Medikamentell behandling ved FEP Status for optimal behandling Erik Johnsen Overlege, PhD
Disposisjon 1. Bakgrunn 2. Hva kjennetegner optimal behandling? 3. Kilder til kunnskap 4. Systematiske oversikter 5. Pragmatiske, randomiserte studier 6. Behandlingsanbefalinger 7. Oppsummering
Registrerte antipsykotika i Norge Generation Chemical group Generic name DDD First Phenothiazines with aliphatic side-chain Levomepromazine 300mg Phenothiazines with piperazine structure Perphenazine 30mg Prochlorperazine 100mg Butyrophenones Haloperidol 8mg Thioxanthenes Flupentixol 6mg Chlorprothixene Zuclopenthixol 300mg 30mg Benzamides Amisulpride 400mg Second Indoles Sertindole 16mg Ziprasidone 80mg Debenzodiazepines Clozapine 300mg Thienobenzodiazepines Olanzapine 10mg Dibenzothiazepines Quetiapine 400mg Benzioxazoles Risperidone 5mg Third Aripiprazole 15mg
Dopaminreseptorer D2 D2 D2 D2 D1 D1 D1 D1 D1 prefrontalcortex: aktivitet D2 subcortikalt: aktivitet (økt syntese, frisetting i striatum
Reseptoraffiniteter FGA SGA TGA Typical Atypical Rec Chlo Halo Amis Cloz Risp Olan Quet Zipr Arip D1 + ++ - ++ + ++ + + + D2 +++ ++++ +++ + +++ ++ + +++ ++++ D3 +++ +++ +++ + +++ ++ + +++ ++++ D4 ++ +++ - ++ +++ ++ ++ ++ ++ 5HT1A - - - + + - + +++ +++ 5HT2A +++ ++ - ++ ++++ +++ ++ ++++ +++ 5HT2C ++ - - ++ ++ ++ - ++ + α1 ++++ +++ - +++ ++++ ++ +++ ++ ++ α2 ++ - - + ++ + - - - H1 ++++ ++ - +++ ++ +++ ++ ++ - M1 ++ - - +++ - +++ + - -
2. Hva kjennetegner optimal behandling? Helbredelse? Optimal - for hvem? Pasienten? Pårørende? Lokalsamfunnet? Storsamfunnet? Tidsperspektiv? Diagnosegruppe?
Forslag til definisjon Størst mulig effekt Raskest mulig effekt Størst mulig beskyttelse mot tilbakefall Best mulig tolerabilitet Louis Wain (1860-1939)
Effektmål Psykosesymptomer Kognitive symptomer Affektive symptomer
Tolerabilitetsmål Bivirkninger Alvorlige hendelser
Kombinerte (globale) mål Tid til skifte/ seponering av medikament Varighet av sykehusopphold Tid til tilbakefall/ reinnleggelse Livskvalitet Generell fungering
3. Kilder til kunnskap Systematiske oversikter/ meta-analyser Naturalistiske/ pragmatiske studier Behandlingsanbefalinger
Systematiske oversikter Bygger på dobbeltblindete RCTs RCT (randomiserte, kontrollerte studier) Styrke: metodologisk gullstandard Svakheter: Smalspektrede utfallsmål Ofte kortvarige (80% 12 uker eller kortere) Leucht et al., 2009 Svært selekterte utvalg (opptil 90% ekskluderes) Små utvalg (de fleste studier har N 60) Leucht et al., 2008 Ofte legemiddelindustrifinansierte Heres et al., 2006 Meta-analyser
Pragmatiske studier Styrker: Mer representative utvalg og behandlingsomstendigheter Større N Lengre varighet Flere uavhengige av legemiddelindustri Svakheter: Metodologisk mindre stringent Heterogene utvalg Hvem betaler?
