Bruk av farmakogenetiske analyser som hjelpemiddel til individtilpasset medisinering Espen Molden Forskningsleder/professor II Senter for Psykofarmakologi Diakonhjemmet sykehus/universitetet i Oslo espen.molden@farmasi.uio.no
Farmakologisk variasjon ulike årsaker Kosthold, livsstil (røyking m.m.) Alder, kjønn Organfunksjon (nyrefunksjon/gfr m.m.) Inflammasjon, kritisk sykdom Relativ betydning endres med kombinasjon avenkeltfaktorer Interaksjoner (legemidler/naturmidler) Arv (farmakogenetikk/medfødte mutasjoner) Genotyping Serumkonsentrasjonsmåling fanger opp variasjon uavhengig av årsak
Senter for Psykofarmakologi (SFP), Diakonhjemmet [Anno 1926] Lab (serumkons./genetikk) FoU 120 000 analyser/år Poliklinikk [Anno 2012] www.psykofarmakologi.no
- Serumkonsentrasjonsmåling: 155,- - Genetisk analyse: 71,- (per mutasjon) X
Antall CYP-genotypinger siste 5 år ved Diakonhjemmet
Cytokrom P450 (CYP) Legemiddel (substrat) Metabolitt CYP Endoplasmatisk retikulum Kjerne cyto krom P450 celle farge enzymer (proteiner) som har maks ( peak ) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 generelt viktigst i human legemiddelmetabolisme Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter: INTERAKSJONER -> hemmere (reduserer metabolisme) -> indusere (øker metabolisme) GENETIKK (gjelder CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19) -> medfødte mutasjoner
CYP-interaksjoner aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater) CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Granateplejuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (Ppiller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Rivaroksaban (Xarelto), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia) 1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra) 1 Kun en problemstilling ved nedsatt nyrefunksjon CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec/Nexium) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/sulfa Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Tobakksrøyking Rifampicin (Rimactan) Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoksifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) *Prodrug; omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet
CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat) Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose (1 tbl. -> 5 tbl.) Clin Pharmacol Ther 2000;67:283-91 - Tilsvarende med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin), men mindre med citalopram (Cipralex/Cipramil; x 2) - Sertralin (Zoloft) snilleste SSRI mot metoprolol Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131:1777-9 5-10 % er født med like dårlig CYP2D6-metabolisme som Seroxat, Fontex og Wellbutrin medfører
CYP-genetikk medfødt treg eller ultrarask metabolisme 1 allel fra mor og 1 allel fra far CYP2D6-5-10% homozygot trege omsettere ( poor metabolizers, PMs) - 2-5% ultraraske omsettere ( ultrarapid metabolizers, UMs) - Metoprolol (Selo Zok) + mange psykofarmaka, kodein (P Forte), tamoksifen* ++ CYP2C19-3-5% PMs (15-20% blant asiatere) - 3-5% UMs - Antidepressiva (bl.a. Cipralex), klopidogrel* (Plavix) + m.fl. CYP2C9-1-3% PMs - Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), sulfonylureaderivater + m.fl. *prodrugs
CYP2D6-genetikk: Psykofarmaka PMs 50 % lengre liggetid på psykiatriske institusjoner Clin Lab 2006;52:237 PMs bytter antidepressiva 5-6 ganger så ofte Br J Clin Pharmacol 2008;65:558 PMs 4-5 oftere parkinsonbivirkninger av antipsykotika Pharmacogenetics. 2002;12:235 PMs 3 ganger økt risiko for bivirkning av risperidon (Risperdal) J Clin Psychiatry 2005;66:15
Kasuistikk Psykofarmakologisk poliklinikk Mann 30 år Innlagt 1997, Cisordinol A injeksjon -> dystoni Byttet til Risperdal A 1mg*2 -> bivirkninger (hjertebank) Selo Zok (25 mg daglig) A mot hjertebank Nedsatt fysisk kapasitet Henvisning til PP -> CYP2D6-defekt/PM A CYP2D6 Antall metoprolol-brukere Norge 2014: 274 656 Kilde reseptregisteret.no anslagsvis 20 000 CYP2D6 PMs
Serumkonsentrasjon ved samme dose Metoprolol (Selo Zok) og CYP2D6-genetikk Ca. 90 % av pasientene UMs EMs HEMs PMs Pharmacogenetics 2002;12:465 Clin Pharmacol Ther 2004;76:302
Naturalistisk studie Rotterdam study - >1500 pasienter - CYP2D6 PMs: 20% lavere dose signifikant lavere puls/blodtrykk 4 ganger økt risiko for bradykardi
Kasuistikk hjerte/kar Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, infarkt -> postinfarkt hjertesvikt Legemidler - Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9] - Simvastatin; 40 mg daglig - Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] - Diural (furosemid); 20 mg daglig - Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9] - Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] - Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] *byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste CYP-test - 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme, PM) - 2C19 normal [-> god aktivering/effekt Plavix] Framtidig bruk Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1677 9
CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F) Kodein PMs mangelfull smertedempning Pain Pract 2007;7:352-6. UMs økt risiko for respirasjonsdepresjon N Engl J Med 2004;351:2827-31 Kodein ( inaktiv ) CYP2D6 Morfin (10-40X mer potent)
Escitalopram (Cipralex) betydning av CYP2C19-genotype 25 S-citalopram konsentrasjon (nm/mg) 20 15 10 5 0 *17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def (Ultrarask) (Normal) (Langsom) Rudberg I, Mohebi B, Hermann M, Refsum H, Molden E. Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;83(2):322-7.
Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM) fanger opp farmakokinetisk variasjon uavhengig av årsak genetisk variasjon i målproteiner fanges ikke opp av serumkonsentrasjonsmålinger
+ Medfødt variasjon i reseptorfølsomhet; f eks serotonintransportør
SSRI-panel: bakgrunn serotonintransportør Promotor -mutasjon i serotonintransportørgenet - Lang (l) eller kort (s) promotorvariant - l-allelet gir høyere uttrykk/aktivitet av transportør enn s-allelet - Homozygote bærere av s-allelet: 15-20% (kaukasere) - l-allelet assosiert med signifikant bedre effekt, raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI Serretti A, Mol Psychi 2007;12:247-57; Kato M, Mol Psychi 2008:1-28 Klinisk erfaring effekt antidepressiva 1/3 god effekt 1/3 middels effekt 1/3 ingen effekt
Rekvirering av SSRI-panel (kostnad = 1 mnd Cipralex) Hvis problem: ved bivirkning/dårlig effekt - Retrospektivt Ved oppstart: for å unngå problem - Prospektivt Strategier hos pasienter med kort/kort -genotype Valg av behandling uten serotoninreopptakshemming som sentral virkningsmekanisme - Mirtazapin (Remeron), mianserin (Tolvon), moklobemid (Aurorix), duloxetin (Cymbalta), bupropion (Wellbutrin) eller reboxetin (Edronax).
VG, 7. november 2010...Det er ingen vits i å styrte av gårde til fastlegen og insistere på å få tatt gentesten. Følgende grupper av medisinbrukere som først og fremst bør ta den: De som skal i gang med forventet langvarig behandling for psykiske lidelser. De som har brystkreft og skal starte behandling med Nolvadex. De som skal starte behandling med den blodfortynnende medisinen Marevan. De som har hatt hjerteinfarkt og skal begynne på medisiner som Plavix for å forebygge nye infarkt. genetiske forskjeller forsterkes med alder Mange får også metoprolol + andre aktuelle legemidler
Hovedpoenger Farmakogenetisk variasjon viktig årsak til bivirkninger/ mangelfull effekt ved normale doser Genotyping gir evigvarende info og bør brukes aktivt på utvalgte legemidler/pasientgrupper - Prospektivt for å forebygge problemer [skreddersydd behandling] - Restrospektivt for å løse problemer - Ikke dyrt, hvis god indikasjon og gjenbruk (engangstest) - Utfordringer: informasjonsflyt og optimal bruk av prøvesvar Ikke-genetiske faktorer bidrar også til farmakologisk variasjon - Serummålinger fanger opp variasjon uavhengig av årsak, men er ferskvare
SLCO1B1-genetikk: betydning for statiner OATP1B1 medierer opptak av statiner fra blod til lever SLCO1B1 521 T>C: redusert transportfunksjon - mutasjonsfrekvens kaukasisk befolkning 15-20 % Redusert statinopptak til lever gir både nedsatt hepatisk eksponering og økt systemisk eksponering Betydning SLCO1B1-genetikk: simva > atorva >> prava/rosuva >> fluva Internasjonale retningslinjer: Maks-doser jfr. genotype Niemi M, etal: Clin Pharmacol Ther 2010;87(1) Clin Pharmacol Ther 2012;92(1) [Update: Clin Pharmacol Ther 2014]
The odds ratio for myopathy was 4.5 (95% confidence interval [CI], 2.6 to 7.7) per copy of the C allele, and 16.9 (95% CI, 4.7 to 61.1) in CC as compared with TT homozygotes. More than 60% of these myopathy cases could be attributed to the C variant