Dialyse ved forgiftninger

Dialyse ved forgiftninger 15.03.2011 Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 201 Anbefalingen beskriver hovedprinsipper ved dialyse som behandling ved forgiftning. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon. Prinsippet ved dialyse er at småmolekylære stoffer diffunderer med en konsentrasjonsgradient over en semipermeabel membran. At membranen er semipermeabel betyr her at den er gjennomtrengelig for småmolekylære stoffer, mens større molekyler (MW (molekylvekt) > ca 500) i liten grad passerer membranen. Dialyse ble vanlig behandling av nyresvikt på 1960-tallet for å fjerne endogene toksiner som urinstoff og kreatinin. Man begynte da også å vurdere nytten av dialyse for å fjerne eksogene toksiner. På 1970-tallet ble dialyse og hemoperfusjon (blodet ble ledet gjennom et absorberende kullfilter) benyttet ved mange typer forgiftninger. Dokumentasjonen bestod i at man påviste en høy ekstraksjon av aktuelle toksiske agens over dialysemembranen eller kullfilteret. En slik høy ekstraksjon, kombinert med klinisk respons, var således det medisinske grunnlaget for å anbefale slik behandling ved forgiftninger. Tidlig på 1980-tallet forstod man betydningen av ulike stoffers distribusjonsvolum for effekt av dialyse. Bruk av dialyse ble derfor gradvis innskrenket til de få forgiftningenstypene hvor det virkelig er effektivt, det vil si til agens med et lite distribusjonsvolum. I dette dokumentet redegjøres det for de toksikokinetiske prinsipper som må ligge til grunn for effektivitet av dialyse. Deretter omtales kort de forgiftninger hvor dialyse er en viktig del av behandlingen. Dialyse gjøres i dag ved intermitterende hemodialyse (IHD), kontinuerlig hemodialyse (CVVHD), kontinuerlig peritoneal dialyse (CAPD) eller andre mer spesielle former (for eksempel hemofiltrasjon, CVVHF) (1). Kontinuerlig dialyse i form av CVVHD eller CVVHF brukes ved samme indikasjoner som IHD, men benyttes først og fremst hos sirkulatorisk ustabile pasienter. For behandling av forgiftninger er det særlig IHD og CVVHD som er aktuelt. Hemoperfusjon anbefales ikke på tross av at det effektivt kan øke total body clearance av noen få komponenter. Dette på grunn av hyppige bivirkninger, spesielt hos hypotensive pasienter, samt begrenset erfaring. Ingen studie har vist effekt på mortalitet. Dialyse ved forgiftninger teoretiske betraktninger for effekt Rent toksiko-/farmakokinetisk kan man sette opp en del teoretiske krav for at et medikament/toksisk agens skal fjernes effektivt ved dialyse (se punkt 1-5 nedenfor). I tillegg til de teoretiske kravene for effekt av dialyse, er det også et krav at den mengden som fjernes ved dialyse betyr noe for sykdomsforløpet i form av redusert mortalitet eller morbiditet.

Krav for effekt av dialyse (2): 3. 4. 5. Molekylvekten av stoffet må være lav. Jo mindre molekylvekt, jo bedre (i praksis effektivt ved MW < 500). Proteinbindingen bør være liten. Jo mindre proteinbinding, dvs. jo større den frie fraksjonen av legemidlet i blodets vannfase er, jo bedre. Distribusjonsvolumet for aktuelle agens må være lite (< 1 l/kg). Dialyseclearance må bidra signifikant til den totale kroppsclearance av aktuelle agens. Bidrag > 40 % er skjønnsmessig satt til å være signifikant. Det må være et lineært forhold mellom serumkonsentrasjon og toksisitet av aktuelle agens. Det må ikke være en konsentrasjonsterskel for toksisitet der man over terskelen får toksisitet som ikke lar seg reversere ved senere redusert serumkonsentrasjon av aktuelle agens. Forgiftninger der dialyse er effektivt Hemodialyse kan være et supplement til generell og annen mer spesifikk behandling ved forgiftning. Serumnivå av substanser bør alltid vurderes i lys av klinikk, og hemodialyse kan være aktuelt også ved lavere verdier enn det som er angitt under de enkeltstående agens. Dialyse kan være effektivt ved forgiftning med følgende agens: