Rådsavgjørelse 08. mars 2010: Fornyet behandling - Klage på Boehringer Ingelheim/Pfizers annonse for Spiriva i Dagens Medisin samt Spiriva KOLS-brosjyre (R0709) Saken ble innklaget av GlaxoSmithKline AS. Gebyr 75.000,-. Navn på firma som klager: GlaxoSmithKline AS Navn på firma som klages inn: Boehringer Ingelheim og Pfizer AS Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder reklame for Spiriva. Saken er innklaget av GlaxoSmithKline AS. Faksimile av et utdrag av materiellet: 1
Klagers anførsler: Saken er innklaget av GlaxoSmithKline AS, 19. juni 2009, som i det vesentlige har anført: GlaxoSmithKline AS (GSK) vil innklage BI/Pfizer for Rådet for gjentatte brudd på legemiddelforskriftens 13.3 samt LMIs Regler for legemiddelinformasjon punkt 3.3 og 4.1 fordi de har annonsert for Spiriva på en måte som gir et overdrevent godt bilde av Spirivas egenskaper, uten at det gjengis dokumentasjonsgrunnlag for dette. Påstanden GSK reagerer på er: UPLIFT studien viser: SPIRIVA påvirker overlevelse. (annonse og side 10 i brosjyren) Det refereres til D.P. Tashkin & al, NEJM 2008; 359 (15): 1543-54. Med utsagnet" SPIRIVA påvirker overlevelse" gir BI/Pfizer inntrykk av at Spiriva-bruk vil kunne føre til noe positivt i forhold til overlevelse, med andre ord føre til "økt overlevelse" for pasientene. Å hevde at en medisin fører til økt overlevelse dersom den i virkeligheten ikke gjør det, er alvorlig desinformasjon overfor leger. Overlevelse er et såkalt "hardt endepunkt", KOLS-pasienter skal altså kunne leve lenger dersom de bruker Spiriva. Leger som blir villedet til å tro at deres KOLS-pasienter kan leve lenger dersom de bruker Spiriva, kan spre dette misvisende budskapet videre til sine KOLS-pasienter. Å påstå at noen får lenger liv er noe som må dokumenteres, da det er mye mer alvorlig enn å hevde at en pasient kan få bedre lungefunksjon eller bli lettere i pusten. Forfatterne selv, Tashkin et. al, sier i sin artikkel ingenting om at Spiriva gir økt livslengde sammenlignet med kontrollgruppen. Forfatternes konklusjon i UPLlFT-studien er: "In patients with COPD, therapy with tiotropium was associated with improvements in lung function, quality of life, and exacerbations during a 4-year period but did not significantly reduce the rate of decline in FEV1." Studien sier ingenting om at tiotropium (Spiriva) påvirker overlevelse eller fører til økt overlevelse. I virkeligheten viser studien at det er en ikke-signifikant effekt på overlevelse, Figur 3b sier at Hazard ratio er 0,89,95 % el er 0,79-1,02, p=0.09. Som kjent må el (konfidensintervallet) ikke krysse 1.00, og p-verdien være <0,05 for at man skal kunne vise til økt overlevelse. Bl/Pfizer går derfor lenger enn det forfatterne av UPLlFT-studien selv gjør. Det er ikke dokumentert at Spiriva påvirker (fører til økt) overlevelse. UPLlFT-studien ble fremlagt på den europeiske lungekongressen ERS i Berlin i første uke i oktober 2008. Publikasjonen med UPLlFT-studien kom uken etter (9. oktober). Det var her BI/Pfizer presenterte den innklagede annonsen første gang. Vår medisinske sjef Erik Hjelvin kontaktet da medisinsk direktør i BI Øyvind Arnesen, og gjorde ham oppmerksom på at GSK var uenig i konklusjonen vedrørende overlevelse. Deretter kom BI/Pfizer med en korrigert annonse for Spiriva hvor uttrykket "påvirker overlevelse" var fjernet. Etter en stund tok BI/Pfizer med budskapet "påvirker overlevelse" i følgende annonser i Dagens Medisin: Dagens Medisin nr 33-08, 20. november 2008 Dagens Medisin nr 36-08, i bilaget "Allmennlegen", 11. desember 2008 Dagens Medisin nr 03-09, i lungebilaget, 12. februar 2009 Samt i vedlagte brosjyre. Det er altså snakk om flere brudd på Legemiddelforskriftens 13.3. 2
