Trombocytopeni Finn Wisløff, professor emeritus, UiO 2. juni 2016 1
Megakaryocytt i beinmargsbiopsi May-Grünwald-Giemsafarget beinmargsutstryk 2
3
FIG. 3 Overview of platelet physiology and laboratory evaluation of platelet function. Rodgers GM Clinical Obstetrics & Gynecology. 42(2):349 59, 1999 Jun. FIG. 3. Summary of hemostatic events after vascular injury. (A) Thromboresistant properties of the vessel wall maintain blood fluidity, and platelets circulate in a resting state. (B) Immediately after vascular injury, the exposure of subendothelial components (collagen, etc.) induces platelet adhesion mediated by vwf and its receptor, GP Ib. (C) Platelet activation leads to granule secretion, synthesis of thromboxane A2 (TxA2), and platelet aggregation. This latter event results from fibrinogen binding to its platelet receptor, GP IIb IIIa. Concurrent with platelet activation, initiation of blood coagulation occurs, leading to thrombin formation and fibrin deposition to reinforce the platelet plug (D). Clot retraction is mediated by the platelet cytoskeleton. (Reprinted with permission from Rodgers GM. Diagnosis of bleeding disorders. In: Kjeldsberg C, Foucar K, McKenna R, et al, eds. Practical Diagnosis of Hematologic Disorders. Chicago, IL: ASCP Press, 1995:625 644). 1999 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2 Årsaker til trombocytopeni Nedsatt produksjon Sjeldne arvelig tilstander Maligne blodsykdommer Metastaser fra solide svulster Bivirkning til cytostatika Økt destruksjon, forkortet levetid i sirkulasjonen Immunologisk (idiopatisk) trombocytopenisk purpura- ITP Disseminert intravaskulær koagulasjon- DIC Mikroangiopatisk hemolytisk anemi Trombotisk trombocytopenisk pupura- TTP Hemolytisk uremisk syndom- HUS Heparin-indusert trombocytopeni- HIT Neonatal alloimmun trombocytopeni 4
ITP (1-4/100.000/år) Antistoffer mot antigener på plateoverflaten Hos barn og ungdom oftest utløst av virusinfeksjoner eller vaksinasjon (MMR), god prognose Sekundær ITP: SLE, antifosfolipidsyndrom, HIV, hepatitt, medikamenter Akutt oppstått blødningstendens i hud og slimhinner Petekkier, sugillasjoner, sjelden livstruende blødninger Kan diagnostiseres som en tilfeldig lett trombocytopeni Øvrige blodverdier oftest normale Hb, leukocytter, kreatinin, fibrinogen Evt beinmargsundersøkelse, trombocyttantistoffer Allmenntilstanden er god Behandling hvis platetall under ca. 30 eller blødning Prednisolon, iv immunglobulin, splenektomi (ikke forstørret), Trombopoietinagonister God langtidsprognose, men noen får en kronisk eller refraktær trombocytopeni 5
Mekanismer ved ITP Mange mekanismer ved syndromet ITP Økt destruksjon pga autoantistoffer Antistoffbetinget hemning av plateproduksjonen Noen har klonal hematopoiese og tegn på myelodysplastisk syndrom (MDS) Antifosfolipidsyndrom Konklusjon: Trombocytopenien kan skyldes varierende grad av økt destruksjon og nedsatt produksjon ITP og H. pylori Velkjent av virus kan gi ITP (hepatitt, E-B, CMV, barnesykdommer) Gasbarrini et al (1998) 11/18 pas var pos for H pylori Av disse 11 fikk 8 signifikant stigning av plt etter eradikasjon Emilia et al (2001) 13/30 pas var pos for H pylori 6/12 steg i verdier etter eradikasjon Sammenhengen er ikke avklart 6
Diagnose av ITP Sykehistorie (medikamenter, mat. Egen website for medikamenter) Klinisk undersøkelse Celletelling (EDTA + citrat) Blodutstryk (ikke pseudotrombocytopeni) Beinmargsundersøkelse ved manglende terapirespons Test på plateantistoffer anbefales ikke Lupus antikoagulant + kardiolipin-as hos yngre pasienter HIV, hepatitt C Figure 1. New definitions for the phases of the disease.6 Marc Michel Immune Thrombocytopenia Nomenclature, Consensus Reports, and Guidelines: What Are the Consequences for Daily Practice and Clinical Research? Seminars in Hematology, Volume 50, Supplement 1, 2013, S50 S54 http://dx.doi.org/10.1053/j.seminhematol.2013.03.008 7
Behandling Hovedprinsipper behandlingen skal ikke være verre enn sykdommen Målet for behandlingen er å forebygge alvorlig blødning, ikke å normalisere platetallet (risiko for å dø av blødning < 1%) Konservativ grunnholdning 8