Metanol og etylenglykol Metanol og etylenglykol står i en særstilling med tanke på forgiftninger hvor dialyse er effektivt. Dette skyldes ikke minst at man kan hindre nedbrytning til toksiske metabolitter (maursyre og glykolsyre/oksalsyre) ved tilførsel av motgift (fomepizol eller etanol). Dermed blir de småmolekylære alkoholene mer tilgjengelige for eliminasjon via dialyse. Alkoholene har ingen proteinbinding og distribusjonsvolumet er lavt, svarende til kroppens vannfase (0,6 l/kg) (3-7). For utfyllende informasjon angående behandling av forgiftninger med metanol og etylenglykol, se Giftinformasjonens behandlingsdokumenter for metanol og etylenglykol under "Relaterte artikler". Metanol Ved metanolforgiftning uten utvikling av moderat/alvorlig acidose eller synsforstyrrelser kan man behandle med fomepizol som motgift alene. Denne behandlingen er imidlertid kostbar og langvarig. Halveringstiden for metanol i blodet ved behandling med antidot er 50-70 timer, og dette betyr at det vil ta mer enn 10 døgn før alt er eliminert (5 x T1/2). I slike situasjoner har man foreslått såkalt elektiv hemodialyse, hvor pasienten dialyseres på dagtid på nærmeste hverdag. Dette er en meget ressursvennlig behandlingsstrategi. Vanlig dialysetid vil være omtrent 8 timer, men dette vil modifiseres av serumkonsentrasjonen av metanol ved oppstart/eventuelt underveis og graden av acidose. Dersom man ikke har tilgang på metanolanalyser kan målinger av osmolalt gap gi en indikasjon på metanolnivået til enhver tid (7). Hemodialyse er en absolutt indikasjon ved metanolforgiftning med uttalt acidose eller synsforstyrrelser som kan tilskrives metanol. CVVHD er mindre effektiv enn IHD med tanke på fjerning av metanol per tidsenhet, men må vurderes på vanlig måte hos sirkulatorisk ustabile pasienter hvor konvensjonell intermitterende dialyse ikke lar seg gjennomføre. Etylenglykol Hemodialyse fjerner både etylenglykol og toksiske metabolitter og er indisert ved nyresvikt, forverring av vitale parametre til tross for intensiv støttebehandling og/eller uttalt acidose. Etylenglykol skiller seg fra metanol ved at det synes å foreligge en aktiv renal sekresjon av denne alkoholen. Forutsatt normal nyrefunksjon betyr det at man i tidlige stadier kan behandle slike forgiftninger med fomepizol

alene i påvente av at inntatt etylenglykol elimineres renalt. Halveringstiden for etylenglykol ved denne behandlingen er 12-18 timer, slik at all etylenglykol vil være eliminert i løpet av drøye 2 døgn. Ved etablert flerorgansvikt (nyresvikt) er det imidlertid ingen endogen eliminasjon av etylenglykol ved bruk av fomepizol. Hemodialyse vil da være nødvendig. Vanlig dialysetid vil være omtrent 8 timer, men dette vil modifiseres av S-etylenglykol og syre/base-status. CVVHD er aktuelt hos sirkulatorisk ustabile pasienter (se over). Etter at dialysen er avsluttet bør syre/base-status kontrolleres jevnlig de neste 12-24 timene. Oppstår acidose på nytt, må ny dialyse vurderes. Andre alkoholer Etanol Etanol har lav molekylvekt (MW 46), ingen proteinbinding og lite distribusjonsvolum (Vd 0,6 l/kg). Denne fjernes derfor effektivt ved dialyse. Etanol har imidlertid også en høy endogen clearance hos sirkulatorisk stabile personer (0,15 per time). Toksisiteten følger serumkonsentrasjonen, men det er til dels store interindividuelle variasjoner i toksisitet. I praksis er det derfor uhyre sjelden at dialyse blir utført ved etanolforgiftninger. CVVHD kan eventuelt vurderes hos sirkulatorisk ustabile personer med høye etanolverdier (2,8). Isopropanol Isopropanol har lav molekylvekt (MW 62), ingen proteinbinding og sannsynligvis lite distribusjonsvolum. Den fjernes også effektiv ved dialyse. En ofte sitert indikasjon for dialyse hos slike forgiftningspasienter er koma og hypotensjon. I slike situasjoner med sirkulatorisk instabilitet bør man velge kontinuerlig dialyse. Det er imidlertid få publikasjoner