Behandlingsanbefalinger Styrke: både evidensbasert (i beste fall) og tar hensyn til lokale forhold (økonomi/ organisering av helsevesenet) Svakheter: Ofte metodologisk svake Gaebel et al., 2005
4. Oversiktsartikler - systematiske
Efficacy of atypical v. typical antipsychotics in the treatment of early psychosis: meta-analysis Conclusions There was no evidence for differences in efficacy between atypical and typical antipsychotics, but there was a clear difference in the side-effect profile. Crossley NA, Constante M, McGuire P, et al. Efficacy of atypical v. typical antipsychotics in the treatment of early psychosis: a metaanalysis. Br J Psychiatry 2010;196:434-9.
New generation antipsychotics for first episode schizophrenia Authors' conclusions The results of this review are inconclusive. Whether the use of new generation antipsychotics really makes the treatment less off putting and enhances long-term compliance is unclear. Pragmatic, well-designed and reported long-term trials would be useful to answer this question. Hamann J, Kissling W, Leucht S, Rummel-Kluge C. New generation antipsychotics for first episode schizophrenia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. No.: CD004410. DOI: 10.1002/14651858.CD004410.
Preventing the Second Episode: A Systematic Review and Meta-analysis of Psychosocial and Pharmacological Trials in First-Episode psychosis Conclusions Overall, the available data suggest that FGAs and SGAs have the potential to reduce relapse rates. Future trials should examine the effectiveness of placebo vs antipsychotics in combination with intensive psychosocial Interventions in preventing relapse in the early course of psychosis. Further studies should identify those patients who may not need antipsychotic medication to be able to recover from psychosis. Álvarez-Jiménez M, Parker AG, Hetrick SE, et al. Preventing the second episode: A systematic review and meta analysis of psychosocial and pharmacological trials in first-episode psychosis. Schizohprenia Bull 2009; doi:10.1093/schbul/sbp129
Antipsychotic Drugs for First-Episode Schizophrenia. A Comparative Review OBS! Ikke systematisk review Salimi K, Jarskog LF, Lieberman JA. Antipsychotic drugs for first-episode schizophrenia. A comparative review. CNS Drugs 2009;23:837-55.
Effekt Lavere doser (50%) effektive Positive psykosesymptomer: SGA = FGA Medikamentetterlevelse: SGA>FGA Primære negative symptomer: Liten effekt Kognitiv svikt: Liten effekt
Bivirkninger EPS: FGA>SGA Negative metabolske effekter: SGA>FGA
5. Pragmatiske randomiserte studier
Effectiveness of second generation antipsychotics: A review of randomized trials. Er der forskjeller mellom førstevalg SGAs (og utvalgte FGAs) vedrørende: Globale utfallsparametre Symptomreduksjon Bivirkninger Johnsen E, Jørgensen HA. Effectiveness of second generation antipsychotics: a systematic review ofrandomized trials. BMC Psychiatry. 2008 Apr 25;8:31.
Metode Mål: Randomiserte, kontrollerte studier med sammenligninger av SGAs under naturalistiske omstendigheter. Embase, PubMed og the Cochrane central register of controlled trials: 1980 t.o.m. 2008. Søkeord: antipsychotic*, neuroleptic* AND open, pragmatic, practical, naturalistic, real life, effectiveness, side effect*, unwanted effect*, tolera* AND compar* AND random*
Resultater Flere tusen ulike treff i databasene. 16 rapporter fra 11 ulike randomiserte effectiveness-studier med innbyrdes sammenligninger av SGA. 3 studier FEP
FEP N AP Varig Funding Crespo-Facorro et al. 2006 172 (H O R) 6 uker Uavhengig McEvoy et al.2007 400 (O Q R) 12mnd AstraZeneca Robinson et al. 2006 120 (O R) 4 mnd Uavhengig H=haloperidol; O=olanzapin, R=risperidon; Q=quetiapin
FEP globale resultater McEvoy et al. 2007 O = Q = R (time to discontinuation for any cause, for inadequate therapeutic effect, for unacceptable side effects, for patients decision) Robinson et al. 2006 O = R (discontinued intervention)
FEP symptomkontroll Crespo-Facorro et al. O=R=H (CGI-S, BPRS, SAPS, SANS, HAM-D, CDS,YMRS, response rate, mean time to response) McEvoy et al. O = Q = R (PANSS total change) O > Q (PANSS positive subscale reduction) O = Q = R (response rate) Robinson et al. O = R O = R O < R (cumulative response rates, mean time to response) (delusions, hallusinations, thought disorders (SADS-C+PD positive symptoms items);affective flattening, alogia, avolitionapathy,asociality-anhedonia (SANS)) (mean length of time that subjects maintained the responder status)
FEP bivirkninger Olanzapin i størst grad assosiert med vektøkning og ugunstig påvirkning av serumlipider.
