Alvorlige somatiske bivirkninger ved bruk av antipsykotika

Alvorlige somatiske bivirkninger ved bruk av antipsykotika Kari Bruheim, spesialist i anestesiologi og lege i spesialisering i psykiatri Psykiatrisk klinikk, Sykehuset Namsos Akuttpsykiatrikonferansen 03.02.17

Disposisjon Gjennomgang av alvorlige somatiske bivirkninger ved bruk av antipsykotika med 2 kasuistikker

1. kasus Mann i 50 årene Tidligere sykehistorie Paranoid schizofreni fra 30 års alder Alkoholmisbruk, avholdende siste to år Familiær hyperkolesterolemi Gastroøsofageal refluks Bor i egen bolig med oppfølging fra 1. linjetjenesten

Henvises akutt til psykiatrisk avdeling, Sykehuset Namsos Forverring av psykotisk lidelse? Feber Symptomer beskrevet av legevaktslege: Redusert allmenntilstand Sengeliggende med lukkede øyne Motorisk urolig Svarte sjelden på spørsmål, kun gjennom enstavelsesord. Spist og drukket sparsomt.

Medikamenter Klozapin (Leponex) 400 mg Bendroflumetiazid (Centyl) 5 mg Esomeprazol (Nexium) 20 mg Atorvastatin (Lipitor) 40 mg Acetylsalicyl (Albyl-E) 75 mg Acetylcystein 600 mg

Klozapin - Leponex Brukes hos pasienter med schizofreni som ikke responderer på andre antipsykotika Krever god compliance og spesielt god oppfølging Agranulocytose Insidens 1 % Letalitet 20 % Oppstår som regel 4-5 mnd etter oppstart behandling, men kan også oppstå etter flere år med behandling Årsak ukjent Tidlige symptomer er sår hals og feber

Status Anamnese lar seg ikke gjennomføre pga kommunikasjonssvikt Pas ligger til sengs, redusert bevissthet, reagerer på tiltale Lett muskelrigiditet Temperatur 38.0 C BT 158/97, puls 102/min SaO 2 92 % Normale forhold over hjerte, lunge og abdomen Tørr og varm perifert, ingen deklive ødemer EKG: sinusrytme, normal akse, ingen tegn til ischemi eller hypertrofi

Laboratorieprøver Leukocytter 13,2 (3.5-8.8 x 10** 9 /L) Nøytrofile 9,4 (1.8-7.0 x 10** 9 /L) Hemoglobin 15,2 (13.4-17.0 G/100ml) Natrium 148 (137-145 mmol/l) Kalium 4,0 (3.6-4.6 mmol/l) CRP 5 (0-5 mg/l) CK 304 (40-280 U/L) ALAT 75 (10-70 U/L)

Mann i 50-årene som bruker klozapin, med feber, redusert bevissthet, rigiditet, leukocytose og forhøyet CK Tentative diagnoser?

Differensialdiagnoser Agranulocytose?

Differensialdiagnoser Agranulocytose? Viral infeksjon?

Differensialdiagnoser Agranulocytose? Viral infeksjon? Malignt nevroleptikasyndrom?

Malignt nevroleptikasyndrom (MNS) En potensielt dødelig komplikasjon til bruk av antipsykotika Kjennetegn: en blanding av muskelstivhet, feber og redusert bevissthet Insidens ca 1% (av pasienter som bruker antipsykotika) Letalitet på 20 % Oppstår som oftest i løpet av de to første ukene etter oppstart med antipsykotika eller etter økning av dose, men kan også forekomme senere Ikke doseavhengig Menn >kvinner

MNS disponerende faktorer Organiske hjerneskader Psykomotorisk agitasjon Febrile tilstander og dehydrering Varmesvingninger, hetebølger Intramuskulær administrasjon Bruk av depotpreparater Doseøkning eller nylig oppstart av antipsykotikum Tradisjonelle antipsykotika antas å utløse malignt nevroleptikasyndrom hyppigere enn de nye, atypiske medikamentene Affektive lidelser Kombinasjonsbehandling med antipsykotika og litium Jernmangel Basalgangliesykdom (Parkinson, Huntington, Wilson)

MNS - patogenese Den nøyaktige patofysiologiske mekanismen er ukjent. Dopamin-reseptorblokkade Hypotese om genetisk predisposisjon (D2- reseptorvariant)

MNS typiske symptomer Symptomene utvikler seg vanligvis over 1-3 døgn Endret bevissthet første symptom hos 82 % Muskelrigiditet generalisert og ofte uttalt («blyrørsrigiditet») Hypertermi (98 %) >39 C (87 %) >40 C (40 %) Autonom instabilitet; tachycardi (88 %), labilt eller høyt BT (61-77 %), tachypnoe (73 %)

MNS flere symptomer Ekstrapyramidale symptomer Ufrivillige bevegelser Tremor Inkontinens Konfusjon Dysartri Dysfagi Tegn til kardiovaskulær instabilitet; blekhet, hjertebank Svetting Lungestuvning I alvorlige tilfeller stupor, koma og evt. død

