(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2344486 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 417/14 (06.01) A61K 31/427 (06.01) A61K 31/43 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/4709 (06.01) A61P 1/00 (06.01) A61P 1/08 (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 19/ (06.01) A61P 2/00 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61P 33/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) A61P 37/00 (06.01) C07D 211/26 (06.01) C07D 213/74 (06.01) C07D 277/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.08.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet 13.03.27 (86) Europeisk søknadsnr 09737098. (86) Europeisk innleveringsdag 09.07.21 (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato 11.07. () Prioritet 08.07.23, FR, 0804179 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater AL BA RS (73) Innehaver SANOFI, 4, rue La Boétie, 7008 Paris, Frankrike (72) Oppfinner ABOUABDELLAH, Ahmed, c/o Sanofi-AventisDépartement Brevets174 avenue de France, F-7013 Paris, Frankrike GÖRLITZER, Jochen, c/o Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 6926 Frankfurt, Tyskland HAMLEY, Peter, c/o Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 6926 Fankfurt, Tyskland RAVET, Antoine, c/o Sanofi-AventisDépartement Brevets174 avenue de France, 013 Paris, FR-Frankrike (74) Fullmektig Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 70 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Benevnelse Alkyltiazolkarbamatderivater, fremstilling derav og deres anvendelse som faah-inhibitorer (6) Anførte publikasjoner EP-A- 1 780 2 FR-A- 2 84 633

1 Beskrivelse [0001] Oppfinnelsen angår derivater av karbamater av alkyltiazoler, deres fremstilling og deres anvendelse i behandling. [0002] Det er fortsatt nødvendig å finne og utvikle produkter som hemmer FAAHenzymet. Forbindelsene i oppfinnelsen svarer til denne målsetningen. [0003] Forbindelsene i oppfinnelsen har følgende generelle formel (l): hvori: R 2 representerer et hydrogenatom, et fluoratom eller en hydroksylgruppe, cyano, trifluorometyl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoksy, NR 8 ; n representerer et helt tall som er lik 1, 2 eller 3 og m representerer et helt tall som er lik 1 eller 2; A representerer en kovalent binding eller en gruppe C 1-8 -alkylen; R 1 representerer en gruppe R som eventuelt er byttet ut med en eller flere grupper R 6 og/eller R 7 ; 2 3 R representerer en gruppe som er valgt mellom en fenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, naftalenyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinosalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl; R 6 representerer et halogenatom, en cyanogruppe, -CH 2 CN, nitro, hydroksyl, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoksy, C 1-6 -alkyltio, C 1-6 -haloalkyl, C 1-6 -haloalkoksy, C 1-6 - halotioalkyl, C 3-7 -sykloalkyl-c 1-3 -alkylen-o-, NR 8, NR 8 CO, NR 8 CO 2, NR 8 SO 2, NR 8 SO 2 NR 8, COR 8, CO 2 R 8, CONR 8, SO 2 R 8, SO 2 NR 8 eller - O-(C 1-3 -alkylen)-o-; R 7 representerer en gruppe som er valgt blant en furanyl, pyrrolyl, tienyl, oskazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksadiazol, tiadiazol, fenyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazin, naftalenyl, kinolinyl, isokinolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl,