GSK ber om at BI/Pfizer pålegges å: 1) stanse Spiriva-annonsen der de bruker uttrykket "Spiriva påvirker overlevelse" 2) sende ut et skriv med en beriktigelse av denne misvisende påstanden til lungeleger, indremedisinere og allmennleger, der det slås fast at det ikke medfører riktighet at Spiriva påvirker/fører til økt overlevelse. Innklagedes anførsler: Boehringer Ingelheim svarer i brev datert 26. august 2008, som i det vesentlige har anført: Det vises til GlaxoSmithKlines klage på Spiriva datert 19. juni 2009. (Ref. R0709). Klagen gjelder påstanden om at Spiriva påvirker overlevelse. Dokumentasjonen for påstanden er den store UPLIFT-studien (vedlagt). UPLIFT er en milepælstudie i lungemedisin på grunn av sin store størrelse, lange oppfølgingstid og mange klinisk viktige endepunkter. Mortalitet er ett av flere forhåndsdefinerte sekundærendepunkter i UPLIFT-studien. I vår brosjyre (vedlagt GSKs klage) oppgir vi mortalitetsdataene fra UPLIFT på tre måter (som i UPLIFT-publikasjonen); 11% lavere risiko for død 30 dager etter behandlingsslutt (ITT) (HR 0,89; 95% KI: 0,79 1,02) NS 13% lavere risiko for død ved behandlingsslutt (ITT) (HR 0,87, 95% KI: 0,76 0,99) 16% lavere risiko for død ved behandlingsslutt (på studiemedisin) (HR 0,84, 95% KI: 0,73 0,97) Det angis ikke p-verdier for statistisk signifikans for alle målene, men det er heller ikke nødvendig. Det følger av lærebøker i statistikk at dersom konfidensintervallet ikke overlapper 1,00, så vil funnet også være statistisk signifikant (dvs. p < 0,05). De to første mortalitetstallene er hentet fra side 1551 i publikasjonen i et eget kapittel med tittelen MORTALITY : During a period of 4 years plus 30 days (1470 days) included in the intention-to-treat analysis, 941 patients died: 14.9% in the tiotropium group and 16.5% in the placebo group (hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.79 to 1.02) (Fig. 3B). For the 4-year, protocol-defined study period up to day 1440, among patients for whom vital-status information was available, 921 patients died: 14.4% in the tiotropium group and 16.3% in the placebo group (hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.76 to 0.99). Totalmortalitet rapporteres her på to måter: - Intention to treat -analyse av totaldødelighet i studieperioden (1440 dager) - Intention to treat -analyse av totaldødelighet i studieperioden + 30 dager oppfølging etterpå (1470 dager) Dette ga noe ulik redusert dødelighet (13% vs 11%) og i sistnevnte tilfelle krysset konfidensintervallet såvidt 1,00. Årsaken til at det oppgis to slike mål på mortalitet er at et dødsfall ikke bare er et effektendepunkt, men også kan være en adverse event. Pasientene ble derfor fulgt opp en periode etter at de avsluttet behandling i studien, hvilket ikke er uvanlig for safety-endepunkter i kliniske studier. En klinisk konsekvens av å avslutte effektiv behandling kan nettopp være at behandlingens effekt avtar, og det kan være det som er tilfelle her. Det tredje målet på mortalitet er hentet fra resultatkapitlet på side 1551 under tittelen ADVERSE EVENTS : Fatal events occurred in 381 patients (12.8%) in the tiotropium group and 411 (13.7%) in the placebo group (hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.73 to 0.97). Etter vårt syn er disse tre resultatmålene tilstrekkelig til å påstå at Spiriva påvirker overlevelse. Spiriva er godkjent i Norge gjennom MRP (Mutual Recognition Procedure). UPLIFT-studien er nylig innlemmet i preparatomtalen. MRP-prosedyren er avsluttet, dvs at alle EU-land og Norge (Concerned Member States) har blitt enige om tekstens ordlyd, men norsk oversettelse er ennå ikke godkjent. Den nye teksten vedr. UPLIFT i preparatomtalens kapittel 5.1 lyder nå: 3
