Prosjektplan for RhD-typing av fosteret basert på fritt foster- DNA i den gravides blod

Prosjektplan for RhD-typing av fosteret basert på fritt foster- DNA i den gravides blod English title: Non-invasive fetal RhD genotyping using cell-free fetal DNA Prosjektnummer: 794 Plan utarbeidet: Mai 2014 Kort beskrivelse/sammendrag Omtrent 15 % av norskættede kvinner bærer på en blodtype som er Rhesus antigen D (RhD)- negativ. Ved graviditet og fødsel er det en fare for at disse kvinnene danner antistoffer mot fosterets blod, gitt at fosteret er RhD-positivt. Dette kan innebære en risiko for fosteret eller det fødte barnet, og det er derfor viktig at disse svangerskapene identifiseres og får spesiell oppfølging. Med en enkel blodprøve fra den gravide kvinnen kan man teste om fosteret er RhDnegativt eller RhD-positivt. Metoden baserer seg på analyse av fritt foster-dna som finnes i kvinnens blod under graviditeten, og omtales gjerne som ikke-invasiv prenatal diagnostikk eller NIPD (non-invasive prenatal diagnosis). Short description/summary in English Approximately 15% of ethnic Norwegian women are Rhesus antigen D (RhD) -negative. During pregnancy and birth, there is a risk that these women react to fetal blood cells by producing anti-d antibodies, given that the fetus is RhD-positive. This may involve a risk to the fetus or to the newborn child, and it is therefore important that these pregnancies are recognized and receive special follow-up. With a simple blood sample from the pregnant woman, it can be tested whether the fetus is RhD-negative or RhD-positive. This technology is based on analysis of free fetal DNA that is present in the woman's blood during pregnancy, and is often referred to as non-invasive prenatal diagnosis (NIPD). Prosjektkategori og oppdragsgiver Produkt (programområde): Tematisk område: Metodevurdering Spesialisthelsetjenesten 1 av 10

Oppdragsgiver/bestiller. (med navn på kontaktperson for eksterne prosjekter): Oppdragsgiver: Bestillerforum RHF gjennom Nasjonalt system for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten Forslagsstiller: Helsedirektoratet Prosjektledelse og medarbeidere Prosjektleder: Prosjektansvarlig (gruppeleder): Interne medarbeidere: Helene Arentz-Hansen (HAH) Brynjar Fure Kjetil G. Brurberg (KGB) Maria Knoph Kvamme (MKK) Anna Stoinska- Schneider (ASS) Sari S. Ormstad (SSO) Jan Odgaard-Jensen (JOJ) Eksterne medarbeidere: Cathrine Ebbing (Haukeland universitetssjukehus) Guttorm Haugen (Oslo universitetssykehus) Torbjørn Moe Eggebø (St. Olavs hospital) Bjørn Hofmann (Høgskolen i Gjøvik og Universitetet i Oslo) Mandat Kunnskapssenteret skal på oppdrag for Bestillerforum RHF utføre en metodevurdering om bruk av fritt foster-dna (non-invasive prenatal diagnosis; NIPD) for RhD-typing av foster hos RhD-negative gravide kvinner. Oppdraget har kommet gjennom Det nasjonale systemet for innføring av nye metoder i spesialisthelsetjenesten. Mål Vi vil utarbeide en metodevurdering som besvarer følgende fire delspørsmål: 1) Hva er den diagnostiske nøyaktigheten av NIPD for RhD-typing? 2) Hva er den kliniske effekten av å innføre NIPD for RhD-typing av foster hos alle RhDnegative gravide kvinner? 3) Hva er de helseøkonomiske konsekvensene av å innføre NIPD for RhD-typing av foster hos alle RhD-negative gravide kvinner? 2 av 10