2 2 3 kinoksalinyl, cinnolinyl, nafthyridinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, furopyridinyl, thienopyridinyl, imidazopyridinyl, pyrazolopyradinyl, oksazolopyradinyl, isoksazolopyradinyl, tiazolopyridinyl, fenoloksy, benzyloksy, pyrimidinoksy; gruppen eller gruppene R 7 kan byttes ut med en eller flere grupper R 6 som er identiske eller forskjellige fra hverandre; R 3 representerer et hydrogenatom, et fluoratom, en gruppe C 1-6 -alkyl eller en gruppe trifluormetyl; R 4 representerer en tiazol som eventuelt kan byttes ut med en eller flere erstatninger som kan velges blant et halogenatom, en gruppe C 1-6 -alkyl, C 1-6 - haloalkyl, C 3-7 -sykloalkyl, C 3-7 -sykloalkyl-c 1-3 -alkylen, C 1-6 -haloalkoksy, cyano, NR 8, NR 8 CO, NR 8 CO 2, NR 8 SO 2, NR 8 SO 2 NR 8, COR 8, CO 2 R 8, CONR 8, SO 2 R 8, SO 2 NR 8, -O(C 1-3 -alkylen) -O-, fenyl, fenoksy, bensyloksy, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl eller pyrimidinyl; gruppene fenyl, fenoksy, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl og pyrimidinyl kan byttes ut med en eller flere erstatninger som velges blant et halogenatom, en cyano-gruppe, nitro, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkoksy, C 1-6 -tioalkyl, C 1-6 - haloalkyl, C 1-6 -haloalkoksy, C 1-6 -halotioalkyl, C 3-7 -sykloalkyl, C 3-7 -sykloalkyl- C 1-3 -alkylen: R 8 og representerer på en måte som er uavhengig fra hverandre et hydrogenatom og en gruppe C 1-6 -alkyl, eller danner med atomet eller atomene som bærer dem, i tilfellet med NR 8, en periode som er valgt blant periodene azetidin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, aze, oksazepin eller piperazin, denne perioden kan eventuelt byttes ut med en gruppe C 1-6 -alkyl eller benzyl; i tilfellet ved NR 8 CO, en periode laktamet; i tilfellet ved NR 8 CO 2, en periode oksazolidinon, oksazinon eller oksazepinon, i tilfellet ved NR 8 SO 2, oksazolidinoneun periode sultam; i tilfellet ved NR 8 SO 2 NR 8, en periode dioksid av tiazolidin eller dioksid av tiadiazinan. [0004] De følgende forbindelsene som er beskrevet i dokumentet EP17802 er ekskludert fra den generelle formelen (I): - -2-(3-{[2-(4-klorfenyl)-4-metyltiazol--yl]metoksykarbonylamino}piperidin-1- yl)benzoat av metyl; - -syre 2-(3-{[2-(4-klorfenyl)-4-metyltiazol--yl]metoksokarbonylamino) piperidin- 1-yl)benzosyre; - -3-(3-{[2-(4-klorfenyl)-4-metyltiazol--yl]metoksokarbonlamino}piperidin-1- yl)benzosyre av metyl;

3 - -syre 3-(3-{[2-(4-klorfenyl)-4-metyltiazol--yl]metoksokarbonlamino }piperidin-1- yl)benzosyre. 2 3 [000] Vi kjenner fra dokumentet FR 2 84 633 derivater av piperidinyl- og piperazinyl-alkylkarbonater som har en hemmende aktivitet på FAAH-enzymet. [0006] Blant forbindelsene i den generelle formelen (l), består en første undergruppe av forbindelser av forbindelser for hvilke R 2 representerer et hydrogenatom. [0007] Blant forbindelsene i den generelle formelen (l), består en andre undergruppe av forbindelser av forbindelser for hvilke n står for et helt tall som er lik 1 eller 2 og m representerer et helt tall som er lik 2. [0008] Blant forbindelsene i den generelle formelen (l), består en tredje undergruppe av forbindelser av forbindelser for hvilke A representerer en gruppe C 1-8- alkylen, mer spesifikt en metylen- eller etylen-gruppe. [0009] Blant forbindelseene i den generelle formelen (l), består en fjerde undergruppe av forbindelser av forbindelser for hvilke R 1 representerer en gruppe R som eventuelt er byttet ut med en eller flere grupper R 6 og/eller R 7 ; R representerer en gruppe pyridinyl eller kinolinyl; R 6 representerer et halogenatom, mer spesifikt et kloratom eller et fluouratom, en cyanogruppe, -CH 2 CN, C 1-6 -alkyl, mer spesielt metyl, isopropyl, isobutyl, C 1-6 -alkoksy, mer spesifikt metoksy, etoksy, C 1-6 -haloalkyl, mer spesifikt trifluormetyl, C 3-7 -sykloalkyl, mer spesifikt sykloheksyl, C 3-7 -sykloalkyl-c 1-3 -alkylen-o-, mer spesifikt syklopropyl-ch 2 -O-, NR 8, NR 8 CO, NR 8 CO 2, NR 8 SO 2, CONR 8, SO 2 R 8 eller SO 2 NR 8 ; R 7 representerer en gruppe som er valgt blant en tienyl, isoksazolyl, pyrazolyl, fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, nafthalenyl, kinolinyl, isokinolinyl, gruppen eller gruppene R 7 som kan byttes ut med en eller flere grupper R 6 som er identiske eller forskjellige fra hverandre; R 8 og representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en gruppe C 1-6 - alkyl, mer spesifikt metyl, etyl, propyl, tert-butyl, eller danner med atomet eller atomene som bærer dem en periode som er valgt blant periodene pyrrolidin, piperidin, morfolin. [00] Blant forbindelsene i den generelle formelen (I), finnes det en femte undergruppe av forbindelser som består av forbindelser for hvilke R 3 representerer et hydrogenatom, en gruppe C 1-6 -alkyl, mer spesifikt metyl eller en gruppe trifluormetyl. [0011] Blant forbindelsene i den generelle formelen (I), finnes det en sjette undergruppe av forbindelser som består av forbindelser for hvilke R 4 representerer en tiazol som eventuelt kan byttes ut med en eller flere erstatninger som er valgt blant et