Oppsummering Ingen konsistente forskjeller mellom SGA vedr. globale eller symptomresultater. Olanzapine assosiert med mer vektøkning og serumlipidpåvirkning.
Pragmatiske, randomiserte studier publisert senere CAFE (metabolske data) EUFEST Bergen psykoseprosjekt
Metabolic profiles of second-generation antipsychotics in early psychosis: Findings from the CAFE study. Samme studie som McEvoy et al., 2007 Funding AstraZeneca PatelJK, Buckley PF, Woolson S, et al. Metabolic profiles of second-generation antipsychotics in early psychosis: Findings from the CAFE study. Schizophrenia Res 2009;111:9-16.
CAFE - design Dobbelt-blind Schizofreni, schizofreniform, schizoaffektiv lidelse 18-40 år 1 års oppfølging Olanzapine (2.5-20 mg/d) vs. quetiapine (100-800 mg/d) vs. risperidone (0.5-4 mg/d)
Resultater Halvparten med overvekt eller fedme ved studiestart 4,3% metabolsk syndrom ved studiestart 18,6% metabolsk syndrom etter 52 uker
Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial. EUFEST Finansiering: AstraZeneca, Pfizer, Sanofi-Aventis Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomized clinical trial. Lancet 2008; 371:1085-97.
EUFEST design 13 Europeiske land + Israel, 50 sentre Rater-blind Schizofreni, schizofreniform-, schizoaffektiv lidelse 18-40 år N=498 1 års oppfølging
EUFEST - design SGA vs. haloperidol haloperidol (1-4 mg) SGAs: amisulprid (200-800 mg/d) olanzapin (5-20 mg/d) quetiapin (200-750 mg/d) ziprasidon (40-160 mg/d)
EUFEST utfallsmål: Primært utfallsmål: Tid til diskontinuering Symptomendring Tolerabilitet
EUFEST resultater: 498 pasienter randomisert (av 1047) Gjennomsnitlige doser: haloperidol - 3.0 mg/d amisulprid - 450.8 mg/d olanzapin - 12.6 mg/d quetiapin - 498.6 mg/d ziprasidon - 107.2 mg/d
EUFEST - resultater Haloperidol Amisulprid Olanzapine Quetiapin Ziprasidon Disk. - rate 72% 40% 33% 53% 45% Tid til disk. 0.5 mnd. 5.3 mnd. 6.3 mnd. 1.2 mnd. 1.1 mnd. Cox-modell sammenligning : p<0.0001
EUFEST resultater: PANSS, CDSS, livskvalitet, adherence: Ingen forskjeller CGI-S: H>Q>Z>O>A (p=0.0006) GAF: A>O>Z>H>Q (p=0.006)
EUFEST - 1 års utfallsmål Utfall Halop Amisu Olanz Queti Zipra 50% response 37% 67% 67% 46% 56% Remision 17% 40% 41% 24% 28% PANSS 53.3 52.1 52.4 52.9 53.1 CGI 3.0 2.3 2.4 2.9 2.5 GAF 64.3 74.4 68.3 64.2 66.8 CDSS 1.9 1.8 1.8 1.9 1.9 Boter H et al., 2009; Kahn R et al., 2008.