4) Hva er konsekvensene av å innføre NIPD for RhD-typing av foster hos alle RhD-negative gravide kvinner sett i et etisk perspektiv? Bakgrunn Ikke-invasiv prenatal diagnostikk (NIPD) Det finnes i dag nye fosterdiagnostiske metoder som gjør at man kan kartlegge genetiske egenskaper til et foster ved å ta en blodprøve av den gravide kvinnen. Metodene baserer seg på analyse av fritt foster-dna som finnes i kvinnens blod under graviditeten, og omtales gjerne som ikke-invasiv prenatal diagnostikk eller NIPD (non-invasive prenatal diagnosis). Bruk av NIPD vil potensielt kunne redusere eller erstatte bruken av invasive tester i svangerskapsomsorgen, som for eksempel fostervannsprøve eller morkakeprøve. I hovedsak kan vi skille mellom fire ulike bruksområder for analyse av fritt foster-dna: 1) NIPD for å bestemme fosterets kjønn, fortrinnsvis for diagnostikk av kjønnsbundne sykdommer hos foster 2) NIPD for å undersøke enkeltgenssykdommer hos foster 3) NIPD for å påvise unormalt kromosomtall (aneupliodi) hos foster i hovedsak trisomi 13, 18 og 21 4) NIPD for RhD-typing av fosteret Fagmiljøene innen fødselsmedisin har nylig utgitt ny veileder for svangerskapsomsorgen hvor det fremgår at fagmiljøene ønsker å ta i bruk NIPD for RhD-typing av foster så snart som mulig. I samråd med oppdragsgiver er det derfor bestemt at delspørsmålet om NIPD for RhD-typing av foster skal ha høyest prioritet. Denne prosjektplanen beskriver gjennomføringen av en metodevurdering kun for dette bruksområdet, altså om NIPD for RhD-typing av foster. RhD-inkompatibilitet Omtrent 15 % av alle norske kvinner er RhD-negative. I følge Medisinsk fødselsregister er det i overkant av 60 000 fødsler årlig i Norge (1), noe som tilsier at ca. 9000 fødsler er av RhDnegative kvinner. Cirka 60 % av de RhD-negative gravide bærer RhD-positive foster, og det er risiko for at disse kvinnene danner antistoffer mot RhD-antigenet fra fosteret. Dette skyldes at RhD-postivt blod fra fosteret kan komme i kontakt med mors blod på grunn av for eksempel blødning, en tidligere abort eller under fødsel. En slik alloimmunisering av mor kan gi en immunrespons hos fosteret eller den nyfødte (skyldes overføring av antistoff fra mor) rettet mot RhD. Denne immunresponsen kan føre til at fosteret eller den nyfødte utvikler anemi, hyperbilirubinemi og hjerneskade som følge av kjerneikterus (gulsott) (2). I svært alvorlige tilfeller kan alloimmunisering kreve blodtransfusjoner under graviditeten eller etter at barnet har blitt født. 3 av 10

Dagens praksis og formålet med NIPD Dagens praksis innebærer at alle gravide kvinner undersøkes på RhD-type og testes på antistoffer rettet mot antigener på fosterets erytrocytter. RhD-negative kvinner og kvinner med påviste antistoffer får spesiell oppfølging i svangerskapet. RhD-negative kvinner uten påviste antistoffer og som har født et RhD-positivt barn, får anti-d immunglobulin innen 72 timer etter fødselen. RhD-typing av barnet utføres postnatalt. Det gis også anti-d immunglobulin til RhDnegative kvinner innen 72 timer etter invasivt inngrep (amniocentese, chorionbiopsi, vendingsforsøk ved avvikende leie) eller abort. Hovedformålet med å innføre NIPD for RhD-typing av foster, er å avdekke tilfeller der RhDnegative kvinner bærer RhD-positive foster, slik at disse kvinnene allerede under svangerskapet kan motta RhD-profylakse og dermed redusere risikoen for alloimmunisering. Helsedirektoratet påpeker at selv om dette ikke er fosterdiagnostikk i tradisjonell forstand, omfattes testen allikevel av bioteknologiloven 4-1 sin definisjon av fosterdiagnostikk (3). Grunnen til det er at det metodisk er flere likheter mellom denne analysen og de overnevnte bruksområdene, blant annet at analysematerialet består av fritt foster DNA fra den gravides blod. Metoder og arbeidsform Del 1 Diagnostisk nøyaktighet og klinisk effekt av å innføre NIPD for RhD-typing av fosteret Denne delen av metodevurderingen skal omhandle testens diagnostiske nøyaktighet hvor endepunktene vil være testens sensitivitet og spesifisitet ved RhD-typing av foster DNA. I tillegg vil vi se på klinisk effekt av å innføre NIPD for RhD-typing av fosteret. Av ressursmessige årsaker vil vi begrense omfanget av vårt arbeid til å formidle eksisterende systematiske oversikter. Foreløpige søk har identifisert en svensk systematisk oversikt (SBU Alert) fra 2011 (4), men vi vil gjennomføre systematiske søk for å se om det er publisert mer oppdaterte systematiske oversikter. For å besvare både spørsmål om diagnostisk nøyaktighet og klinisk effekt vil vi formidle resultatene fra den mest oppdaterte systematiske oversikten vi finner som har høy eller middels kvalitet. 4 av 10