4 halogenatom, mer spesifikt et kloratom, en gruppe C 1-6 -alkyl, mer spesifikt metyl, C 1-6 - haloalkyl, mer spesifikt trifluormetyl, pyridinyl, CONR 8 ; R 8 og representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller en gruppe C 1-6 -alkyl, mer spesifikt en metyl. [0012] Blant forbindelsene i den generelle formelen (I), finnes det en sjuende undergruppe av forbindelser som består av forbindelser av en generell formel (I) hvor både R 1 og/eller R 2 og/eller R 3 og/eller R 4 og/eller n og/eller m og/eller A er slik det ble definert i gruppene over. [0013] Blant forbindelsene i den generelle formelen (I), kan de følgende forbindelsene nevnes (nomenklatur IUPAC som er generert av programvaren AutoNom): 1. 6'-[Tiofen-3-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 2. 2-[(6'-Tiofen-3-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 3. 6'-[(4-Metyl-tiofen-3-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 4. 2-[6'-(4-Metyl-tiofen-3-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-. 2-[6'-(-Cyano-tiofen-2-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- 6. 2-[6'-(2-Metyl-2H-pyrazol-3-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 2 7. 6'-[2-Metyl-2H-pyrazol-3-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 8. 2-[6'-(2-Metyl-2H-pyrazol-3-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- 9. 2-[6'-(1-Metyl-1H-pyrazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl. 2-[6'-(1-Metyl-1H-pyrazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-

11. 2-['-(1-Metyl-1H-pyrazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- 12. 2-['-(2-Metyl-2H-pyrazol-3-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- 13. 2-[6'-(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]-etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 14. 6'-[(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m. 2-[6'-(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]- 16. 2-['-(1-Isobutyl-1H-pyrazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]- 17. 6'-[(3,-Dimetyl-isoksazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 18. 2-[6'-(3,-Dimetyl-isoksazol-4-yl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]- 19. (4''-Metoksy-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2';6',3'']terpyridin-4-yl)-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl. 2-(4''-Metoksy-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2';6',3'']terpyridin-4-yl)-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 21. 2-(''-Fluor-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2';6',3'']terpyridin-4-yl)-etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 22. 2-(''-Fluor-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2';6',3'']terpyridin-4-yl)-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 2 23. 2-(''-Fluor-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2';',3'']terpyridin-4-yl)-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 24. 2-(6''-Etoksy-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2';6',3'']terpyridin-4-yl)-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl

6 2. (6'-Pyrimidin--yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 26. {1-[-(4-Fluor-fenyl)pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl)}-metylkarbamat av tiazol- 2-ylmetyl 27. {1-[-(4-Fluor-fenyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-3-yl}-metylkarbamat av tiazol- 4-ylmetyl 28. {2-['-(4-Fluor-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 29. (+/-)-{2-['-(4-Fluor-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-2-yl-etyl. {2-['-(4-Fluor-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 31. (+/-)-{2-['-(4-Fluor-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-4-yl-etyl 32. {2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2-metyl-tiazol-4-ylmetyl 33. {2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol--ylmetyl 34. (+/-)-{2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol--yl-etyl 3. {2-['-(4-Klorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 36. {2-['-(4-Cyanofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 2 37. {2-['-(4-Cyanofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol--ylmetyl 38. {2-['-(4-Etoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl

7 39. {2-['-(4-Etoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 40. {2-['-(4-Etoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol--ylmetyl 41. {2-['-(3-Cyanofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 42. {2-['-(3-Klorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 43. {2-['-(3-Karbamoyl-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 44. {2-['-(3-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 4. [6'-(3-Trifluormetyl-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 46. {2-[6'-(3-Trifluormetyl-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 47. [6'-(4-Klorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 48. {2-[6'-(4-Klorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 49. {2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl 0. (+/-)-{2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-2-yl-etyl 2 1. {2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 2. (+/-)-{2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-4-yl-etyl

8 3. {2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2-metyl-tiazol-4-ylmetyl 4. {2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av tiazol--ylmetyl. (+/-)-{2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol--yl-etyl 6. [6'-(4-Metoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 7. {2-[6'-(4-Metoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 8. [6'-(3-Acetylaminofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 9. {2-[6'-(3-Acetylaminofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 60. [6'-(3-Klorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 61. {2-[6'-(3-Klorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 62. (6'-m-Tolyl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 63. [2-(6'-o-Tolyl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)]-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 64. [6'-(2-Klorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 2 6. [6'-(3,-Difluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 66. {2-[6'-(3,-Difluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}-

9 67. [6'-(3,4,-Trimetoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 68. {2-[6'-(2,4-Dimetoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 69. [6'-(4-Isopropylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 70. {2-[6'-(4-Isopropylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 71. [6'-(3-Isopropylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 72. {2-[6'-(3-Isopropylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- etylkarbamat de tiazol-4-ylmetyl 73. [6'-(4-Sykloheksylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 74. {2-[6'-(4-Sykloheksylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 7. [6'-(3-Dimetylkarbamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 76. {2-[6'-(3-Dimetylkarbamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]}- 77. {2-[6'-(4-Sulfamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 78. [6'-(4-Karbamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 2 79. {2-[6'-(4-Karbamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 80. [6'-(3-Karbamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m

81. {2-[6'-(3-Karbamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 82. [6'-(3-Etylkarba)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 83. {2-[6'-(3-Etylkarba)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 84. [6'-(3-Propylkarbamoylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 8. {2-[6'-(4-Metansulfonylaminofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]}- 86. 4-{4-[(Tiazol-4-ylmetoksykarbonylamino)-metyl]-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-6'-yl}-fenylkarbamat av metyl 87. 4-{4-[2-(Tiazol-4-ylmetoksykarbonylamino)-etyl]-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-6'-yl}-fenylkarbamat av metyl 88. {2-[6'-(3-Pyrrolodin-1-yl-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 89. [6'-(2-Morfolin-4-yl-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 90. {2-[6'-(2-Morfolin-4-yl-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 91. {2-[6'-(3-Etoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 92. {2-[6'-(4-Syklopropylmetoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]}- 2 93. [6'-(3-Syklopropylmetoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 94. {2-[6'-(3-Syklopropylmetoksyfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]}-

11 9. [6'-(4-Cyanometylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 96. [6'-(3-Cyanometylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 97. {6'-[4-(Piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4- yl]}-m 98. (2-{6'-[4-(Piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- 4-yl})- 99. [6'-(4-Acetylaminofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 0. {2-[6'-(4-Acetylaminofenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 1. {2-[6'-(3-Metansulfonylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 2. [6'-(3-Etansulfonylfenyl-fenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- m 3. {2-[6'-(3-Etansulfonylfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]}- 4. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 4-trifluormetyltiazol-2-ylmetyl 6. (+/-)-{2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2,2,2- trifluor-1-tiazol-2-yl-etyl 2 7. (+/-)-{2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 1-tiazol-4- yl-etyl 8. (+/-)-{2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2,2,2- trifluor-1-tiazol-4-yl-etyl 9. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-

