Estimering av GFR ved bruk av Kreatinin og cystatin C Bioingeniørkongressen 1 3. juni 2016 Gro Elisabeth Jensen Master i biomedisin Avdelingssjef Avdeling for medisinsk biokjemi Diakonhjemmet sykehus 1 Bakgrunn Diakonhjemmet Sykehus AS er et lokalsykehus i Oslo Vest for ca. 150.000 innbyggere Ca. 35 % over 80 år Vi utfører vi ca. 79.000 s-kreatinin analyser (2015) Nysgjerrighet rundt analysering cystatin C, beregning av GFR og nøyaktigheten av beregningen 2 1
Hvorfor måle nyrefunksjon? Viktig både for å stille riktig diagnose, ta stilling til behandling og ved dosering av legemidler Risiko for utvikling av hjerte-karsykdom (metabolske prosesser) 3 Nefron, nyrenes filtreringsenhet Illustrasjon gjengitt med tillatelse fra Kari c. Toverud, CMI (sertifisert medisinsk illustratør) 4 2
Nyrene har en livsviktig rolle Regulere syre - base, væske- og saltbalanse Ekskresjon av slaggprodukter Eliminere fremmede substanser fra mat og legemidler Nyrene påvirker dannelse av røde blodlegemer Blodtrykk og endokrine funksjoner Betydning for farmakokinetikken (penicilliner, cefalosporiner, nye antikoagulantia) Høye plasmakonsentrasjoner og risikoen for bivirkninger og overdose øker Uten nyrefunksjon dør mennesker i løpet av noen dager til en uke som følge av væskeansamling, slaggprodukter og forstyrret elektrolyttbalanse 5 Mål på nyrefunksjon S-kreatinin alene kan brukes som mål på nyrefunksjonen I de senere årene er kreatininbasert estimert glomerulær filtrasjonsrate (egfr) tatt i bruk. Internasjonalt har cystatin C dukket opp som alternativ og sannsynligvis mer nøyaktig nyrefunksjonsparameter Estimert glomerulær filtrasjonsrate (egfr) basert på cystatin C er også tilgjengelig Forskjellige algoritmer basert på kreatinin, cystatin C eller begge i kombinasjon for estimering av GFR Måling av GFR (referansemetode,gullstandard) 6 3
2700 L per døgn. Omtrent 180 L filtreres ut som primærurin, men kun 1 2 L skilles ut som urin GFR (glomerulære filtrasjonshastigheten) beskrives som filtrasjonshastigheten gjennom nyrenes glomeruli pr minutt 7 GFR Den glomerulære filtrasjonshastigheten (GFR) måles i ml/min og normaliseres til et kroppsareal på 1,73 m 2. Hos en ung, frisk voksen ligger GFR på 100-130 ml/min/1,73m 2 Normal gjennomsnittlig nedgang i GFR med alderen begynner allerede i 20-30 årene, og utgjør ca. 1 ml/min/1,73m 2 i året GFR kan både estimeres og måles (GFR, egfr) 8 4
GFR er i dag akseptert som den mest nyttige indeks for nyrefunksjon både hos friske og hos nyresyke Oppfølging av pasienter med kjent nyresykdom GFR-verdiene gjør det mulig å gradere pasientens nyresykdom (nyrestadie-inndeling) I den voksne befolkningen er anslått at omtrent 10 % har kronisk nyresykdom (Helsedirektoratets handlingsplan for forebygging og behandling av kronisk nyresykdom (2011-2015) dvs.10% av befolkningen har egfr < 60 ml/min/1,73m 9 Noen årsaker til nedsatt nyrefunksjon Alder Arteriosklerose (diabetes, høyt blodtrykk) Kronisk nyrebetennelse (autoimmun og bakteriell) 10 5
Kreatinin Screeningtest for nedsatt nyrefunksjon Avfallsprodukt og dannes med en hastighet som er nært korrelert til muskelmassen Ikke toksisk og blir normalt ikke reabsorbert Fordeler seg både i kroppens ekstracellulære og intracellulære væskerom, noe som tilsier at det tar litt tid å endre serumverdien av kreatinin ved raske endringer i nyrefunksjonen Mindre egnet som markør i pasienter med redusert GFR fordi tubulær sekresjon utgjør 10-20 % økning i kreatinin-clearance Påvirkes av pasientens alder, vekt, kjønn, muskelmasse, etnisitet, kosthold og tyroideafunksjon Enzymatisk metode 11 Cystatin c Følsom parameter for redusert nyrefunksjon Er en lysosomal cystein protease inhibitor, enzymhemmer og har beskyttende effekt mot proteolytisk nedbrytning av celler og kan være en del av forsvaret mot bakterielle infeksjoner. Lite molekyl (13 kda) Stabil produksjonsfart og dannes i de fleste kjerneholdige celletyper Skilles ut via glomeruli, reabsorberes i tubuli og brytes ned til aminosyrer Ingen tubulær sekresjon Påvirkes angivelig ikke av kjønn, alder, etnisitet, muskelmasse eller kosthold Kan påvirkes av høye doser glukokortikoider Påvirkes av tyroideafunksjon Cystatin C konsentrasjonen kan synes å ha en sterk assosiasjon med kardiovaskulær død Forskjellige metoder 12 6