MNS supplerende undersøkelser Laboratorieprøver: Kreatinkinase (CK) er som regel betydelig forhøyet, trolig pga muskelrigiditet og rabdomyolyse Leukocytose Metabolsk acidose SR og CRP kan være forhøyet Elektrolyttforstyrrelser; Ca, Mg, Na, K Økt LD, transaminaser, ALP Myoglobinuri

MNS supplerende undersøkelser Spinalpunksjon og ev. CT/MR caput nødvendig mtp differensialdiagnoser. EEG for å utelukke status epilepticus generalisert langsom aktivitet (uspesifikt)

MNS - diagnose Klinisk diagnose understøttet av laboratorieverdier Ofte vanskelig å skille fra mer vanlige ekstrapyramidale bivirkninger ved antipsykotika og differensialdiagnoser.

MNS - Diagnostiske kriterier (DSM-IV) A-kriteriet og minst to av de ti B-kriteriene må være oppfylt for at diagnosen skal stilles A: B: Alvorlig muskelrigiditet eller hypertermi (> 40 C) med bruk av antipsykotika Dysfagi Tremor Endret bevissthetsnivå (konfusjon-koma) Mutisme Leukocytose Tegn til muskelskade (forhøyet CK) Takykardi Ekstrem svette Autonom instabilitet Inkontinens Forhøyet eller labilt BT

Differensialdiagnoser Agranulocytose? Viral infeksjon? Malignt nevroleptikasyndrom? Delirium tremens?

Differensialdiagnoser Agranulocytose? Viral infeksjon? Malignt nevroleptikasyndrom? Delirium tremens Kataton stupor?

Differensialdiagnoser Agranulocytose? Viral infeksjon? Malignt nevroleptikasyndrom? Delirium tremens? Kataton stupor?

Differensialdiagnoser Agranulocytose? Viral infeksjon? Malignt nevroleptikasyndrom? Delirium tremens? Kataton stupor? Locked in syndrome?

Differensialdiagnoser Agranulocytose? Viral infeksjon? Malignt nevroleptikasyndrom? Delirium tremens? Kataton stupor? Locked in syndrome? Stiff-man syndrom?

Pasientens videre forløp Symptomatisk behandling, seponering klozapin, monitorering av symptomer og lab Lite endring av tilstanden de første to døgnene: Redusert bevissthet Svarer med enstavelsesord Lite nærings- og væskeinntak Urininkontinens Temperatur 38.3 37.8 C BT 151/88 143/91 Puls 107-114/min

Videre forløp Økning i symptomene på 3. dag: svetting økende muskelrigiditet akinesi, konfusjon mutisme svelgproblem Komparentopplysninger fra hjemmesykepleien ga usikkerhet om pasienten hadde tatt medikamentene sine den siste tiden. De visste imidlertid med sikkerhet at han ikke hadde tatt klozapin de siste to dagene før innleggelsen. Serumanalyse klozapin 300nmol/L (ref.omr 300-2500)

Videre forløp Vurdering basert på observasjoner, laboratorieprøver og komparentopplysninger: Malignt nevroleptikasyndrom mindre sannsynlig?

Seponeringssymptomer D 2 haloperidol MNS symptomer

Klozapin seponeringssyndrom!

Behandling Antikolinergt legemiddel Biperiden (Akineton) 5 mg i.m økt bevissthet og kommunikasjon innen 45 min Dosen gjentatt etter ca 1 time Biperiden p.o med gradvis nedtrapping over 10 dager Klozapin ble reinstituert

Videre forløp Pasienten blir henvist på nytt med samme symptomer to ganger på 6 måneder; etter andre gang seponerte man klozapin. Pasienten fikk ZypAdhera som antipsykotikum.

Kasus 2: Mann i 60-årene KOLS og diabetes mellitus type II Paranoid schizofreni diagnostisert i 30-årene Stabil de siste tre årene uten innleggelser ved psykiatrisk avdeling Bor i omsorgsbolig med tilsyn fra hjemmesykepleie og psykiatritjeneste flere ganger daglig.

Henvisning fra legevakt En ukes sykehistorie med økende forvirring, angst og redusert allmenntilstand. Vært innlagt ved sykehjemmet de siste to dagene da han ikke har vært i stand til å ta vare på seg selv. Virker å være synshallusinert. Har ikke tatt medisinene sine de siste to dagene. BT 176/80, puls 124/min.