12 1. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2-metyl-tiazol-4- ylmetyl 111. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2-trifluormetyltiazol-4-ylmetyl 112. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2-klortiazol-4- ylmetyl 113. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2-pyridin-3-yltiazol-4-ylmetyl 114. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2-pyridin-4-yltiazol--ylmetyl 1. {2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av tiazol--ylmetyl 116. (+/-)-{2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av 2,2,2- trifluor-1-tiazol--yl-etyl 117. {2-[1-(6-Fluorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av tiazol--ylmetyl 118. {2-[1-(7-Fluorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]}-etylkarbamat av tiazol--ylmetyl 119. (6'-Naftalen-1-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 1. [2-(6'-Naftalen-1-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)]- 121. (6'-Naftalen-2-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 122. (6'-Naftalen-2-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 2 123. (6'-Kinolin-4-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 124. [2-(6'-Kinolin-4-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)]-

13 12. (6'-Kinolin-6-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-metylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 126. [2-(6'-Kinolin-6-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)]- 127. (6'-Isokinolin-4-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)- m 128. [2-(6'-Isokinolin-4-yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)]- 129. (6'-Isokinolin--yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)- m 1. (6'-Isokinolin--yl-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl 131. 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- etylkarbamat av 2-karbamoyl-tiazol-4-ylmetyl 132. 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- etylkarbamat av 2-metylkarbamoyl-tiazol-4-ylmetyl 133. 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- etylkarbamat av 4-karbamoyl-tiazol-2-ylmetyl 2 134. 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- etylkarbamat av 4-metylkarbamoyl-tiazol-2-ylmetyl i en basetilstand eller som et tilsetningssalt til en syre. [0014] Forbindelsene i den generelle formelen (l) kan bestå av en eller flere asymmetriske karboner. De kan eksistere i form av enantiomerer eller diastereroisomerer. Forbindelsene i den generelle formelen (l) kan også eksistere i form av stereoisomerer cis (Z) eller trans (E). Disse stereoisomerene, enantiomerene og diastereroisomene, samt deres blandinger, innbefattet racemic-blandingene, er en del av oppfinnelsen. [00] Forbindelsene i formelen (l) kan eksistere i en basetilstand eller som tilsetningssalt til syrer. Slike tilsetningssalter er en del av oppfinnelsen.

14 [0016] Disse saltene blir med fordel preparert med farmasøytisk akseptable syrer, men saltene til andre nyttige syrer, for eksempel, til renselse eller isolasjon av forbindelsene i formelen (l) er også en del av oppfinnelsen. [0017] Innen rammene for oppfinnelsen, så mener man med: 2 3 C t-z eller t og z kan ha verdier fra 1 til 8, en karbonkjede kan ha fra t til z karbonatomer, for eksempel C 1-3, en karbonkjede kan ha fra 1 til 3 karbonatomer; alkyl, en mettet, alifatisk gruppe som er lineær eller forgrenet, for eksempel en gruppe C 1-6 -alkyl representerer en karbonkjede med 1 til 6 karbonatomer, lineær eller forgrenet, mer spesifikt et metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, heksyl; alkylen er en toverdig, mettet alkylgruppe som er lineær eller forgrenet, for eksempel en gruppe C 1-3 -alkylen representerer en toverdig karbonkjede på 1 til 3 karbonatomer, lineær eller forgrenet, mer spesifikt et metyl, etyl, 1-metyletylen, propylen; sykloalkyl, en periodisk alkylgruppe, for eksempel en gruppe C 3-7 -sykloalkyl representerer en karbonisk gruppe med 3 til 7 karbonatomer, mer spesifikt en syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl; alkoksy, en gruppe -O-alkyl med en mettet alifatisk kjede, lineær eller forgrenet; tioalkyl, en gruppe -S-alkyl med en mettet, alifatisk kjede, lineær eller forgrenet; haloalkyl, en alkylgruppe hvorav et eller flere hydrogenatomer har blitt byttet ut med et halogenatom; haloalkoksy, en alkoksygruppe hvorav et eller flere hydrogenatomer har blitt byttet ut med et halogenatom; halotioalkyl, en tioalkylgruppe hvorav et eller flere hydrogenatomer har blitt byttet ut med et halogenatom; halogenatom, et fluor, et klor, et brom eller et jod; «(+/-)» viser til en forbindelse i form av en racemic-blanding. [0018] Forbindelsene i oppfinnelsen kan prepareres ifølge forskjellige metoder som blir illustrert i de følgende skjemaene. [0019] På denne måten, består en første metode (skjema 1) i å få et amin i den generelle formelen (II) til å reagere, hvorav A, R 1, R 2, m og n er slik det blir definert i den generelle formelen (III), hvorav Z representerer et hydrogenatom eller en nitrogruppe, R 3 og R 4 er slik det blir definert i den generelle formelen (I) som er definert over, ved tilstedeværelse av en base, slik som trietylamin, pyridin, N,Ndimetylaminopyridin eller diisopropyletylamin i et løsemiddel, slik som toluen eller