EUFEST tolerabilitet: Akatisi: haloperidol og ziprasidon mest Parkinsonisme: haloperidol mest Vektøkning: olanzapine mest; haloperidol og ziprasidon minst Hyperprolaktinemi: amisulprid mest Anticholinergika: haloperidol og amisulprid mest Antidepressiva: olanzapin mest
Bergen psykoseprosjekt Bergen psykoseprosjekt Finansiering: Norges forskningsråd; Helse Vest; Psykiatrisk divisjon, Helse Bergen
Design PAM Randomisering Risperidone (N=53) Olanzapine (N=52) Quetiapine (N=50) Ziprasidone (N=58) Oppfølging: Utskrivelse/ 6 uker 3 mnd. 6 mnd. 12 mnd. 24 mnd. Oppfølging: Utskrivelse/ 6 uker 3 mnd. 6 mnd. 12 mnd. 24 mnd. Oppfølging: Utskrivelse/ 6 uker 3 mnd. 6 mnd. 12 mnd. 24 mnd. Oppfølging: Utskrivelse/ 6 uker 3 mnd. 6 mnd. 12 mnd. 24 mnd. Analysert (N=53) Analysert (N=52) Analysert (N=50) Analysert (N=58)
Karakteristika ved inklusjon Gender Male 144 67.6 Antipsychotic naive 93 43.7 First admission 113 53.1 Alcohol last 6 mths None 43 20.3 Misuse 22 10.4 Drugs last 6 mths None 144 68.2 Misuse 38 18.0 Diagnosis 1 Schz and rel. 90 43.9 Acute 44 21.5 Drug-induced 27 13.2 Affective 22 10.7 Rest 22 10.7 Mean/Median SD/Range Age 34.4/ 31.0 13.6/17-73 PANSS Total 73.7/ 73.0 13.4/ 44-111 PANSS Positive 19.8/ 20.0 4.5/ 11-32 PANSS Negative 19.6/ 19.0 7.5/ 7-39 PANSS General 34.2/ 34.0 6.7/ 20-56 CDSS 6.5/ 5.5 5.3/ 0-23 GAF-F 30.8/ 31.0 6.0/ 2-62 CGI 5.2/ 5.0 0.6/ 4-6 Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Medikamentdoser Gjennomsnitlige døgndoser: Risperidon 3.3 mg Olanzapin 14.5 mg Quetiapin 357.0 mg Ziprasidon 101.3 mg Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Medikamentoverlevelse Ingen forskjell Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Varighet av indexopphold Ingen forskjell Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Tid til reinnleggelse Ingen forskjell Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
PANSS totalscore individuelle forløp PANSS Total score 30 40 50 60 70 80 90 100 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
PANSS totalscore individuelle og lineære forløp PANSS Total score 30 40 50 60 70 80 90 100 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
PANSS Total score PANSS score 30 40 50 60 70 80 90 100 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Quetiapin > risperidon og olanzapin Quetiapin ikke forskjellig fra ziprasidon Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
PANSS positiv score PANSS Positive score 7 14 21 28 35 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Quetiapin > risperidon og olanzapin og ziprasidon Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
PANSS negativ score PANSS Negative score 7 14 21 28 35 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Ingen forskjeller mellom gruppene Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
PANSS allmenn psykopatologi PANSS General score 15 20 25 30 35 40 45 50 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Quetiapin > risperidon og olanzapin Quetiapin ikke forskjellig fra ziprasidon Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Calgary Depression Scale for Schizophrenia CDSS score 0 3 6 9 12 15 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Ingen forskjeller mellom gruppene Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Global Assessment of Functioning - split version functions scale GAF functions score 30 40 50 60 70 80 90 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Quetiapin > risperidon & olanzapin & ziprasidon Olanzapin > risperidon Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Clinical Global Impression Severity of Illness score cgi score 0 1 2 3 4 5 6 7 Risperidone Olanzapine Quetiapine Ziprasidone 0 100 200 300 days Quetiapin > risperidon & olanzapin & ziprasidon Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Bivirkninger Olanzapin større økning av livvidde enn risperidon Risperidon mer galaktorré enn de øvrige Ellers ingen signifikante forskjeller Johnsen et al., BMC Psychiatry 2010