In a 4-year, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 5,993 randomised patients (3.006 receiving placebo and 2,987 receiving Spiriva), the improvement in FEV 1 resulting from Spiriva, compared with placebo, remained constant throughout 4 years. A higher proportion of patients completed 45 months of treatment in the Spiriva group compared with the placebo group (63.8% vs. 55.4%, p<0.001). The annualized rate of decline of FEV 1 compared to placebo was similar between Spiriva and placebo. During treatment, there was a 16% reduction in the risk of death. The incidence rate of death was 4.79 per 100 patient years in the placebo group vs. 4.10 per 100 patient years in the tiotropium group (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0.84, 95% CI = 0.73, 0.97). Treatment with tiotropium reduced the risk of respiratory failure (as recorded through adverse event reporting) by 19% (2.09 vs. 1.68 cases per 100 patient years, relative risk (tiotropium/placebo) = 0.81, 95% CI = 0.65, 0.99). Som det fremkommer av teksten ovenfor er nå påstanden om å påvirke overlevelse også innlemmet i preparatomtalen. Vi mener at utsagnet påvirker dødelighet er tilstrekkelig dokumentert i den oppgitte referansen, og at kravene i Legemiddelforskriftens 13.3 og LMIs Regler for legemiddelinformasjon er oppfylt. GlaxoSmithKline påstår at vi skulle ha korrigert den innklagede påstanden etter samtaler med dem. Det medfører ikke riktighet. Vi presiserte derimot at dette er en påstand vi har belegg for, og at vi vil fortsette å bruke den. Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M065, 7. september 2009: Spiriva påvirker overlevelse. Etter Rådets oppfatning er det helt klart at utsagnet må forstås slik at det hevdes at pasienter som bruker Spiriva har økt overlevelse, dvs lever lenger. Rådet har vurdert saken, og kommet til at utsagnet er trukket lenger enn det originalarbeidet gir belegg for. Slik Rådet ser det er utsagnet unyansert og ikke tilfredsstillende dokumentert i artikkelen. Å implisere at pasientene kan leve lenger, uten tilstrekkelig dokumentasjon, mener Rådet er kritikkverdig. For denne pasientgruppen har det spesielt vært etterlyst medikamenter som gir økt overlevelse, og det er derfor ekstra viktig med nøktern omtale av de egenskaper produktene har. Rådet har lagt vekt på den potensielle økonomiske gevinst som kan oppnås ved overtrampet., jf. Rådets vedtekter 8. Klager gis medhold. BI/Pfizer ilegges gebyr kr 125.000,-. Krav om fornyet behandling (anke). E-mail fra Boehringer Ingelheim 23. september 2009, som i det vesentlige har anført: I henhold til Rådets vedtekter ( 10) skal en avgjørelse være begrunnet, og etter vårt syn er Rådets begrunnelse i denne saken mangelfull. Vesentlige aspekter i vårt forsvar er ikke redegjort for i Rådets avgjørelse, og vi forstår heller ikke avgjørelsen. Vi vil derfor anmode Rådet om en nærmere begrunnelse før vi kan ta stilling til avgjørelsen og evt anke. Vi stiller derfor tre konkrete spørsmål: 1) Mener Rådet at 30 dagers safety follow-up etter avsluttet behandling skal medregnes i effekten for et legemiddel? Dette var eneste ikke-signifikante resultatmål på mortalitet i det innklagede UPLIFTmateriellet. 4
2) Det er ikke uvanlig at en bredere omtale av predefinerte sekundærendepunkter i megatrials publiseres separat senere. 3. september 2009 (etter svarfristen vår den 26. august 2009) kom særpublikasjonen på mortalitet, og i tråd med primærpublikasjonen konkluderes det her med effekt på mortalitet i hovedkonklusjonen. (vedlagt) Dataene og forfatterne er de samme som i den første UPLIFT-publikasjonen vi ble klaget inn på. Også i preparatomtalen (SPC) er nå redusert mortalitet inntatt. Mener Rådet at vi må vente på sekundærpublikasjoner som inntar mortalitet i hovedkonklusjonen eller SPC-oppdateringer før det er referansegyldig? 