Luftveisinfeksjoner hos barn: Nye virus og vaksiner - og hva gjør man? Henrik Døllner Institutt for laboratoriefag, barne- og kvinnesykdommer, NTNU Barne- og ungdomsklinikken, St. Olavs Hospital, Trondheim, Norge http://www.ntnu.edu/lbk/cair Bakgrunn og konflikter Medisinsk embetseksamen Københavns universitet 1987 Jobb som lege i Norge 1987-dd Erfaringer fra allmennpraksis 6 mdr turnus Namsos legesenter 1989 2 år med legevaktkjøring i fast turnus Malvik kommune 1997-99 Spesialist i pediatri 1995 Overlege Barneklinikken, St Olavs hospital 1996-dd Førsteamanuensis, NTNU 2004-dd Konflikter Involvert i Infeksjonsforum Midt-Norge ca 1995-dd (Glaxo-sponset/drevet) (styre, betalte foredrag) Reisestøtte til internasjonale kongresser (Glaxo, Wyeth, Octapharma) inntil ca 2010 1 2 Dagens pensum Nye luftveisvirus Humant metapneumovirus Bocavirus type 1 Det norske vaksinasjonssystem Meslinger Pneumokokker Luftveissyndromer hos barn Øvre luftveier Nedre luftveier Mikrobiologisk utredning Nedre luftveisinfeksjoner: Hvem skal ikke ha antibiotika? Luftveis-syndromer hos barn Forkjølelse Halsbetennelse Mellomørebetennelse Laryngealt syndrom Influensaliknende sykdom Utslett og feber (barnesykdommer) Nedre luftveisinfeksjon med og uten BPO 3 4 Sjeldne og ev. kompliserte LVI Cervikal adenitt/abscess Mastoiditt Sinusitt (preseptal cellulit) Peritonsillær, parafaryngeal abscess etc Epiglotitt Laryngo-trakeo-bronkitt Parapneumonisk empyem Lungeabscess Kroniske lungesykdommer med infeksjon Bronkiektasi CF, medfødt immunsvikt, ciliær dyskinesi Muskelsykdommer, CP, syndromer, kompliserte hjertefeil Luftveisvirus Respiratory syncytial (RS) virus Rhinovirus (RV) Coronavirus OC43, 229E Parainfluensa virus Adenovirus Influenzavirus A og B Enterovirus (enterovirus, coxsackievirus, echovirus) Herpes simplex, Ebstein Barr virus, CMV, HHV6 5 6 1
Nye luftveisvirus Human metapneumovirus Human bocavirus Parechovirus Coronavirus NL63, HKU, SARS, MERS Polyomavirus Rhinovirus C Enterovirus for eksempel. type enterovirus D68 Influensavirus svineinfluensa, fugleinfluensa, type C Bakterielle luftveispatogener Streptococcus Pneumonia Hemophilus Influenza Encapsulted types a-f Non-encapsulated beta hemolytic streptococcus group A Bordetella Pertussis (toxin-mediated) Mycoplasma Pneumonia Clamydia Pneumonia Morexella Catharalis Staphylococcus aureus 7 8 PCR-tests Sensitiv og spesifikk Detekterer RNA og DNA Men hvordan skal det tolkes? Aktuell infeksjon? Tidligere infeksjon? Kolonisering? Reaktivering? Kan vi se på «viral load»? Må vi sml med andre tester (mrna)? Må vi sml med «kontroller»? Virus-funn: St. Olavs 2007-13 LVI (n=2704); Kontroller (n=544) 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% LVI Kontroll 9 10 Number virus types in NPA p<0.001 p=0.39 60 Adenovirus 50 40 30 20 10 No virus 1 virus 2 virus 3 virus 4 virus Kan gi høye CRP verdier 0 RTI Controls Controls +URT Controls -URT 11 12 2
hmpv TCID 50 per ml (mean ± SD) 23.10.2015 Human paramyxovirus Dyre studier av hmpv Family Paramyxoviridae Subfamily Paramyxovirinae Pneumovirinae Genus Respirovirus Rubulavirus Morbillivirus Pneumovirus Metapneumovirus Parainfluenza Parainfluenza Species types 1 and 3 types 2 and 4 Mumps Measles Respiratory syncytial virus (RSV) Human metapneumovirus (hmpv) Days post-inoculation 13 N Engl J Med 2004 14 Kuiken T Am J Pathol 2004 Akutt rhinitt Akutt trakeobronkitt (mild) Akutt bronkiolitt (mild) Epidemiology Sero-prevalence at age 5-10 years: 90-100% hmpv appears in all continents USA population based: All RTI Hospital 