Terapivalg Prednison 1 mg/kg x 1 i 2-3 uker, deretter nedtrapping Alternativ: dexametason 40mgx1x4 Godt behandlingsresultat = trygt platetall, ingen eller liten blødning, ikke behov for ytterligere behandling (I et stort materiale bare 12% splenektomi) Anti-Ig, anti-d Splenektomi 4-8 uker etter diagnosen hvis kontinuerlig eller gjentatt prednisonbehandling nødvendig 2/3 får normalt platetall 26% får postoperative komplikasjoner (langtidskomplikasjoner: sepsis, coronarsykdom, slag, pulmonal hypertensjon) Scintigrafi har ingen prediktiv verdi for respons Figure 2. Therapeutic options for first-, second-, and third-line treatment in adult ITP (Europe). Marc Michel Immune Thrombocytopenia Nomenclature, Consensus Reports, and Guidelines: What Are the Consequences for Daily Practice and Clinical Research? Seminars in Hematology, Volume 50, Supplement 1, 2013, S50 S54 http://dx.doi.org/10.1053/j.seminhematol.2013.03.008 9
Pasienter med persisterende alvorlig trombocytopeni etter spenektomi Dårlig dokumentasjon, remisjon lite sannsynlig Hvis liten eller ingen blødning er observasjon uten behandling akseptablet selv med plater <10 Cyklofosfamid, vinkristin, høydose steroider, rituximab er forsøkt, men alle serier er <20 pas og ingen ga remisjon hos >50 % av pasientene Rituximab/placebo i ny randomisert norsk studie Pas med platetall 10-30 2-3 uker etter påbegynt steroidbehandling Endepkt splenektomi i løpet av første halvannet år» Splenektomi hvis plt <20 eller minst 7.5mg Pred nødvendig for plt >20 Trombopoetin-analoger har hatt effekt hos et lite antall pasienter (produksjonen kan være submaksimal, og trombopoetinkonsentrasjonen er ikke økt hos disse pasientene) MikroAngiopatisk Hemolytisk Anemi (MAHA = TTP, HUS) Fibrinutfelling i kapillærer, spesielt hjerne og nyre Fragmenterte erytrocytter i sirkulasjonen Hemolytisk anemi 90% dødelighet Ingen forsto noe inntil nylig 10
No problem is so big or so complicated that it can t be run away from Trombotisk trombocytopenisk purpura TTP DAT-negativ hemolytisk anemi Trombocytopeni med hudblødninger Fragmenterte erytrocytter Tilstopning av mikrosirkulasjon Varierende organaffeksjon (nyrer, sentralnervesystem) TTP: mangel på ADAMTS13 Medfødt Antistoffutløst, kan skyldes infeksjon Kan utløses av kreft, stamcelletransplantasjon, svangerskap Ubehandlet: dødelighet 80-90% Behandling: plasmaferese, plasmainfusjoner, corticosteroider 11
Hemolytisk Uremisk Syndrom: HUS HUS: oftest barn med infeksjoner (E. coli, shigella), ikke mangel på ADAMTS13 Atypisk HUS: genetisk betinget komplementaktivering Endotelskade gir fibrinutfelling Ubehandlet: høy dødelighet, med behandling 10-15% Behandling: plasmaferese, plasmainfusjoner, corticosteroider, dialyse De fleste blir friske og gjenvinner normal nyrefunksjon, men noen få får kronisk nyresvikt og må evt. transplanteres 12
Disseminert intravascular koagulasjon (DIC) Generell aktivering av hemostasen pga frigjøring av prokoagulant materiale Sepsis, traume, kreft, fødselskomplikasjon, leversvikt o.a. Fibrinutfelling i mikrosirkulasjonen Forbruk av blodplater og koagulasjonsfaktorer, aktivering av fibrinolysen Lavgradig DIC Delvis kompensert, lett trombocytopeni, ofte venetrombose Fulminant DIC Lave koagulasjonsfaktornivåer, fibrinolytisk blødning, høy dødelighet Behandling: fjerne tilgrunnliggende årsak (evt heparin og fibrinolysehemmer, platekonsentrater, koagulasjonsfaktorer) Heparin-indusert trombocytopeni (HIT) Ufraksjonert (hyppigst) eller lavmolekylært heparin Platetallet faller til 20-60 etter 5-14 dagers behandling Skyldes antistoffer mot platefaktor 4, dette gir destruksjon Ofte ledsaget av dyp venetrombose, lungeembolisme eller arteriell trombose Dødelighet opp mot 30% Heparinbehandling må avbrytes straks, og pasienten må få DOAK (direkte virkende orale antikoagulanter)- antagonister mot trombin eller faktor Xa. 13
Neonatal alloimmun trombotyopeni (post-transfusjonspurpura) Kvinner som mangler platemembranantigenet PlA1 som 97% av befolkningen har Blodplater fra fosteret kan komme over i morens blod og utløse antistoffdannelse Ved senere svangerskap kan disse antistoffene passere placenta og gi alloimmun neonatal trombocytopeni Kan gi hjerneblødning hos barnet, PlA1-neg plater må gis, evt i.v. Immunglobulin Tilsvarende kan kvinnen få alvorlig trombocytopeni ved blodtransfusjon Egne blodplater rives med i immundestruksjon Takk for oppmerksomheten! 14