AUTOLOG HEMATOPOIETISK STAMCELLEBEHANDLING VED MULTIPPEL SKLEROSE SAMMENDRAG Multippel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk sykdom i sentralnervesystemet, som rammer unge voksne. Sykdommen har ukjent årsak, og ingen kurativ behandling. Sykdommen starter hos de fleste med akutte/sub akutte forverringsepisoder/attakk (relapsing-remitting; RRMS), og går etter 10-30 år over i en kronisk progressiv fase (sekundær progressiv; SPMS). RRMS pasientene får behandling med immunmodulerende medikamenter. Hos en liten undergruppe av RRMS-pasientene vil det likevel være betydelig inflammatorisk sykdomsaktivitet tross bruk av tilgjengelig immunmodulerende behandling og/eller et uvanlig aggressivt forløp med svært rask utvikling av alvorlig invaliditet. For disse pasientene har vi i Norge manglet tilfredsstillende behandlingsalternativer. De siste 18 årene har autolog hematopoietisk stamcellebehandling (HSCT) vært brukt hos undergrupper av MS-pasienter, og publiserte studier indikerer at det kan være et effektivt behandlingsalternativ. Vi foreslår at det på bakgrunn av dette etableres et nasjonalt behandlingstilbud for HSCT ved MS, med felles indikasjonskriterier, vurdert av en nasjonal gruppe nevrologer, i regi av Nasjonal kompetansetjeneste for MS. Det foreslås en felles nasjonal protokoll for HSCT ved MS, med en overføring av ansvar for oppfølging til lokale nevrologiske avdeling ifra dag 100 etter gjennomført HSCT. BAKGRUNN Multippel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk sykdom i sentralnervesystemet, som rammer unge voksne, sykdomsdebut er vanligvis mellom 20-40 år. I Norge er forekomsten økende, det er nå ca. 10 000 som har MS. Det kliniske bildet karakteriseres hos de fleste pasientene ved gjentatte, sub akutte attakker med symptomer og nevrologiske utfall fra ulike deler av sentralnervesystemet, slik som svakhet, styringsvansker, nummenhet eller tåkesyn, som går helt eller delvis i remisjon i løpet av uker til måneder (relapsing- remitting; RRMS). Etter 10-30 års sykdom vil de fleste av disse få en gradvis forverring, med funksjonstap over år (sekundær progressiv MS; SPMS). En liten undergruppe har en gradvis langsom forverring ifra sykdomsdebut, uten attakker (primær progressiv MS; PPMS). Diagnosen bygger på grundig anamnese, klinisk nevrologisk undersøkelse, magnetisk resonanstomografi (MR), ryggmargsvæskeanalyser og eventuelt nevrofysiologiske undersøkelser.
Årsaken til sykdommen er ukjent, men sykdommen utvikles sannsynlig som følge av en uvanlig immunrespons utløst av en eller flere miljøfaktorer hos genetisk disponerte personer. Det finnes ingen kurativ terapi for MS. Immunmodulerende medikamenter reduserer risikoen for MS-attakker, og gir langsommere utvikling av permanent funksjonssvikt. Det er ingen behandling for sykdomsforløpet ved kronisk progredierende sykdom (PPMS og SPMS), kun symptombehandling. Historiske data indikerer at dagens immunmodulerende behandling kan utsette utviklingen av SPMS. STANDARD IMMUNMODULERING Det er etablert Nasjonale faglige retningslinjer for diagnostikk og behandling av MS (http://helsedirektoratet.no/publikasjoner/nasjonale-faglige-retningslinjer-fordiagnostikk-attakk--og-sykdomsmodifiserende-behandling-av-multippelsklerose/publikasjoner/nfr-diagnostikk-attakk-og-sykdomsmodifiserende-behandlingav-multippel-sklerose.pdf). For mere informasjon om standard immunmodulering