Oppsummering Bergen psykoseprosjekt Globale utfallsmål: Ingen forskjeller mellom gruppene Symptommål Quetiapin best på flere utfallsmål knyttet til effekt Ziprasidon bedre en risperidon m.h.t. reduksjon av PANSS positiv subscore, CGI-S og økning av GAF-F Bivirkninger Få forskjeller
6. Behandlingsanbefalinger NICE PORT WPA statement TMAP 2006 update APA (foreldet) Norske anbefalinger (foreldet)
National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) 2009 update Tidlig behandling (når diagnose etablert) Peroral antipsykotisk behandling i samråd med pasient EKG hvis Anbefalt i preparatomtale CVDrisiko Sykehusinnleggelse Lav dosering Systematisk monitorering
NICE, forts. Utprøvingsperiode: 4-6 uker Klozapin når 2 andre (hvorav minst 1 SGA har feilet) Unngå Rask nevroleptisering Kombinasjoner av antipsykotika
Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) Antipsykotika, unntatt klozapin og olanzapin, førstevalg Lavere dosering (unntak: quetiapin) Vedlikeholdsbehandling 1-2 år Uendret vedlikeholdsdose (SGA) Klozapin Indisert når 2 andre har feilet Minst 8 uker 300-800mg/ d
World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia Ikke spesifikk for FEP There is no best agent or a best dose of any agent for all patients. It is not currently possible to prospectively predict which antipsychotic medication might be optimal for a given patient. Decisions about antipsychotic therapy consequently entail a trial and error process with careful monitoring of clinical response and adverse effects and an ongoing risk-benefit assessment. Tandon R, Belmaker RH, Gattaz WF, et al. World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section Statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 2008;100:20 38.
Oppfølging Tandon et al., 2009
The Texas Medication Algorithm Project Antipsychotic Algorithm for Schizophrenia: 2006 update Konsensuskonferanse SGA førstevalg Lave doser effektive FEP pasienter mer følsomme for EPS og metabolske bivirkninger Moore TA, Buchanan RW, Buckley PF, et al. The Texas medication algorithm project. Antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2006 update. J Clin Psychiatry 2007;68:1751-62.
Moore et al., 2007
7. Oppsummering Evidensgrunnlaget mangelfullt Umulig på forhånd å forutsi effekt og bivirkninger for den enkelte FEP pasienter generelt god effekt av antipsykotika, og ved doser i nedre del av doseringsintervallet mer sensitive for bivirkninger FGA og SGA heterogene grupper Noen SGA bedre effekt enn FGA FGA mer EPS, SGA mer metabolske bivirkninger
Forslag til antipsykotikabehandling ved FEP Oppstart med antipsykotisk medikasjon så snart diagnosen er stilt SGA førstevalg Halv dose Tett monitorering av effekter og bivirkninger Utprøvingsperiode 4-6 uker i adekvat dose Serumnivåmåling ved terapisvikt/ uttalte bivirkninger
Forslag til antipsykotikabehandling ved FEP, forts. Bytte til annet antipsykotikum ved inadekvat behandlingsrespons Vurdere klozapin dersom 2 antipsykotika har gitt utilstrekkelig effekt Vedlikeholdsbehandling i (minst) 1-2 år(?) INVOLVERE PASIENT/ PÅRØRENDE I ALLE VURDERINGER/ BESLUTNINGER
Takk for oppmerksomheten! Louis Wain (1860-1939)