6% <5 years 1 per 1000/year <6 months 3 per 1000/year 6-11 months 2 per 1000/year Outpatient clinic/ed 7% USA population based: Community acquired pneumonia (CAP) 15 % (<5 years), 8% (>5 years) Sverige CAP: 23% (<5 years) USA hospital nettwork: Bronchiolitis: 7% (RSV 72%, RV 26%) NEJM 2013, 2015 JAMA Ped 2012 15 Kuiken Am J Path 2004 16 Clinical manifestations (in short) Age all children older than RSV? Fever URTI Pneumonia Bronchiolitis Asthma exacerbations Risk factors severe infections/hospitalization Preterms Chronic diseases May be related to severity (?) Viral load Genotype PIDJ 2004, NEJM 2013, J Clin Virol 2014 Human bocavirus Parvovirus Small (25 nm) 5 kb singel-stranded DNAvirus, non-enveloped NS1-NP1-VP1-VP2 4 genotypes (1-4) Difficult to culture Realtime-PCR NP1 Andreas Christensen 17 18 3
Human bocavirus-1: a new etiology of children s RTI? Yes! Children with RTI Controls HBoV1-DNA in NPA 9% 12% Other virus often present 75% 85% HBoV1-DNA single in NPA 25% 15% High HBoV1-DNA load in NPA* + HBoV1-DNAemia (viremi) + HBoV1-mRNA in NPA 1/4 0 Other patogenic virus 3/4 Sero-conversion (Finish studies) + Human parechovirus Picornavirus Mange genotyper (6 mest kjent) Genotype 3 assosiert med encephalitis in infants 15 tilfelle Midt-Norge 2011* Betydning for RTI? Ingen gode papers på RTI Tilnærming: Cases vs controls Kliniske og virologiske data Genotyper viktig Sml med andre virus Hvor lang tid skilles hpav ut? Lage mrna basert test? *Skram et al. PIDJ 2014 19 20 The NORWEGIAN NATIONAL CHILD IMMUNIZATION SCHEDULE AGE Immunization against 6 weeks Rotavirus 3 months Diphteriae-Tetanus-Pertussis-polio (IPV) Haemophilus influenzae type b (Hib) Pneumococcal vaccine (Prevenar-13) (introduced 2006, mod. 2011) Rotavirus 5 months DTP,Hib,IPV,Prevenar-13 12 months DTP,Hib,IPV,Prevenar-13 15 months Measles, Mumps, Rubella (MMR) 6-7 years (2 nd grade) DTP-IPV (P introduced 2005) 11-12 years (6 th grade) MMR 12-13 years (7 th gr., girls) Human Papilloma virus (HPV) x 3 (introduced 2009) 15-16 years (10 th grade) DTP-IPV Children with parents outside low-endemic Hepatitis B (HBV), tuberculosis (BCG) (general BCG taken out in 2009) regions 22 23/10/2015 Marite Rygg Infections and immunization Meslinger Forbigående eller langvarig immunsvekkelse Inntil 30% utvikler komplikasjon* Hyppigst <5 år og > 20 år Pneumoni 6% MV, virus, bakterier Otitis media 7% Diare 8% Encefalitt 0,1% Fortsatt utbrudd i Europa >4000 cases meldt ECDC siste 12 mdr Tyskland, Frankrike, Østerike etc Bosnia >4000 Stor mortalitet i Afrika f.eks. Kongo *CDC: USA 1985-92 Eksempel Makedonia 2014 MMR vaksinedekning >92% etter 2000 Likevel utbrudd 2010-11 I alt 284 hvorav 262 uvaksinerte (Rom-folk, andre) Mange med pneumoni og diarre 23 4
Kikhoste Primær profylakse 5 doser acellulær vaksine Husk booster hvert 10. år som voksen helsearbeider Sekundær profylakse Erytromycin til eksponerte ikke fullt vaksinerte Tertiær profylakse Erytromycin til spesielle risikogrupper Tabell 1. Kikhoste meldt MSIS 2007-2014 etter diagnoseår og aldersgrupper Aldersg 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 ruppe 2 år eller 106 86 89 60 92 118 57 86 under 2-9 år 478 304 375 262 391 428 299 452 10 år eller 4792 3498 5078 3268 3922 3697 2253 2494 eldre Totalt 5376 3888 5542 3590 4405 4243 2609 3032 25 26 Hemophilus influensae type b Kapsulære Non-kapsulære Epiglotitt Invasive infeksjoner hos barn <5 år Sepsis, meningitt Bløtdelsinfeksjoner Vaksine fra 1992 95% dekning Pneumokokker Konj. vaks. fra 2006: Prevenar (7) Konj. vaks. fra 