, uro og rastløshet. Senere kommer vanligvis brekninger, feber, diaré, tåreflod, raskere puls, blodtrykksfall og livstruende væsketap, som i de alvorligste tilfellene kan føre til døden. Abstinenssymptomene holder seg på det verste 24-48 timer etter brå avslutning, og går gradvis over i løpet av 10-20 dager. En heroinbruker som er kommet langt på vei i sitt misbruk, vil sette mye inn på å få tak i mer stoff og slippe unna abstinenssymptomene. Langvarig bruk av opiater kan føre til legemlige og psykiske forandringer. Brukeren preges av tretthet og mindre utholdenhet, kommer følelsesmessig ut av likevekt og mister tiltakslysten. Infeksjoner, inkludert hiv/aids, er ikke uvanlig, men det skyldes bruk av urene sprøyter og ikke stoffet i seg selv. Dødeligheten er høy. Morfin i misbruksmiljøer Bare en liten del av dem som misbruker opiater har startet bruken i forbindelse med legebehandling. De fleste er "ikke-medisinske" brukere. Ofte kombineres opiater med alkohol, benzodiazepiner eller andre stoffer. I Norge har vi ikke sikre tall over den illegale opiatbruken. Ca. 10000 personer har en eller annen gang prøvd narkotika intravenøst. Av disse er 4000-5000 fortsatt aktive sprøytemisbrukere. eroin er sammen med amfetamin det mest brukte stoffet. Nye undersøkelser viser at sprøytebruken blant ungdom under 20 år er redusert de siste årene. Dette kan bl.a. ha sammenheng med frykten for hivsmitte. De fleste misbrukere er i 20-årene, men gjennomsnittsalderen øker. Sprøytemisbruk er særlig utbredt i de største byene, spesielt i Oslo-området 10
Prosent av ungdom i alderen 15-20 år som oppgir at de noen gang har brukt heroin eller lignende stoffer: 1976-2000 Ungdom i Norge Ungdom i Oslo 1976 - - 1986 0,5 0,5 1996 0,6 0,9 1997 0,7 1,2 1998 0,7 1,2 1999 1,5 1,2 2000 0,6 0,9 Kilde: Statens institutt for alkohol- og narkotikaforskning Morfins virkning på nervesystemet i kroppen. Det er tre viktige nervetransmitorer i hjernen som blir påvirket av morfin; dopamin, norepinephrin og endorfiner. Effekter på nervecellene. Nerveceller blir slått av og på ved hjelp av reseptorer, som er områder på cellemembranen som kan ta opp og binde visse stoffer i kortere perioder. Når en reseptor blir okkupert på denne måten blir nerveimpulsene påvirket og ulike signaler blir sendt opp til hjernen. Opiatreseptorene sitter på overflaten av nervecellene og her kan både endorfiner (se senere avsnitt) og morfin sette seg på. Figur 7. Nervecelle med synapser hvor signaler fra reseptorene blir sendt for å gi ulike effekter på kroppen. 11
Opiatreseptorene befinner seg i hjernen og ryggmargen. De er involvert i følelser av lykke og trygghet. Reseptorene ble oppdaget da forskere søkte etter mekanismer som gjorde det mulig for morfin å stimulere kroppen til å føle glede og også virke smertestillende. Alle opiatene setter seg på disse reseptorene som gir slike effekter. Der er minst fem ulike typer opiatreseptorer, men bare fire av dem er nært assosiert med effektene fra opiatene. Disse er mu, kappa, delta og sigma, hvor mu (morfin virker på opiat-mu-reseptor i hjernen, ryggmargen og enkelte muskler) og kappa påvirker lindring av smerter, delta er involvert i lykkefølelsen og sigma letter depresjoner. Opiatreseptorene befinner seg som nevnt i store konsentrasjoner i hjernen og ryggmargen. Dette forklarer hvorfor virkningene av narkotika varierer med hvordan en inntar stoffet, via sprøyter, ved sniffing. Kroppen er normalt ikke bevisst på at endorfinene er i aksjon, men det er antatt at de blir utløst i store mengder etter treningsøkter og under en orgasme, som dermed forklarer rusen under disse hendelsene. Endorfiner er morfinliknende kjemikalier som kroppen produserer, bl.a. i sammenheng med humørsvingninger, lykkefølelse og takling av stress. Selve stoffet morfin sies faktisk å produseres av kroppen selv, til en viss grad. Endorfiner blir produsert i ulike deler av kroppen og fungerer sannsynligvis som kroppens naturlige forsvar mot smerte. Det de gjør er å sette seg på nervecellene og hemme aktiviteten deres. Nervecellene har som nevnt opiatreseptorer som endorfinene