Måling av GFR(referansemetode) Urin clearance (det plasma som renses for en markør via nyrene per minutt) Ideell filtrasjonsmarkør (filtreres fritt gjennom glomerulus) Inulin, iothalamat, iohexol Tidkrevende og unøyaktig (derfor ikke brukt i denne studien) 13 Estimering av GFR (egfr) Estimert/beregnet GFR ved hjelp av forskjellige algoritmer/formler MDRD utgår CG utgår Absolutt GFR CKD EPI anbefalt 14 7
Sammendrag av beregningsformeler Formel Utregning av GFR ml/min/1,73 Baserer seg Brukes av bl.a. m 2 på MDRD 175 * (kreatinin/88,4) -1,154 * alder Kreatinin -2,203 Enzymatisk) * (0,742 hvis kvinne) * (1.212 og alder hvis afroamerikaner) 15 CKD-EPI Kvinner: Kreatinin og Anbefalt Kreatinin 62 µmol/l: alder 144 * ((kreatinin/88,4)/0,7) - 0,329 * (0,993) alder Kreatinin > 62 µmol/l: 144 * ((kreatinin/88,4)/0,7) - 1,209 * (0,993) alder Menn: Kreatinin 80 µmol/l: 141 * ((kreatinin/88,4)/0,9) - 0,411 * (0,993) alder Kreatinin > 80 µmol/l: 141 * ((kreatinin/88,4)/0,9) - 1,209 * (0,993) alder 16 8
Diagnostiske kriterier for kronisk nyresykdom (CKD) Kronisk nyresykdom er en tilstand med gradvis og vanligvis varig tap av nyrefunksjon over måneder og år GFR terskel < 60 ml/min/1,73m 2 eller tilstedeværelse av nyreskade som proteinuri, albuminuri, unormalt urinmikroskopifunn, genetisk sykdom eller nyretransplantasjon Unormal nyrestruktur eller funksjon som har vart i 3 mnd. og som påvirker helsen. Kronisk nyresykdom inndeles i seks stadier av økende alvorlighetsgrad 17 CKD stadieinndeling Stage GFR* Description Treatment stage 1 90+ Normal kidney function but urine findings or structural abnormalities or genetic trait point to kidney disease Observation, control of blood pressure. More on management of Stages 1 and 2 CKD. 2 60 89 Mildly reduced kidney function, and other findings (as for stage 1) point to kidney disease Observation, control of blood pressure and risk factors. More on management of Stages 1 and 2 CKD. 3A 45 59 Mildly to moderately deceases kidney function Observation, control of blood pressure and risk factors. More on management of Stage 3 CKD. 3B 30 44 Moderately to severely decreased kidney function 4 15 29 Severely reduced kidney function Planning for endstage renal failure. More on management of Stages 4 and 5 CKD. 5 <15 or on dialysis Very severe, or endstage kidney failure (sometimes call established renal failure) Treatment choices. More on management of Stages 4 and 5 CKD. 18 9
Tilleggsvariabler Figuren viser økende risiko for kardiovaskulær sykdom og død med økende grad av sviktende nyrefunksjon 19 MDRD vs. CKD EPI > 80 år 20 10
MDRD vs. CKD EPI < 80 år 180 Scatter Plot with Passing & Bablok Fit 160 140 egfr ckd-epi 120 100 80 60 Identity Passing & Bablok (I) fit (-1.27 + 1.04x) 95% CI bands 40 20 0 0 50 100 150 MDRD 21 CKD EPI Cystatin C/CystatinC,Kreatinin 120 Scatter Plot Identity 100 CKD-EPIkreat/cycc 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 egfr CKD-EPIcys-c 22 11
CKD stadieinndeling Stadie 1 Stadie 2 Stadie 3a Stadie 3b Stadie 4 Stadie 5 Formel egfr egfr egfr egfr egfr egfr 90* 60-89* 45-59* 30-44* 15-29* < 15* MDRD 20 64 52 19 4 1 CKD-EPI 1 74 57 22 5 1 CKD- EPI Cystatin C 4 41 41 47 24 3 Kombinasjon 3 57 45 42 10 3 *egfr har benevning ml/min/1,73 m 2. 23 Sammendrag Sammenliknet med gullstandardmetodene (referansemetodene), indikerer litteraturen og resultatene at cystatin C og cystatin C-basert egfr som nyrefunksjonsparameter gir riktigst bilde av nyrefunksjonen, særlig i lavt område. (alder) Cystatin C-basert egfr kan/bør anvendes som verifiseringsanalyse ved egfr < 45 ml/min/1,73 m 2 MDRD skal erstattes med CKD-EPI, da denne er mer pålitelig ved egfr > 60 ml/min/1,73 m 2 og resultater kan gis ut som verdi også over 60 ml/min/1,73 m 2 24 12