Møtesaksnummer 08/09 Saksnummer 08/266 Dato 29. januar 2009 Kontaktperson Ånen Ringard Sak Hvilke helseeffekter bør være dokumentert før innføring av nye (kreft)legemidler i spesialisthelsetjenesten? Bakgrunn Nasjonalt Råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten behandlet under sitt møte 26. mai 2008 en vignette med tittelen Hvilke helseeffekter bør være dokumentert før innføring av nye kreftlegemidler. Rådet vedtok under møtet at dette var en sak som man ønsket å gå videre med. Utgangspunktet for denne saken var et ønske om få en avklaring på hvilke helseeffekter som bør være dokumentert før man eventuelt tar i bruk nye kreftlegemidler. Bakgrunnen var blant annet at man under arbeidet med Helsedirektoratets krefthandlingsplaner hadde sett at det kunne være nyttig med denne typen avklaring for å få til en enhetlig vurdering på tvers av de ulike veilederne (kreftområdene). Under Rådets behandling av den foreslåtte vignetten ble det også pekt på at de spørsmålene som der ble reist i ikke bare er aktuelle å drøfte i forhold til nye kreftlegemidler, men også en problemstilling som gjelder for legemidler på andre områder. Selv om fokus i denne drøftingen er legemidler bør man i det videre arbeidet også diskutere dokumentasjonskrav og indikasjoner for mål av helseeffekter for andre diagnoser og behandlingstiltak. Ut fra dette har sekretariatet, i samarbeid med forslagstiller divisjonsdirektør Hans Petter Aarseth i Helsedirektoratet og leder direktoratets krefthandlingsplaner Stein Kaasa, utredet flere spørsmål. Hensikten med en slik tilnærming har for det første vært å få til en bred diskusjon om dokumentasjon av legemidlers helseeffekter innenfor sykehus. Samtidig som det har vært en målsetning å behandle de mer konkrete problemstillingene som vignetten reiser. Det legges derfor opp til en diskusjon av tre ulike men samtidig beslektede temaer: I forhold til den mer overordnede diskusjonen har sekretariatet sett at det vil kunne være viktig å gå igjennom de prinsippene som skal legges til grunn når man vurderer om man skal innføre/finansiere et legemiddel i spesialisthelsetjenesten. En fastsettelse av prinsippene er blant annet viktig for å få på plass en enhetlig nasjonal praksis på området. post@kvalitetogprioritering.no 1 / 8
Videre legges det opp til en vurdering av hva som generelt sett skal ansees for å være akseptable kliniske endepunkter ved vurdering av nye legemidler. Til slutt i dokumentet vender vi tilbake til noen av de spørsmålene som reises i vignetten i tilknytning til hvilke endepunkter som man skal kreve dokumentert ved vurdering av nye kreftlegemidler. Til slutt i dokumentet pekes det på noen av de tilgrensende prosessene som per i dag foregår innenfor det norske helsevesenet, og hvor Rådets anbefalninger i denne saken vil kunne få betydning. Overordnede føringer for prioriteringsarbeidet i Norge Spørsmålet om å ta i bruk et nytt legemiddel innenfor spesialisthelsetjenesten er i bunn og grunn et spørsmål om prioritering av tjenestens ressurser. I NOU 1997: 18 drøftes det i kapittel 8 verdier, prinsipper og kriterier for prioritering i norsk helsevesen. I følge NOUen og senere etablert praksis på området skal følgende prinsipper legges til grunn for prioriteringene som bør være: Tilstandens alvorlighetsgrad Forventet nytte Kostnader og kostnadseffektivitet Selv om denne saken i utgangspunktet først og fremst er knyttet til det andre kriteriet som her nevnes, er det viktig å understreke at alle tre kriteriene skal inngå i en prioriteringsavgjørelse. Dette gjelder uavhengig av om det er snakk om prioritering på tiltaksnivå (om et legemiddel skal tas i bruk/finansieres) eller individnivå (hvilken pasient skal behandles