vises til disse retningslinjene. En revidert versjon av disse vil bli publisert i slutten av 2014 (http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner) AUTOLOG HEMATOPOIETISK STAMCELLEBEHANDLING VED MS De siste 18 årene er det publisert flere kliniske studier av HSCT ved MS. Dette innbefatter enkelt-senter kasuistikker, enkelt/multisenter case-serier, og registerbaserte data, men ingen prospektive placebo-kontrollerte eller komparative studier. Totalt er det rapportert om mer enn 600 HSCT-behandlinger av MS-pasienter. HSCT har vært brukt i behandling av MS-pasienter med spesielt aggressiv sykdom, med svært hyppige attakker (Mancardi et al. 2005, Fagius et al. 2009). Disse studiene rapporterer en betydelig reduksjon i attakk-aktivitet og stabilisering/bedring invaliditet. Det er publisert to enkelt-senter retrospektive studier, og en studie av et pasientmateriale fra 7 svenske sykehus av langtidsresultater etter HSCT. I den ene studien fulgte en pasientene mediant i 11 år, hovedsakelig pasienter med progressivt forløp (Fassas et al. Neurology 2011). Hos de som hadde betennelses-aktivitet (kontrast-ladning) ved MR ved behandlingsstart holdt 44 % seg klinisk stabile, hos de som var uten betennelses-aktivitet bedømt ved MR var tallet 10 %. I en annen studie fulgte en MS-pasientene i mediant 66 måneder. Førtito prosent hadde attakkpreget MS (RRMS) og 58 % sekundær progressiv MS (SPMS) ved behandlingsstart. MSsykdommen var stabil hos 84 % av RRMS-pasientene i observasjonsperioden, og hos 60 % av SPMS-pasientene (Krasulova et al., Multiple Sclerosis 2010). I Sverige er 48 MS-pasienter HSCT-behandlet i perioden 2004-2013. Førtien av disse ble fulgt opp i mere enn 1 år, disse ble gjennomsnittlig fulgt i 47 måneder. 34 av
disse pasientene hadde RRMS. MS-pasientene hadde gjennomsnittlig 4 attakker per år forut for HSCT-behandling (RRMS-pasientene hadde 4.8 attakker per år). RRMSpasientene var mediant behandlet med 2 sykdomsmodulerende behandlinger forut for HSCT. For RRMS pasientene gikk invaliditetsgrad (EDSS) ned fra mediant 5.5 forut for behandling til 3.0 etter 2 år. Over 5 års oppfølging hadde 87 % av pasientene ingen MS-attakker, 85 % hadde ingen nye MR-lesjoner, 77 % hadde ikke progrediert på EDSS, 68 % hadde ingen tegn til ny sykdomsaktivitet (ingen attakker, ingen MR-lesjoner, ingen EDSS-progresjon) (Burman et. al., 2014). I registermaterialet hos European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) var det 345 behandlede MS-pasienter, 55 % av disse hadde ingen sykdomsprogresjon etter 3 år, hos de som var behandlet etter 2000 var det 59% uten sykdomsprogresjon (Farge et al., Hematologica, 2010). I en mindre studie ble det gjort HSCT-behandling av 21 RRMS-pasienter. Etter 2-4 år hadde ingen av pasientene øket invaliditetsgrad, 17 av pasientene hadde lavere invaliditet, 16 pasienter hadde ikke hatt attakker (Burt et al., Lancet Neurol 2009). Dødeligheten ved «medium intensitet» protokoll HSCT med BEAM kondisjonering ved MS var 0.9 % i perioden 2001-2006. I Sverige brukes nå «lett intensitet» protokoll med cyklofosfamid, hvor anslått mortalitet er <0.5 % (Burman et al., presentert ved NNIMS 2013). MS-pasienter er rapportert å få de samme bivirkninger, i omtrent samme frekvens som pasienter som HSCT-behandles for lymfom. Tidlige bivirkninger er oftest følge av immunsuppresjonen og inkluderer ulike infeksjoner (urinveisinfeksjoner, pneumoni, gastroenteritt, sepsis, generalisert HSV-infeksjon), CMV reaktivering. Andre rapporterte bivirkninger er allergiske reaksjoner, immunologisk trombocytopeni, og over lengre tid: annen sekundær autoimmun sykdom. MS-pasienter har hatt hyppigere urinveisinfeksjoner enn andre HSCTbehandlede pasienter og kan ha en forbigående forverring av MS-symptomer og utfall under febril neutropeni og infeksjoner (Atkins og Freedman 2013). KOSTNADER Førstelinje immunmodulerende behandling av RRMS har en medikamentkostnad på ca. 60-170 000 kroner per år, mens andrelinjebehandling (Tysabri eller Gilenya) koster 150-200 000 per år. Kostnaden ved immunmodulerende behandling vil være årlig så lenge pasienten er i RRMS sykdomsfase (ca. 15 år). En behandling med HSCT koster ca. 400 000 kr (kostnad beregnet i Sverige). Etter HSCT-behandling vil klinisk stabile pasienter (59 % i EBMT-registeret) ikke ha behov for videre immunmodulerende behandling. Beregningen av den totale besparelsen for helsevesenet/samfunnet ved at denne undergruppen av MS-pasienter får færre attakker og langsommere utvikling av invaliditet vil måtte ta hensyn til en rekke andre momenter i tillegg til behandlings- kostnadene. I en engelsk studie av kostnad/effektivitet ved HSCT ved SPMS fant de en estimert kostnad på 3000 per
kvalitetsjusterte leveår ved HSCT, da med betingelser for beregningen som inkluderte en mortalitet på 5.3 % på HSCT, noe som er betydelig høyere mortalitet enn i de publiserte data siste 10 år (Tappenden et al. 2010). HSCT I NORGE I Norge er HSCT ikke en etablert behandling ved MS, men det er gjennomført tre vellykkede behandlinger ved Hematologisk seksjon, Medisinsk avdeling, Haukeland universitetssykehus. I tillegg har det blitt gjort behandlinger av norske pasienter i Sverige, samt behandlinger i andre land, inkludert Russland. Pasientene er henvist fra behandlende nevrolog i Norge, eller er behandlet etter initiativ fra pasientene selv. FORSLAG TIL INDIKASJON/BEHANDLINGS-PROTOKOLL HSCT VED MS Som vist i ulike studier, er det en liten undergruppe MS-pasienter som har et alvorlig forløp ved MS, med utbredt betennelsesaktivitet tross eksisterende medikamentell behandling eller en svært rask utvikling av alvorlig invaliditet over kort tid. For disse pasientene vurderer vi at det er indikasjon for et nasjonalt behandlingstilbud med HSCT i Norge. For indikasjonsvurdering foreslås kriterier basert på, men ikke lik EBMT sitt forslag i europeiske retningslinjer, samt gjeldende svenske retningslinjer. Indikasjonen er utformet for å selektere undergruppen med forventet best gevinst for individ og samfunn. Indikasjonskriterier: Sikker RRMS med dokumentert alvorlige funksjonsutfall ved flere attakker, samt: A. Attakker under behandling med immunmodulerende medikamenter etter gjeldende retningslinjer: 2 attakker siste år. B. Tydelig bedring ved attakkbehandling av minst ett tidligere attakk de siste 6 måneder. C. EDSS under eller lik 6.5 (hvis ikke pågående attakk ved henvisningen). D. Sykdomsvarighet under 6 år fra diagnosetidspunkt, og alder under 45. Dette vil være et relativt kriterium, som må vektes opp mot dokumentert grad av inflammatorisk sykdomsaktivitet under immunmodulerende behandling siste år. E. Inflammatorisk sykdomsaktivitet ved MR-undersøkelse: Kontrastladende lesjon og/eller nye T2-lesjoner ved 2 påfølgende MR-undersøkelser siste år.