setter seg på og derfra kan de stimulere smertereaksjonene til å stagnere for en kortere periode. Når jobben er gjort forlater endorfinene reseptorene og nervecellene vil fungere som normalt igjen. Morfin har en betydelig større effekt på kroppen som kroppen lettere merker, enn det endorfinene har. Morfin har en smertestillende effekt fordi den etterligner effektene til endorfinene, og de kan dermed få plass på opiatreseptorene som egentlig er ment for endorfinene. Dette forårsaker da nervecellene til å sende smertestillende signaler til hjernen. Når dette skjer med andre nerveceller som har andre signaler å sende, virker det på samme måte hemmende på disse funksjonene i tillegg. Evnen til å puste er en av disse funksjonene. Jo høyere dose desto sterkere effekt, og dette er den farlige konsekvensen av opiatrus; at pusteevnen blir svekket betraktelig. Ved jevnlig eksponering av opiater vil utløsningsevnen til reseptorene slites ut og antall reseptorer vil minke. Dette fører da til at vedkommende med for eksempel inntak av morfin, vil føle et større og større behov for stoffet siden det trengs mer og mer stoff for å gi effekt etter hvert som reseptorene blir brukt opp. Kroppen vil også slutte å produsere stoffene som de etterligner, og når da en misbruker slutter med inntaket av stoffet, fører det til voldsomme abstinenser p.g.a. manglende endorfiner. Et annet alternativ for å tilfredstille behovet er da å bruke et sterkere stoff som gir større effekt. 12
Avrusing med metadon Metadon har egenskaper som gjør at det kan blokkere for inntak av heroin og andre opiater. Når metadon drikkes i nøye tilmålt dose, gir stoffet liten rusvirkning. Kontrollert bruk av metadon kan motvirke abstinensplager og stabilisere pasienten. Behandlingsformen er omstrid, blant annet fordi man "bare" erstatter et narkotisk stoff med ett annet, som også gir avhengighet. I USA og Europa særlig Nederland, England og Danmark finnes en rekke avvenningsprogrammer med metadon. Det slås fast at vedlikeholdsbehandling med metadon sjelden gir gode resultater hvis det ikke legges stor vekt på annen rehabilitering: arbeid, sosiale hjelpetiltak osv. Norge gir også metadonbehandling. Diskusjon I denne oppgaven har vi redegjort for morfin i medisinsk bruk, historikk, molekylstruktur, biosyntesen og effekten av opiater. Vi startet med historikken om morsstoffet til morfin, som ble oppdaget for over 6000 år siden. På 1800-tallet var morfin et veldig komplekst molekyl, derfor var det en stor utfordring for kjemikerne og finne en fullstendig struktur. Den fullstendige strukturen ble ferdig i 1952. Morfin er et av de aktive stoffene som finnes i råopium, som blir utvinnet av saften i frøkapselen i opiumsvalmuen. Deriblant finner de aktive stoffene vi også kodein. Vi har også gjort rede for den biokjemiske effekten av stoffet. Vi stilte oss spørsmålet om morfin i medisinsk bruk er avhengighetsskapende som det blir påstått. På den ene siden kan morfin i medisinsk bruk være til stor nytte for pasienter under smertebehandlig, som for eksempel behandling av kreftpasienter. På den andre siden kan gjentatte og økte doseringer føre til at pasienten får bivirkninger som avhengighet. Vi kan konkludere med at morfin er et meget sterkt stoff, og skal brukes med stor forsiktighet. Men i form av medisinsk bruk skal myten om morfin til livs. Fordi de nye forskningsresultatene viser at én morfintablett som virker langsomt i 24 timer i døgnet, gjør behandlingsformen enklere for pasienten; enn å gi preparatet seks ganger i døgnet. Litteratur. http://www.rusdir.no/fakta_om/narkotika/stoffene/heroin.htm, 03/2004 http://www.motstoff.no/rusvirkninger/opium.htm,03/2004 http://home.online.no/~konolsen/rusmidler/opiater.html,03/2004 www.alternativmedisin.no, 03/2004 www.homeopati.no/main/html, 03/2004 www.biosym.dk/dansk/artikel-morfin, 03/2004 Graham L. Patrick, An Introduction to Medicinal chemistry 2.ed, Oxford press, 2001 Andrew Marit, Morfin og metadon analgetisk virketid, Tidskrift for den norske lægeforening, 1985. s. 1802-1803, Wist Erik, Den mystiske myten om morfin, Sunnhetsbladet 1992 13