først). I tillegg skal sykdommens alvorlighet og kostnadseffektivitet også veies inn i den konkrete vurderingen. Nærmere om prioritering etter forventet nytte I NOU 1997:18 omtales dette på følgende måte Stor nytte skal ha høyere prioritet enn liten nytte, og tiltak som ikke er til noen nytte, skal ikke ha prioritet. Prinsippet kan begrunnes i helsetjenestens målsetting: Helsetjenesten skal hjelpe mennesker som er rammet av sykdom, skade eller funksjonshemming. De som kan hjelpes mest, dvs. har størst nytte av tiltak, skal ha høyest prioritet. De som kan få minst hjelp og derfor må forsake minst ved ikke å få hjelp, skal ha lavere prioritet (side 121). Den medisinske effekt av et tiltak kan være: økt sannsynlighet for overlevelse, fysisk eller psykisk funksjonsforbedring, smertereduksjon eller reduksjon av fysiske og psykiske plager. post@kvalitetogprioritering.no 2 / 8
Disse behandlingsresultatene kan tilordnes en verdi på ulike måter, og verdien kan betegnes som nytten av behandling (ibid). SAKSFREMLEGG NOU 1997: 7 Piller, prioritering og politikk Med hensyn til legemidler diskuteres dette også i NOU 1997:7 Piller prioritering og politikk. I avsnitt 5.6 Effekt et nøkkelbegrep med ulike dimensjoner slås det fast at det ofte er vanskelig å vurdere effekter av legemidler (side 88). Videre understrekes det at ideelt sett bør alle legemidler ha dokumentert sin effekt på sykelighet og dødelighet gjennom vitenskapelig kontrollerte kliniske studier som pågår over lang nok tid. Ideelt sett bør også effekt vurderes ut fra i hvilken grad de kontrollerte kliniske studiene kan sammenlignes med bruken av legemidlet i den kliniske hverdag ( ) Enkeltstående kliniske studier er ikke uten videre tilstrekkelig til å fastslå effekten av et legemiddel. Noen ganger kan det være nyttig å vurdere data fra flere studier samlet (meta-analyser) (ibid). Lang nok observasjonstid er i denne sammenheng viktig for å kunne dokumentere effekt og eventuelle bivirkninger også for representative utvalg for denne generelle kohorten i befolkningen. Endepunkter (side 89) I den samme NOUen tas også spørsmål om ulike typer endepunkter opp. På side 89 heter det at det i kliniske studier ofte tas sikte på å måle endringer i visse biologiske markører eller predikatorer som en antar har sammenheng med sykelighet og dødelighet. Disse omtales gjerne som ( ) surrogatendepunkter, fordi de ikke uten videre sier hvilken effekt en medisinsk intervensjon har på reell sykelighet og dødelighet (såkalte kliniske endepunkter). Et nærliggende eksempel er forhøyet blodtrykk, eller hypertensjon, som brukes som indikator for sykelighet og dødelighet av hjerte-karlidelser, f.eks. slag eller hjerteinfarkt. Måling av livskvalitet (side 89-90) Et behandlingstiltak kan ha flere formål og gi flere typer medisinske gevinster. Mens de tradisjonelle målene for behandlingseffekt gjerne fokuserer på endringer i sykelighet og dødelighet ( ) utvikles det i dag instrumenter som gjør det mulig å måle mer subjektive oppfatninger av helsegevinster slik de oppfattes av pasienten. Den medisinske effekten av et helsetiltak kan ved hjelp av ulike spørre- og klassifikasjonsskjemaer undersøkes før og etter at pasienten har gjennomgått medisinsk behandling, og kan rapporteres f.eks. i form av kvalitetsjusterte leveår vunnet. post@kvalitetogprioritering.no 3 / 8