3) Hvilken juridisk betydning har det for Rådet at påstanden nå er godkjent inntatt i SPC? Som medlemmer av LMI vil vi også påpeke viktigheten av at Rådet gir utdypende begrunnelser i sine avgjørelser. Rådets avgjørelser er normgivende for hele bransjen, og Rådet har derfor et pedagogisk ansvar for at alle LMIs medlemmer skal forstå Rådets avveininger. De ovennevnte tre spørsmålene er viktige for å forstå denne avgjørelsen. Jeg anmoder som en følge av dette også om utsettelse på fristen på 2 uker på å gi tilbakemelding til Rådet. Tilsvar fra GlaxoSmithKline AS til rådsavgjørelse R0709, 29. oktober 2009, som i det vesenlige har anført: GSK støtter Rådets avgjørelse i at påstanden Spiriva påvirker overlevelsen ikke er tilstrekkelig dokumentert i originalartikkel og at man ved bruk av påstander som omhandler økt overlevelse må være spesielt oppmerksom på riktigheten i påstandene. BI/Pfizer har her uomtvistelig gått lenger enn forfatterne i den refererte publikasjonen ut fra følgende: GSK viser igjen til at annonsene i Dagens Medisin med påstanden om at Spiriva påvirker overlevelsen var trykket i november og desember 2008, samt i februar 2009. Referansen som oppgis er D.P. Tashkin & Al, NEJM 2008 og forfatterne sier her ingenting om at Spiriva påvirker overlevelsen eller fører til økt overlevelse. Dette står heller ikke nevnt i daværende SPC. GSK forholder seg til kravet om at man må følge gjeldende regelverk om at man kun har anledning til å annonsere for publisert dokumentasjon. På samme måte som det heller ikke er i tråd med regelverket å benytte utsagn og indikasjoner for et medikament som ikke er i tråd med gjeldende SPC selv om man i ettertid har søkt om endringer av preparatets SPC. Som Boehringer Ingelheim/Pfizer selv sier i sin anke er sekundære endepunkter og en utvidet analyse av dataene i studien først omtalt i publikasjon fra 3. september 2009, altså hele 10 måneder etter den første annonseringen. Tidspunktet taler for seg selv. I tillegg viser vi til BIs klage på GSKs bruk av data fra TORCH-studien, der ett av punktene var krav om utvidet statistisk styrkeberegning ved bruk av post hoc data Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M066, 7. desember 2009: Rådet har merket seg at Boehringer Ingelheim/Pfizer ber om en tilleggsbegrunnelse. Rådet gir normalt ikke dette, og viser til sitt tidligere vedtak. Ønskes saken ytterligere behandlet må det inngis en ordinær anke. I dette tilfellet har Rådet likevel funnet å kunne gi en kort tilleggsbemerkning: Rådet vurderer den medisinske påstand i reklamen mot referansen og artikkelforfatterens fokus. I denne saken er det aktuelle utsagnet ikke fremhevet av forfatteren selv i originalartikkelen. For øvrig vil Rådet bemerke at dokumentasjon som er kommet til etter at reklamen forelå, ikke er relevant for vurderingen. 5
Fornyet behandling - Klage på Boehringer Ingelheim/Pfizers annonse for Spiriva i Dagens Medisin samt Spiriva KOLS-brosjyre (R0709) Boehringer Ingelheim anker saken formelt i mail av 21. desember 2009 og utdypet sine synspunkter i forbindelse med møtet 8. mars 2010. Representantene fra Boehringer Ingelheim ga en muntlig redegjørelse overfor Rådet forut for Rådets drøftelse av saken, jf. Rådets vedtekter 11. Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M068, 8. mars 2010: Rådet har vurdert anken, herunder den muntlige redegjørelsen for denne. Rådet fastholder at utsagnet påvirker overlevelse ikke burde vært benyttet gitt den dokumentasjonen som forelå den gang reklamen ble utformet. Rådet bestrider ikke at økt overlevelse kunne utledes av studien, men forfatterne selv konkluderte ikke angående overlevelse. Rådet har imidlertid merket seg at det nå foreligger ytterligere dokumentasjon, og Rådet er av den oppfatning at det nå vil være mulig å markedsføre at man har én studie som indikerer at medikamentet påvirker overlevelse. Dette innebærer at det må tas nødvendige forbehold, slik at reklamen fremstår som nøktern. Rådet peker her på at det dreier seg om et meget sterkt utsagn. Etter en totalvurdering er Rådets flertall kommet til at det opprinnelige gebyret settes ned til kr. 75.000,-. Mindretallet mener gebyret bør frafalles. Siden anken delvis har ført frem, er det ikke aktuelt å ilegge ankegebyr. Rådet imøteser bekreftelse innen 2 uker på at ovennevnte avgjørelse vil bli fulgt. Dette vedtaket blir offentliggjort på LMIs nettsider www.lmi.no. 6