på pasienter behandlet på denne måten (2,8). Andre alkoholer Det finnes lite informasjon om øvrige alkoholer og effekt av dialyse. Dette må vurderes i hvert enkelt tilfelle ut i fra de teoretiske kriteriene nevnt ovenfor (2). Acetylsalisylsyre Acetylsalisylsyre omdannes raskt til salisylat i kroppen. Salisylat har liten molekylvekt (MW 300) og lavt distribusjonsvolum (ca 0,3 l/kg). I terapeutiske nivåer har salisylat høy proteinbinding (90 %). Ved økende konsentrasjoner avtar imidlertid proteinbindingen raskt. Dialyseclearance er derfor høy ved høye konsentrasjoner og hemodialyse har i mange år vært en hjørnestein i behandlingen. Dialyse bidrar i tillegg med korreksjon av metabolsk acidose som også er et stort problem ved disse forgiftningene. Acidose skyldes frikobling av respirasjonskjeden i mitokondriene og produksjon av melkesyre. Indikasjon for dialyse må vurderes opp mot tidspunkt for inntak, men S-salisylat >7-8 mmol/l vil som oftest være dialyseindikasjon. Vanlig dialysetid er 8 timer, og IHD er å foretrekke hos sirkulatorisk stabile pasienter (2,9). Litium (10-11) Litium er et grunnstoff med lav molekylvekt (MW 7), ingen proteinbinding og distribusjonsvolum på omtrent 0,7 l/kg. Dialyseclearance er omtrent 4-5 ganger så stor som kroppens endogene clearance, større ved kronisk litiumbehandling. Teoretisk burde således forholdene ligge vel til rette for effekt av dialysebehandling. Kroppens håndtering av litium ligner på noen områder håndteringen av natrium. På andre områder er den ulik. Den store forskjellen ligger i passasje gjennom cellemembraner. Litium passerer disse svært langsomt. Av denne grunn er det hensiktsmessig å dele litiumforgiftninger inn i 3 hovedgrupper: Akutt forgiftning hos ikke-brukere Akutt forgiftning hos brukere (akutt på kronisk forgiftning)

3. Kronisk forgiftning Ved akutt litiumforgiftning hos ikke-brukere med normal nyrefunksjon vil som regel kroppen klare å eliminere litium renalt før det inntrer en likevekt med alle kroppens compartments. Disse pasientene får derfor sjelden toksisitetssymptomer ved forgiftning. God væsketilførsel og korreksjon av eventuelle elektrolyttforstyrrelser er i slike tilfeller det viktigste i behandlingen, og dialyse er som regel ikke nødvendig. Ved akutt på kronisk forgiftning er det allerede inntrådt en terapeutisk likevekt mellom litium i vev og blodbanen. Det skal derfor lite ekstra litium til i kroppens sentrale compartments for å gi alvorlig toksisitet. Det er ved denne type forgiftninger hemodialyse kan være mest effektivt. Tidlig dialyse vil fjerne litium i distribusjonsfasen før det når kroppens sentrale compartments. Slike pasienter bør derfor raskest mulig i dialyse (helst IHD) ved S-litium > 3-4 mmol/l. Vanlig dialysetid er 8 timer. Det kan bli nødvendig med ytterligere dialyse etter 6-12 timer, fordi det da inntrer en rebound effekt med stigning i litiumkonsentrasjonen på grunn av ekvilibrering mellom blod og sentrale compartments. Dialysevæsken bør helst inneholde bikarbonat- og ikke acetatbuffer, fordi bruk av organiske anioner medfører intracellulær akkumulasjon av litium. Kronisk litiumforgiftning kan skyldes tilførsel av litt for høy dose over tid. Vanligere er interkurrent sykdom (feber, dehydrering) med sviktende nyrefunksjon (prerenal nyresvikt). Dette gir en gradvis akkumulering av litium i organismen og en ond sirkel ved at nyresvikten forverres slik at ytterligere stigning i serumkonsentrasjonen inntrer. Dette er den alvorligste typen litiumforgiftning med mest uttalt klinikk på toksisitet og mest alvorlige komplikasjoner. Gjentatt IHD eller CVVHD bør utføres snarest mulig på bakgrunn av klinisk toksisitet og S-litium > 2,5-3 mmol/l. Ved intermitterende dialyse bør dialysetiden være 6-10 timer, oftest gjentatt senere i forløpet avhengig av litiumkonsentrasjonen. Lengre dialysetid er mindre effektivt, man bør heller ta en pause slik at rebound