Dagens system for vurdering av et legemiddels effekt The European Medicine Agency (EMEA) er et organ under den Europeiske Union (EU). EMEAs hovedansvarsområde er å beskytte og fremme helse (både for dyr og mennesker), gjennom å evaluere og overvåke medisiner til bruk på mennesker og dyr. Organisasjonen er ansvarlig for å vurdere søknader om europeisk markedsføringstillatelse for medisinske produkter (sentral prosedyre). Gjennom den sentrale prosedyren er det tilstrekkelig for et firma/en produsent å sende fram én søknad. EMEA utnevner deretter to utrederland i EØS (rapportør og korapportør) som utreder på vegne av fellsskapet. Så snart en slik søknad er godkjent av Kommisjonen (The European Commission), vil en sentral markedsføringstillatelse bli gitt. Denne er så gyldig innenfor hele EU og i EFTA-landene (Island, Liechtenstein og Norge). I tillegg finnes det en mulighet for at enkelt land kan godkjenne legemidler. Denne ordningen går under betegnelsen nasjonal prosedyre. Alle medisinske produkter til bruk på dyr eller mennesker som er utviklet gjennom bioteknologi eller andre høyteknologiske prosesser må søkes godkjent gjennom den sentrale prosedyren. Det samme gjelder for alle medisiner til bruk på mennesker hvor hensikten er å behandle spesielt angitte sykdommer og sykdomsgrupper slik som HIV/AIDS, kreft, diabetes osv. Fem vitenskaplige komiteer bestående av medlemmer fra EU og EFTAlandene utfører det viktigste vitenskaplige arbeidet for EMEA. Blant disse finner vi CHMP (Committe for Medical Products for Human Use). CHMP vurderinger skal utelukkende være basert på vitenskaplige kriterier. Hovedhensikten er å avgjøre om et produkt (legemiddel) tilfredsstiller, de av EU vedtatte kravene, med hensyn til kvalitet, sikkerhet og virkning/effekt (efficacy) (= endepunkter). Det er i denne sammenhengen viktig å understreke at hva som regnes som akseptable endepunkter (effektmål) med nødvendighet vil måtte variere mellom sykdomsgruppene. Det vil derfor ikke være mulig å si noe generelt om hvilke endepunkter som skal/bør vurderes i det enkelte tilfellet. Hva er akseptable effektmål for kreftlegemidler? Målet med kreftbehandling er å kurere, forlenge levetid samt å forebygge eller lindre symptomer. Behandlingens effekt bør vurderes opp mot bivirkninger. De fleste kliniske studier rapporterer en rekke ulike mål på effekt og bivirkninger ved behandlingen, men det er fire som i denne sammenheng er vesentlige: Forlenget levetid (overlevelse) Er et enkelt mål på effekt av behandling. Dette kan defineres som tiden fra en pasient blir randomisert inn i en post@kvalitetogprioritering.no 4 / 8
studie til vedkommende dør. Ulempen er at for en del diagnosegrupper kan det kreve lang observasjonstid. Symptomlindring Vurderes ved bruk av standardiserte spørreskjemaer som fylles inn av pasientene. Det er ikke generell enighet om hvilke målemetoder som bør anvendes. I mange av studiene som publiseres på nye legemidler er ikke symptomlindring entydig dokumentert. Helserelatert livskvalitet (HRQoL) HRQoL er også ofte målt i disse studiene, ved bruk av egenrapporterte spørreskjemaer. Scoring og fortolkning av dataene kan variere mellom måleinstrumenter og mellom studier. Progresjonsfri overlevelse Er et mål på hvorvidt sykdommen holdes i stabil fase, enten som sykdomsfri periode eller at sykdommen ikke utvikler seg lokalt, eller at det ikke oppstår spredning av sykdommen. EMEA har derfor utarbeidet egne retningslinjer/anbefalninger på dette området ( Guidline on the evaluation of anticancer medicinal products in man). Retningslinjene som trådte i kraft i juni 2006 gir konkrete anbefalninger om hvordan man bør gå frem når man prøver ut legemidler i fase I og II (eksplorerende studier) og i fase III (terapeutisk bekreftende). Når det gjelder fase III studier, hvor hensikten er å bekrefte legemiddelets sikkerhet og klinisk/medisinsk effektivitet, gis det konkrete anbefalninger for hvilke endepunkter man bør anvende i studiene. EMEAs anbefalninger av endepunkter Innledningsvis i avsnitt III.1.3 understrekes det at selv om det