2011: Prevenar (13) 3, 5 og 12 mdr s alder Polysakk.vaks. fra 1983 Pneumovax (23) Til risikogrupper PCV7 2014 27 8 163 PCV13 372 570 27 28 Hospitalizations for Pneumonia among U.S. Children. Uspesifisert (bakteriell) pneumoni USA (registerdata) Bakteriell pneumoni etter konjugert pneumokokkvaksinasjon startet Lindstrand et al. 2015* Innleggelser (klinisk registrerte) i Stockholm i 2 perioder 2003-07 vs 2008-12: av barn 19% fall pneumoni (ICD10 diagnostisert som bakteriell) Også 66% fall i innleggelser med sinusitt Norge 2012** (Mor-barn-studien) Nedsatt otittis media og NLI St. Olavs hospital 2002-06 2007-14 **Vestrheim et al. Pediatr Inf Dis J 2012;31:951-5. *Lindstrand et al. Pediatrics 2014:134:e1528. 29 Griffin MR et al. N Engl J Med 2013;369:155-163. 30 5
Luftveis-syndromer hos barn Øvre luftveisinfeksjoner Forkjølelse Halsbetennelse Mellomørebetennelse Laryngealt syndrom Influensaliknende sykdom Utslett og feber (barnesykdommer) Nedre luftveisinfeksjon med og uten BPO Rhinitt -småbarn -apnø Laryngeal syndrom -steroid/inhalasjon 31 32 Barnesykdommer (feber og utslett) De med nummer Meslinger Røde hunder Vannkopper (zooster) Exantema subitum Exantema infectiosum De uten nummer Skarlagensfeber Adenovirus Hånd-fot-munn sykdom Kawasakis sykdom Enterovirus (Echovirus, coxsackievirus, enterovirus, poliovirus) Andre herpes virus: EBV, CMV, HSV Influensa klinikk hos barn Mer varierende enn hos voksne Småbarn < 2-5 år Feber (50% >39ºC; 95% >38ºC), slapphet. Dårlig appetitt og oppkast initialt Hoste og tett nese hyppig Hodepine, halsvondt og myalgi: rapporteres sjeldnere Barn > 5 år: Klassiske symptomer hyppigere Varighet 2-5 dager (men evt >1 uke) Silvennoinen PIDJ 2009 Breese UpToDate 2009 33 34 Pneumoni vanlig og vanskelig Rhinitt Nedre luftveisinfeksjon WHO: Pneumonia Symptomer og funn uspesifikke Etiologi usikker Viral? Bakteriell? Blandet viral bakteriell? Ikke minst etter vaksinesuksess (meslinger, HiB, pneumokokk) Diagnostiske tester upresise CRP, hvite, procalcitonin Mikrobiologi Virus i øvre luftveier: ganske grei sammenheng med nedre luftveier Men kan ikke teste for bakterier i lunger! 35 36 6
NLI: Konsekvenser Bronchiolitis treatment Ingen antivirale midler til rådighet Secure oxygenation nasal supply, various masks, CPAP, ventilator Free airways nose: saltwater, breastmilk efedrine mixture Inhalations Saltwater* adrenaline/epinefrine Adequate fluids and nutrition breast feeding/drinking, gut tube, intravenous *NEJM 2013 37 38 Pneumoni etiologi 2015 barn 5 år Rhedin et al.* >99% 3-4 doser Prevenar Radiologisk verifisert 81% hadde virus RSV (32%), hmpv (23%), ADV (15%), flu (7%) 95% fikk antibiotika Median CRP 73 Ingen kliniske data på forløp Virus assosiert med CAP hos barn Jain S et al.** 88% 4 doser Prevenar Radiologisk verifisert 66% hadde virus RSV (28%), RV (27%), hmpv (13%), ADV (11%), flu (7%) 15% hadde bakterie M pneumonia (8%) S pneumonia (4%) 88% fikk antibiotika Gns innl tid median 3 dager Pneumokokker sjeldnere årsak i dag? Samuel Rhedin et al. Thorax 2015;70:847-853 *Samuel Rhedin et al. Thorax 2015;70:847-853 **Jain S et al. NEJM2015; 372:835-45. 39 Copyright BMJ Publishing Group Ltd & British Thoracic Society. All rights reserved. 40 Klinikk RSV pneumoni Hveser, takypnø RSV/pn.kokk pneumoni (+serologi) Pn.kokk pneumoni (+serologi)? Hyppigere pneumonisk Pn.kok. Pneumoni +bakteriemi Septiske CRP 28 ± 34 69 ± 96 137 ± 95 123 ±104 Hvite 12.0 ± 5.7 12.3 ± 5.5 20.8 ± 10.4 23.7 ±8.9 Interstitiel. infiltrat Alveolære infiltrat Lobært infiltrat 96% 89% 61% 17% 15% 50% 76% 91% 0 17% 55% 71% WHO pneumoni RCT Pakistan* Non-severe WHO pneumoni (hoste, takypnø) 6 år Amoxicillin 45 mg/kg (n=431) Placebo (n=442) Behandlingssvikt 3 dager 7% vs 8% Behandlingssvikt 5 dager 14% vs 18% Mange med hvesing Kom seg bra ved 5 dager 50% hvesere Kom seg ikke ved 5 dager 62% hvesere Konklusjon Amoxicillin bedrer ikke klinisk outcome ved nonsevere WHO pneumoni *Hazir T et al. CID 2011;52:293-300 41 Juven PIDJ 2001 42 7