Inklusjonskriter for del 1: Diagnostisk nøyaktighet av NIPD: Populasjon: Indekstest (testen som undersøkes): Referansestandard (gullstandard): Utfallsmål: Gravide, RhD-negative kvinner (både kvinner immunisert mot RhD og kvinner uten RhD-alloimmunisering) NIPD for RhD-typing av fosteret RhD-typing av navlestrengsblod etter fødsel Testegenskaper: Sensitivitet, Spesifisitet, Prediktive verdier Sannsynlighetsratio (Likelihood ratio) Studiedesign Systematiske oversikter Klinisk effekt av innføring av NIPD typing av foster hos alle RhD-negative gravide kvinner: Populasjon: Intervensjon: Gravide, RhD-negative kvinner (både kvinner immunisert mot RhD og kvinner uten RhD-alloimmunisering) NIPD for RhD-typing av foster med endret praksis for oppfølging Kontroll Utfallsmål: Dagens praksis (ingen prenatal RhD-typing, men oppfølging av alle under svangerskapet; postnatal RhD-typing og selektert anti-d profylakse) Mor: Insidens av RhD alloimmunisering, oppfølging i svangerskapet, livskvalitet Barn: mortalititet og morbiditet (anemi, hyperbilirubinemi, kjerneikterus og hjerneskade), blodtransfusjoner Studiedesign Systematiske oversikter 5 av 10

Litteratursøk: Det utføres fire søk: Søk 1: NIPD AND RhD Søk 2: Fritt foster DNA AND RhD Søk 3: Gravides blod AND føtal/prenatal/maternal-føtal AND RhD Søk 4: Genotyping AND føtal/prenatal/maternal-føtal AND RhD Søkestrategiene blir utarbeidet av forskningsbibliotekar (SSO), i samarbeid med prosjektleder og fagekspertene. Vi vil utføre systematiske søk med tidsavgrensning 2010 opp til i dag. Vi vil ikke avgrense søkene på språk eller studiedesign, men kun publikasjoner på engelsk eller skandinavisk språk vil bli vurdert for inklusjon. Databasene det søkes i er: - Cochrane Library: Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Health Technology Assessment Database (HTA) og NHS Economic Evaluation Database (NHS EED) - Center for Reviews and Dissemination (CRD): Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE), Health Technology Assessment Database (HTA) og NHS Economic Evaluation Database (NHS EED) - Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations, Ovid MEDLINE(R) Daily, Ovid MEDLINE(R) and Ovid OLDMEDLINE(R) - Ovid Embase - PubMed Utvelgelse og kritisk vurdering av studier To medarbeidere (HAH og KGB) vil uavhengig av hverandre vurdere titler og sammendrag på identifiserte referanser opp mot inklusjonskriteriene. Antatt relevante publikasjoner vil bestilles i fulltekst og gjennomgås av de samme to medarbeiderne. Uenighet om inklusjon vil bli løst ved diskusjon, eller ved å trekke inn en tredje prosjektmedarbeider. Kvalitetsvurdering av systematiske oversikter vil utføres av to medarbeidere (HAH og KGB) uavhengig av hverandre. Kvalitetsvurderingen vil bli utført ved hjelp av Kunnskapssenterets sjekkliste for systematiske oversikter (5). Del 2 Helseøkonomiske analyser Formålet med å innføre NIPD og selektert anti-d profylakse sammenlignet med dagens praksis uten profylakse er å redusere insidens av RhD-alloimmunisering. En alternativ strategi for å 6 av 10