er allment akseptert at målet med behandlingen bør være å forbedre livskvalitet og overlevelse, så kan det ligge begrensninger i den kliniske utprøvingen som gjør det vanskelig å nå disse. Videre bør det derfor foreligge tilstrekkelig dokumentasjon for at det valgte primære endepunktet kan gi et valid og reliabelt mål på klinisk effekt i den populasjonen som beskrives i studiens inklusjonskriterium. I retningslinjene slås det på side 16 fast at både total overlevelse (OS) og progresjonsfri (PFS)/sykdomsfri overlevelse (DFS) er akseptable primære endepunkt ved utprøving av legemidler på kreftområdet. Dersom man velger PFS/DFS som det primære endepunktet bør man rapportere på OS som sekundært endepunkt (og visa versa). Det gis deretter en rekke mer detaljerte anbefalninger for bruken av de to endepunktene. Blant annet for når det ene bør foretrekkes som primært endepunkt foran det andre. For ytterligere detaljer se side 16 og 17 i de vedlagte retningslinjene. I retningslinjene omtales HRQoL som et sekundært endepunkt. Dette kan imidlertid, dersom man benytter et validert instrument, ha en tilleggsverdi. post@kvalitetogprioritering.no 5 / 8
Metodiske spørsmål knyttet til progresjonsfri overlevelse Det har de senere årene, fra ulikt hold blitt stilt spørsmål ved det å benytte seg av PFS som primærendepunkt i kliniske studier. Bakgrunnen for dette er blant annet en bekymring for om PFS, som et såkalt surrogatendepunkt, er tilstrekkelig validert for å kunne erstatte mer tradisjonelle endepunkter som total overlevelse. En fordel med å benytte progresjonsfri overlevelse som endepunkt er at studiene trenger relativt kort oppfølgningstid. Dersom man finner en bedring i PFS, men ikke i OS bør man diskutere behovet for også å ha dokumentasjon på symptomlindring eller symptomforebygging. EMEA valgte derfor i 2008 å publisere et vedlegg til de mer generelle retningslinjene på kreftområdet (se de vedlagte Methodological considerations for using progression free survival (PFS) as primary endpoint in confirmatory trials for registration ). I vedlegget som trådte i kraft i august 2008 gis det noen mer generelle metodiske råd for hvordan man kan håndtere denne typen problemstillinger. Mer presist går man i vedlegget gjennom problemer knyttet til definisjoner; vurderinger ved analyse av data; frekvenser og metoder for vurderinger; hvordan man kan håndtere avvik fra planlagte vurderinger; uanhengige vurdering. Generelt sett anbefales det fra EMEA denne typen metodiske spørsmål bør tas opp til betraktning i forkant av at man gjennomfører studien. Etablerte og planlagte refusjonsordninger i Norge? Etter at et legemiddel er innvilget markedsføringstillatelse er det fortsatt et spørsmål om et legemiddel skal finansieres over offentlige budsjetter. Det finnes i dag to etablerte ordninger (se vedlagte figur) for vurdering av om refusjon skal innvilges for et legemiddel. Det er ordningen som forvaltes av Statens legemiddelverks med forhåndsgodkjenning av medikamenter (Blåreseptordningen). I tillegg kommer ordningen basert på individuell refusjon som frem til 31/12-08 har vært forvaltet av NAV. Fra 1/1-2009 er ansvaret for denne ordningen overført til Helsedirektoratet. Denne ordningen er nå under revisjon, og et utkast til en revidert ordning er ventet i løpet av 2009. Nasjonalt råd ble orientert om denne prosessen på møtet 8. september 2008 (arkivnummer 08/10). I tillegg til disse to etablerte ordningene arbeider Helsedirektoratet på oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet med et forslag til et system for innføring av ny teknologi i spesialisthelsetjenesten (sykehusene) herunder legemidler. Det planlagte systemet skal ikke kun se på legemidler, men utviklingen på legemiddelområdet tilsier at dette kommer til å bli et viktig felt når systemet en gang kommer på plass. Nasjonalt råd drøftet denne saken under sitt møte 28. januar 2008 (arkivnummer 07/572). post@kvalitetogprioritering.no 6 / 8