NLI sammenfatning Bronkiolitt, obstruktiv bronkitt og astma forverring er vanlige og skyldes virusinfeksjon Det betyr mao at barn som hveser har en viral infeksjon. Har noen en bakteriell superinfeksjon? Finsk studie fra 2001 kan tyde på det, men i dag pneumokokkvaksineres alle norske barn. Pneumoni blir sjeldnere i Norge med høy vaksinasjonsdekning og sannsynligvis vil relativt flere ha «rene» virale infeksjoner framover. Hvem skal vi da teste for virus (og bakterier)? Og hvem skal vi behandle med antibiotika? Indikasjon viruspåvisning: Sykehus Akutt alvorlig sykdom hos spedbarn og småbarn Apnø, ALTE Sirkulatorisk kollaps Sepsis NLI med respirasjonssvikt Bronkiolitt/pneumoni Hosteanfall hos spedbarn og småbarn Alvorlig NLI hos alle barn Mange som innlegges Behov for ventilasjonsstøtte Pleuraeksudat NLI med radiologisk infiltrat og CRP 100 Langvarig hoste, hyppige infeksjoner Kronisk syke med ny LVI 43 44 Virus påvisning: indirekte betydning Virus påvisning uten sikker effekt på behandling og innleggelsestid 1,7 Men, RSV sjeldent komplisert med alvorlig bakteriell infeksjon (bakteriemi) 2,3 Derfor: RSV påvisning taler vanligvis mot antibiotika behandling Andre agens? Rask virus påvisning minsker ab-forbruk 4,5,6 Rask virus påvisning minsker ikke ab-forbruk 7, 1 Stollar F. Eur J Pediatr. 2004 2 Purcell. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:322 3 Antonov. Ped Infect Dis J 1998;17:231 4 Woo. J Clin Microbiol 1997;35:1579 5 Sharma. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:41 6 Doan QH. J Pediatr 2009; 154(1):91-5 7 Wishaupt JO. Pediatrics 2011; 28(5):e1113-20. Pasient tilfredshet og antibiotika Legen tror at foreldre ønsker antibiotika* Men, foreldre ønsker en sikker* diagnose prognose Krever god håndtering (kvalitet, tid, omsorg) Virus påvisning kan være gunstig foreldre legen *Mangione-Smith. Pediatrics 1999;103:711 45 46 Hvem kan ta mikrobiologisk prøve i allmennpraksis I? Halsbetennelse: Strep A test Mistanke om kikhoste < 4 uker: PCR hals-nesepensel >4 uker: Serologi Mistanke om meldingspliktig infeksjon (vaksinesvikt) PCR munn-nesepensel Ved NLI >4-5 år: PCR-nesepensel M pneumoniae + evt virus (RSV, hmpv, influensa, evt andre) Hvem kan ta mikrobiologisk prøve i allmennpraksis II? NLI og «influensa» hos alle barn: PCR-nesepensel til luftveisvirus (RSV, hmpv, andre?) inklusive influensavirus Virus kan ikke behandles men RSV (og evt andre virusfunn) støtter å ikke antibiotika behandle (unntak: Tamiflu) Gir en trygghet å vite mer (foreldre, lege) Ikke til alle, men i utvalgte (langvarige) tilfeller? 47 48 8
NLI: Hvem skal ikke ha antibiotika?* Kan vanligvis unnlate å starte antibiotikabehandling Barn uten alvorlig/kronisk grunnlidelse Fulgt vaksinasjonsprogrammet Alder > 3 måneder (< 3 mdr skal uansett henvises/innlegges) Varighet > 1 døgn Ikke alvorlig medtatt (skal uansett innlegges) Tegn på bronkopulmonal obstruksjon/hveser CRP < 50 100 mg/l Hvite < 12-15 Fravær av større/lobære infiltrater på rtg th Påvist typisk luftveisvirus (RSV) OBS: Følg pasienten opp! *Antibiotikabruk i primærhelsetjenesten 49 9