oppnå en redusert insidens av RhD-alloimmunisering kan være å gi rutine antenatal anti-d profylakse (RAADP) til alle RhD-negative gravide. Ved oppstart av prosjektet utførte vi et «scoping søk» med hensikt å identifisere relevante effektstudier av å innføre NIPD for RhD-typing av foster hos alle RhD-negative gravide. Vi fant at det var publisert flere effektstudier av å innføre RAADP sammenlignet med ikke å gi prenatal profylakse (6-9). Vi fant kun en studie som sammenlignet effekten av å innføre NIPD for RhDtyping av foster hos alle RhD-negative gravide og selektert antenatal anti-d profylakse med en praksis uten NIPD og antenatal anti-d profylakse. Det var en svensk kohortstudie, publisert i 2013, som sammenlignet screening av RhD-negative gravide ved bruk av NIPD og selektert profylakse (n=9 380) med en historisk kontrollgruppe uten intervensjon (n=18 546) (10). Hovedutfall er insidens av RhD-alloimmunisering. Basert på data fra denne studien pågår nå en helseøkonomisk analyse i Sverige som planlegges publisert før sommeren. Vi planlegger å basere de norske helseøkonomiske evalueringene på de svenske effektdataene, da landene er sammenligningsbare. Vi har besluttet ikke å vente på resultatene fra det systematiske litteratursøket da prosjektet var ønsket ferdigstilt før sommerferien 2014 og sannsynligheten for å finne flere eller mere relevante studier av bruk av NIPD og selektert profylakse antok vi var lav. Inklusjonskriterier for klinisk utfallsmål del 2: Populasjon: Gravide, RhD-negative kvinner (både kvinner immunisert mot RhD og kvinner uten RhD-alloimmunisering) Intervensjon: NIPD for RhD-typing av fosteret og selektert anti-d profylakse Anti-D profylakse til alle RhD-negative gravide Kontroll: Dagens praksis (ingen prenatal RhD-typing, postnatal RhDtyping og selektert anti-d profylakse) Utfallsmål: Insidens av RhD-alloimmunisering Vi skal gjøre en kostnadseffektivitetsanalyse (CEA). Denne typen analyse er hensiktsmessig når effektmålet er klinisk effekt alene og effektmålet er likt for de helsetiltakene som er sammenlignet. Den direkte helseeffekten er insidens av RhD-alloimmunisering versus ingen RhD-alloimmunisering hos den gravide kvinnen. Vi har valgt kostnad per unngått RhDalloimmunisering som hovedutfallsmål og vil i tillegg presentere den totale kostnadsforskjellen mellom scenarioene. 7 av 10

I evalueringen av kostnader og helseeffekter vil tre hovedscenarioer bli sammenlignet: 1) dagens praksis, 2) RhD-typing ved bruk av NIPD og selektert anti-d profylakse og 3) anti-d profylakse til samtlige RhD-negative gravide. I kostnadsberegningen for scenario 2) vil tre alternativer bli vurdert: a) postnatal serologi til alle barn av RhD-negative mødre, b) ingen postnatal serologi og c) selektert postnatal serologi (kun til de som fikk et negativt svar på NIPD-testen). På grunn av kun en studie med relevante effektmål for den planlagte innføringen av NIPD kombinert med profylakse er det lite hensiktsmessig å utføre en probabilistisk analyse. Vi velger å gjøre en deterministisk analyse og presentere usikkerheten i effektestimatet med konfidensintervallet fra studien. Vi velger å inkludere helsetjenestekostnader i analysene, mens produksjonsvirkninger ekskluderes da de anses som ikke sikkert målbare hos fostre og ikke av relevant størrelse for gravide. Samtlige sammenligninger vil bli utført med og uten MVA men standardanalysen skal inkludere MVA og andre skatter. Videre har vi planlagt å utføre sensitivitetsanalyser for lavere verdier av sensitivitet for NIPD og for ulike kostnadsestimat for NIPD og prenatal profylakse. Tidsperspektivet for analysen er satt til et år fordi en eventuell reduksjon av insidens av RhD-alloimmunisering får konsekvenser for årlige kostnader og effektmålet tar kun hensyn til endringer per år. De helseøkonomiske analysene vil utarbeides av helseøkonomene (MKK og ASS) i samarbeid med prosjektleder og fagekspertene. Del 3 Etikk Del 3 skal belyse etiske aspekter ved bruk av NIPD for RhD-typing av foster. Dette baserer seg på en metode for vurdering av etiske aspekter ved helsetiltak utviklet for Kunnskapssenteret (11). Målsettingen er å belyse moralske utfordringer knyttet til helsetiltaket (RhD-typing av fostre) gjennom en rekke etisk relevante spørsmål, der man også tar hensyn til den konteksten helsetiltaket inngår i. Fagfellevurdering Fagekspertene i referansegruppen, i tillegg til to interne medarbeidere, vil gjennomgå prosjektplanen. Rapporten vil fagfellevurderes av to interne medarbeidere og to eksterne fageksperter. 8 av 10