Status presens Temp 38,0 C Sinustakycardi 115/min, BT 149/78, respirasjonsfrekvens 28/min Rigiditet Angstpreget og forvirret Klarer ikke selv å redegjøre for egne plager

Medikamenter Akineton 2 mg x 2 Ibux 400 mg x 2 Imovane 7,5 mg x 1 vesp Jentadueto 2,5/850 mg 1 tablett x 2 Paracet 1 g x 4 Remeron 15 mg x 1 Sobril 10 mg morgen, 5 mg formiddag Somac 40 mg x 1 Artelac øyedråper 3,2 mg øyedråper x 3 Daktacort krem morgen og kveld Norspan depotplaster 15 mikrogram/time Risperdal consta intramuskulær injeksjon 50 mg/2 ml pasienten har fått injeksjon dagen før innleggelsen

Supplerende undersøkelser Laboratorieprøver: leukocytter 12,8 x 10**9/l Hb 16,6 g/100 ml glukose 11,6 mmol/l CRP 1 mg/l troponin-i 17 ng/l D-dimer 1,1mg/l ( 0,0 0,5 mg/l) U-stix: blod 10 ery/mikrol, leukocytter 100 leuko/mikrol, nitritt pos.

Tentative diagnoser? Katatoni? Infeksjon? Malignt nevroleptikasyndrom? Serotonergt syndrom? Ekstrapyramidale bivirkninger?

Temperatur 39,7 Takycardi 121/min Rigiditet 4 dager senere: Dysfagi (svelgvansker) Svette Delirium Leukocytose 16,7 x 109/L CK 730 U/L EKG, spinalpunksjon og CT caput med normale funn S-risperidon 83 nmol/l ( 20 120 i slutten av doseringsintervallet) S-mirtazapin 23 nmol/l ( 50 350)

Tentative diagnoser? Malignt nevroleptikasyndrom psykofarmaka seponeres pas. overflyttes til medisinsk avdeling

Dag 6 Temperatur 40 C Uttalt rigiditet Redusert bevissthet Dysfagi Mutisme Elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypernatremi) Metabolsk acidose, kompensert med hyperventilering CK stigende

MNS behandling Krever innleggelse. Kan kreve intensivbehandling. Stopp behandlingen med utløsende agens! All antipsykotisk medikasjon evt. andre dopaminantagonister evt. litium og antikolinergika. For øvrig symptomatisk behandling Væskebehandling

MNS behandling Overvåkning av hjerte og respirasjon. Evt. mekanisk ventilering, antiarytmika og pacemaker. Betydningen av avkjøling er usikker. Paracet kan ha betydning ved å senke temperatur, men usikker. Forebygge nyresvikt pga rabdomyolyse dersom CK er betydelig forhøyet. Senk blodtrykk dersom det er betydelig forhøyet. Klexane for å forebygge DVT Bruk benzodiazepiner for å dempe ev. agitasjon.

MNS behandling Dantrolene virker direkte muskelrelakserende. Gir en viss muskelsvakhet, men ingen paralyse Ventilasjonen er bevart selv ved relativt store doser. Indikasjon: malign hypertermi stanser hypermetabolismen Bromokriptin (Parlodel ) dopaminagonist. Amantadin (Amantadine, Symmetrel ) dopaminerg og antikolinerg effekt, et alternativ til Bromokriptin. ECT

Videre forløp: 3 dager etter ECT: temp < 38 for første gang under innleggelsen. Etter 2. ECT: Mer våken, kommuniserte med enstavelsesord. Ila 2 uker: klar bedring av alle parametre. 4 uker etter innkomst tilbakeføring til psykiatrisk avdeling Reoppstart antipsykotika Utskrivning 19 uker etter innkomst.

Symptomer MNS Muskelrigiditet Hypertermi Endret bevissthetsnivå Konfusjon/koma Svetting Urininkontinens Mutisme Forhøyet BT Forhøyet CK Seponeringssyndrom Muskelrigiditet Hypertermi Endret bevissthetsnivå Konfusjon/koma Svetting Urininkontinens Mutisme Forhøyet BT Forhøyet CK Kvalme/oppkast Diare Motorisk hemning Hodepine

Klinisk virkelighet Somatisk sykdom Alvorlige bivirkninger av psykofarmaka Symptomer ved bråseponering av psykofarmaka Obs! anamnese, komparentopplysninger, samarbeid mellom ulike avdelinger Alvorlige tilstander med lignende symptombilde, MEN svært forskjellig behandling.

Kilder Solhaug et al: En mann i 50-årene med feber, redusert bevissthet og rigiditet, Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132:49-52 Solhaug et al: Mann i 60-årene med økende forvirring, stivhet og redusert allmenntilstand, under vurdering Tidsskr. Nor Legeforen. Statens legemiddelverk. Preparatomtale til de relevante medikamentene. Berman BD. Neuroleptic Malignant Syndrome. A review for Neurohospitalists. The Neurohospitalist 2011; 1: 41-7. Lindgjærde O. Psykofarmaka. HøyskoleForlaget, 2006. Verghese C, DeLeon J, Nair C et al. Clozapine Withdrawal Effects and Receptor Profiles of Typical and Atypical Neuroleptics. Biol Psychiatry 1996; 39: 135-8. Spigset O. Serotonergt syndrom en særegen legemiddelbivirkning. Norsk Farmaceutisk Tidsskrift 2011; 3: 11-3.

Spørsmål/kommentarer? Takk for oppmerksomheten!