Henvisning Pasienten henvises medisinsk ansvarlig ved Nasjonal kompetansetjeneste for MS, Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus, som vil sende henvisningen videre til 2 andre nevrologer/medlemmer av referansegruppen ved Nasjonal kompetansetjeneste for MS. Disse 3 nevrologene vil deretter skjønnsmessig vurdere søknaden, innen 1 måned, i henhold til indikasjonskriteriene. Nevrolog som har henvist pasienten/eller er ved samme sykehusavdeling som henvisende lege skal ikke delta ved indikasjonsvurderingen. Flertallet i gruppen nevrologer som vurderer søknaden vil være gjeldende. Protokoll/oppfølging Pasienten følges opp ved hematologisk seksjon/medisinsk avdeling ved regionsykehus/lokalsykehus inntil dag 100 etter HSCT, deretter ved henvisende nevrologiske avdeling. De to hyppigst benyttede kondisjoneringsregimene i Europa er Cyklofosfamid-ATG («lett intensitet») og BEAM-ATG («medium intensitet»). Det er så langt ikke dokumentert forskjell i klinisk effekt mellom Cyklofosfamid-ATG og BEAM-ATG ved MS. Cyklofosfamid-ATG har hatt en lav toksisitet i mindre studier, men det er behov for større studier av effekt og bivirkninger ved «lett-intensitets» behandlingsregimer. Hematologiske seksjoner ved regionsykehusene har erfaring med bruk av begge alternativer til denne pasientgruppen, og vil fortløpende forholde seg til anbefalinger som kommer fra EBMT og andre internasjonale fagorgan/fagmiljø. HSCTbehandlingsdata skal legges inn i EBMT-registeret. Forut for behandling: Grundig muntlig og skriftlig informasjon til pasienten om forventet effekt, mulige bivirkninger og komplikasjoner. Vurdering av attakkrate (siste år) og endring av funksjon siste år forut for HSCT ved Expanded Disability Status Scale (EDSS), og eventuelt Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og/eller eventuelt Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC). Baseline vurdering innen 2 uker forut for stamcelle mobilisering, samt ny vurdering før kondisjoneringsbehandling, begge med cerebral MR-undersøkelse med kontrast, EDSS, eventuelt SDMT og MSFC. Etter behandling (etter 100 dager):
Klinisk kontroll hos nevrolog, deretter etter ytterligere 3 måneder, deretter halvårlig. Ved kontroller vurdering av sykdomsaktivitet ved attakkrate og funksjonsvurdering med EDSS og eventuelt SDMT og/eller MSFC. MR-undersøkelse med kontrast ved alle MS-attakker etter HSCT, samt 6 måneder etter HSCT, deretter årlig. Aktuelle utvalgte referanser Mancardi GL et al. Autologous stem cell transplantation as rescue therapy in malignant forms of multiple sclerosis. Mult Scler. 2005 Jun;11(3):367-71. Burt RK, et al. Autologous non-myeloablative haemopoietic stem cell transplantation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol. 2009 Mar;8(3):244-53. Burman J et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Feb 19 Fagius J, Lundgren J, Oberg G. Early highly aggressive MS successfully treated by hematopoietic stem cell transplantation. Mult Scler. 2009 Feb;15(2):229-37. Tappenden P et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for secondary progressive multiplesclerosis: an exploratory cost-effectiveness analysis. Bone Marrow Transplant.2010 Jun;45(6):1014-21. Farge D et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on 12 years' experience from the European Group for Blood and Marrow Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica. 2010 Feb;95(2):284-92 Krasulová E et al. High-dose immunoablation with autologous haematopoietic stem cell transplantation in aggressive multiple sclerosis: a single centre 10-year experience. Mult Scler. 2010 Jun;16(6):685-93. Fassas A et al. Long-term results of stem cell transplantation for MS: a single-center experience. Neurology. 2011 Mar 22;76(12):1066-70. Lee S, Baxter DC, Limone B, Roberts MS, Coleman CI. Cost-effectiveness offingolimod versus interferon beta-1a for relapsing remitting multiple sclerosis in the United States. J Med Econ. 2012;15(6):1088-96 Snowden JA, et al. Haematopoietic SCT in severe autoimmune diseases: updated guidelines of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant 2012;47:770-90.
Atkins HL, Freedman MS. Hematopoietic stem cell therapy for multiple sclerosis: top 10 lessons learned. Neurotherapeutics. 2013 Jan;10(1):68-76. Pfender N, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option for aggressive multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2013;15:270-80.