Publisering - Estimert sluttdato er september 2014. - Prosjektets sluttprodukt: Metodevurdering - Målgruppe: Bestillerforum RHF, Helsedirektoratet og fagmiljøet - Produktet formidles elektronisk til Bestillerforum RHF sitt sekretariat i tillegg til at det publiseres på Kunnskapssenterets nettsider. - Det er på nåværende tidspunkt ikke bestemt om det skal skrives artikler. Referanser/litteratur 1) Årstabeller for Medisinsk fødselsregister 2012. Fødsler i Norge. Tilgjengelig fra: http://www.fhi.no/eway/default.aspx?pid=239&trg=content_6465&main_6157=6261:0: 25,6747&Content_6465=6259:109771::0:6269:1:::0:0 2) Veileder i fødselshjelp 2014. Tilgjengelig fra: http://legeforeningen.no/fagmed/norskgynekologisk-forening/veiledere/veileder-i-fodselshjelp-2014/ 05-100. 3) Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven). LOV-2003-12- 4) SBU alert-rapport nr 2011-07. Analys av foster-dna i kvinnans blod: icke-invasiv fosterdiagnostik för blodgrupps- eller könsbestämning. Tilgjengelig fra: http://www.sbu.se/sv/publicerat/alert/analys-av-foster-dna-i-kvinnans-blod-ickeinvasiv-fosterdiagnostik-for-blodgrupps--eller-konsbestamning/ 5) Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten. Slik oppsummerer vi forskning. Håndbok for Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten. 3.2. reviderte utg. Oslo: Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten; 2013. 6) Chilcott J, Tappenden P, Lloyd Jones M, Wight J, Forman K, Wray J, et al. The economics of routine antenatal anti-d prophylaxis for pregnant women who are rhesus negative. BJOG 2004;111(9):903-907. 7) Crowther CA, Keirse MJ. Anti-D administration in pregnancy for preventing rhesus alloimmunisation. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):Cd000020. 8) Pilgrim H, Lloyd-Jones M, Rees A. Routine antenatal anti-d prophylaxis for RhD-negative women: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2009;13(10):iii, ix-xi, 1-103. 9 av 10

9) Turner RM, Lloyd-Jones M, Anumba DO, Smith GC, Spiegelhalter DJ, Squires H, et al. Routine antenatal anti-d prophylaxis in women who are Rh(D) negative: meta-analyses adjusted for differences in study design and quality. PLoS One 2012;7(2):e30711. 10) Tiblad E, Wikman AT, Ajne G, Blanck A, Jansson Y et al. Targeted routine antenatal anti- D profylaksis in the prevention of RhD Immunisation outcome of a new antenatal screening and prevention program. Plos One. 2013;8(8): e70984. 11) Hofmann B. Etikk i vurdering av helsetiltak. Utvikling av en metode for å synliggjøre etiske utfordringer i vurdering av helsetiltak. Rapport nr 26 2008. Oslo: Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, 2008. 10 av 10