inntrer. CVVHD kan være et alternativ og benyttes også når mulighet for IHD ikke er tilstede eller pasienten er sirkulatorisk ustabil. Overgang fra IHD til CVVHD kan erstatte gjentatte dialyser. Metformin (12) Metformin er et mye brukt antidiabetikum ved DM (diabetes mellitus) Metformin har ingen kjente metabolitter i mennesker og utskilles uomdannet gjennom nyrene. Ved interkurrent sykdom vil man kunne få prerenal nyresvikt og dermed akkumulering av metformin. Høye metforminkonsentrasjoner gir laktacidose via endring av metabolismen i Krebs syklus (hemming av pyruvat dehydrogenase slik at pyruvat går til laktat i stedet for å inngå i Krebs syklus). Man kommer inn i en ond sirkel med økende acidose og økende nyresvikt. Mange har gode erfaringer med bruk av CVVHD ved slike forgiftninger. Dialysen bør være langvarig, over 2 døgn i de alvorligste tilfellene. Dialyse kan være viktig for å korrigere melkesyreacidose som ellers kan være ganske refraktær mot bufferbehandling alene. Andre forgiftninger Andre, sjeldne tilfeller hvor dialyse kan være aktuelt vil være forgiftning med valproat og nyere antiepileptika som pregabalin, topiramat, levetirazetam, gabapentin og felbamat (13-17). Disse medikamentene fyller flere av de teoretiske kriteriene ovenfor. Felles for disse er imidlertid at det er få konklusive kliniske rapporter om bruk av dialyse. Ved forsøk på dialyse bør man i slike tilfeller søke å dokumentere effekten best mulig, gjerne i samråd med Giftinformasjonen. Sentrale referanser Dialyse og hemofiltrasjon. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell 2010; 625. Jacobsen D, Kjeldsen SE, Wickstrøm E. Akutte forgiftninger-en veileder. utg 1989. Universitetsforlaget.

3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 1 1 13. 14. 15. 16. 17. (hemodialyse, etanol, isopropanol) Jacobsen D, McMartin KE. Methanol and ethylene glycol poisonings. Mechanisms of toxicity, clinical course, diagnosis and treatment. Med Toxicol 1986; 1: 309-34. Jacobsen D, McMartin KE. Antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning. Clin Toxicol 1997; 35: 127-43. Hovda, KE et al. Methanol outbreak in Norway 2002-2004: epidemiology, clinical features and prognostic signs. J Intern Med 2005; 258 (2): 181-90 Barceloux, D.G.; Bond, G.R.; Krenzelok, E.P.; Cooper, H.; Vale, J.A. American Academy of Clinical Toxicology practice guidelines on the treatment of methanol poisoning. Clin Toxicol 2002, 40 (4), 415-446. Hunderi OH, Hovda KE, Jacobsen D. Use of the osmolal gap to guide the start and duration of dialysis in methanol poisoning. Scand J of Urology and nephrol 2006;40(1): 70-4. Dart RC. Medical Toxicology, Lippincott Williams & Wilkins, 3rd ed. Philadelphia 2004, 1211-15. Jacobsen D, Wiik-Larsen E, Bredesen JE. Hemodialysis or hemoperfusion in severe salicylate intoxications? Hum Toxicol 1988;7:161-3. Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Tritsch L, Flesch F. When should dialysis be performed in lithium poisoning? A kinetic study in 14 cases of lithium poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429-47. Jacobsen D, Aasen G, Frederichsen P, Eisenga B. Lithium intoxication: pharmacokinetics during and after terminated hemodialysis in acute intoxications. J Toxicol Clin Toxicol 1987;25:81-94. Gudmundsdottir, H et al. Metformin and antihypertensive therapy with drugs blocking the renin angiotensin system, a cause of concern? Clin. Nephrol. 2006; 66 (5): 380-5. Poisindex Managements. Micromedex Healthcare Series Vol 146, 2010. Sweetman, SC, editor. Martindale. The Complete Drug Reference. 36 ed. London: Pharmaceutical Press; 2009. Johnson LZ, Martinez I, Fernandez MC, Davis CP, Kasinath BS. Successful treatment of valproic acid overdose with hemodialysis. Am J Kidney Dis 1999;33:786-9. Seger DL. Anticonvulsant medications. In: Dart, editor. Medical Toxicology. 3 ed. 2004; 789-804. Felleskatalogen. Preparatomtaler [FK]: 2010.