Det vil altså i nær fremtiden være tre ulik systemer i Norge, som alle har ansvar for å vurdere om refusjon skal gis for legemidler. En slik utvikling tilsier også at det vil være behov for harmonisering av regelverk/anbefalninger på området. Andre nasjonale prosesser på området De avgjørelser som Nasjonalt råd kommer frem til under behandlingen av denne saken vil ha innvirkning på eksisterende og pågående prosesser i det norske helsevesenet. Nedenfor vises pågående prosjekter som vil kunne bli berørt av Rådets saksbehandling. Prosjekter har tidligere vært presentert for Rådet i orienterings- eller drøftingssaker: Arbeidet med faglige retningslinjer innenfor helseøkonomisk evaluering (i regi av Helsedirektoratet). Nasjonalt råd ble blant annet under møtet 26. mars 2008 orientert om direktoratets arbeid (arkivnummer 08/116). Arbeidet med å få på plass et system for offentlig finansierte kliniske studier (i regi av Helse- og omsorgsdepartementet). Nasjonalt råd behandlet denne saken under to møter, 11. juni 2007 og 28. januar 2008 (arkivnummer 07/531). I regi av Helsedirektoratet utarbeides det nasjonale handlingsprogram for behandling av alle kreftsykdommer. Her gis det nasjonale føringer om hvilke behandlingsmodaliteter som anbefales gitt til norske pasienter. Se for eksempel Rådets sak om monoklonale antistoffer ved behandling av metastatisk kolorektalcancer (se arkivnummer 08/12). Leders forslag til vedtak Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering i helsetjenesten legger til grunn at det både er viktig og ønskelig å få på plass en enhetlig nasjonalt praksis i forhold til hvilke effektmål som skal dokumenteres ved innføring av nye legemidler innenfor spesialisthelsetjenesten. Rådet ønsker samtidig å understreke at kravet om dokumentert effekt bare er et av vurderingskriteriene som skal legge til grunn ved vurderingen av om man skal finansiere et legemiddel over offentlige budsjetter. I tillegg skal sykdommens alvorlighet og kostnadseffektivitet også veies inn i den konkrete vurderingen. Rådet legger videre til grunn at hva som anses å være et akseptabelt klinisk endepunkt med nødvendighet må variere mellom ulike sykdomsgrupper. For legemidler innenfor kreftområdet mener Rådet, i samsvar med internasjonale prosesser på området, at både total overlevelse og progresjonsfri overlevelse er akseptable primære endepunkter. Når progresjonsfri overlevelse benyttes som primært endepunkt bør post@kvalitetogprioritering.no 7 / 8
totaloverlevelse rappoteres som sekundært endepunkt (og visa versa). Dersom man finner en bedring i PFS, men ikke i OS, bør man diskutere behovet for også å ha dokumentasjon på symptomlindring eller symptomforebygging. Man bør også påse at pasientene følges systematisk over lang nok tid for tidlig å kunne avdekke eventuelle uønskede seineffekter (bivirkninger) av behandlingen. Rådet ønsker at de anbefalninger som her er skissert, legges til grunn for det videre arbeidet i de pågående prosessene i helsetjenesten. Noen relevante lenker for videre lesning NOU 1997: 18 Prioritering på ny http://www.regjeringen.no/rpub/nou/19971997/018/pdfa/nou19971 9970018000DDDPDFA.pdf NOU 1997: 7 Piller, prioritering og politikk. Hva slags refusjonsordning trenger pasienter og samfunn? http://www.regjeringen.no/rpub/nou/19971997/018/pdfa/nou19971 9970018000DDDPDFA.pdf European Medicines Agency s (EMEAs) hjemmesider: http://www.emea.europa.eu/home.htm post@kvalitetogprioritering.no 8 / 8