dikloretan i en temperatur som befinner seg mellom romtemperatur og temperaturen for refluks av løsemiddelet. [00] En variant for å oppnå forbindelser i den generelle formelen (I) (skjema 1) består av å få et amin i den generelle formelen (II) til å reagere, slik det er definert over, med kloroformat av fenyl eller 4-nitro-fenyl ved tilstedeværelse av en base, slik som trietylamin eller diisopropyletylamin, i et løsemiddel, slik som diklormetan eller tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0 C og romtemperatur, for å føre til derivatet av karbamat i den generelle formelen (IV) hvorav A, R 1, R 2, m og n er slik det blir definert i den generelle formelen (I) som er definert over, og Z representerer et hydrogenatom eller en nitrogruppe. Derivatet av karbamat i den generelle formelen (IV) som er oppnådd på denne måten blir så omdannet til en forbindelse i den generelle formelen (I) ved påvirkning av en alkohol i den generelle formelen HOCHR 3 R 4 (IIIa), hvorav R 3 og R 4 er slik de blir definert i den generelle formelen (I) som er definert over, i tilstedeværelsen av en base, slik som trietylamin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin eller diisopropyletylamin i et løsemiddel, slik som toluen eller dikloretan ved en temperatur på mellom romtemperatur og temperaturen for refluks av løsemiddelet. Reaksjonsskjema 1 2 [0021] En andre metode (skjema 2) består i å få til å reagere for det første et amin i den generelle formelen (IIa), hvorav A, R 2, m og n er slik de blir definert i den generelle formelen (I) som er definert over, og PG representerer en beskyttergruppe, slik som en Boc (tert-butyloksykarbonyl), en Cbz (benzyloksykarbonyl) en benzyl eller en benzhydril, med et karbonat i den generelle formelen (III), slik det er definert over, i forholdene som er beskrevet over ved reaksjonen til amint i den generelle formelen (II) med karbonatet i den generelle formelen (III) fulgt av en reaksjon med fjerning av beskyttelsen, for eksempel ved tilstedeværelsen av en løsning av saltsyre (N) i isopropanol eller dioksan for å oppnå mellomleddet til den generelle formelen (Ia) hvorav A, R 2, R 3, R 4, m og n er slik det er definert i den generelle formelen (I). En

16 2 3 variant for å oppnå mellomledd i den generelle formelen (Ia) (skjema 2) består i å få til å reagere et amin i den generelle formelen (IIa) slik det er formulert under, med kloroformat av fenyl eller 4-nitro-fenyl med en tilstedeværelse av en base, slik som trietylamin eller diisopropyletylamin i et løsemiddel, slik som diklormetan eller tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0 C og romtemperatur for å føre til derivat av karbamat i den generelle formelen (IVa), hvorav A, R 2, m og n er slik de er definert i den generelle formelen (I) som er definert over, PG er slik det er definert over og Z representerer et hydrogenatom eller en nitrogruppe. Derivatet av karbamat i den generelle formelen (IVa) som er oppnådd på denne måten blir så omdannet til en forbindelse i den generelle formelen (Ia), ved påvirkning fra en alkohol i den generelle formelen HOCHR 3 R 4 (IIIa), slik det er definert over i tilstedeværelsen av en base, slik som trietylamin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin eller diisopropyletylamin i et løsemiddel slik som toluen eller diklormetan ved en temperatur på mellom romtemperatur og temperaturen ved refluks av løsemiddelet, etterfulgt av en reaksjon på fjerning av beskyttelsen, for eksempel ved tilstedeværelse av en oppløsning av saltsyre (N) i isopropanol eller dioksan. Forbindelsen i den generelle formelen (I) blir så oppnådd ved en reaksjon til forbindelsen i den generelle formelen (Ia) med et derivat av den generelle formelen (V), hvori R 1 er slik det er definert i den generelle formelen (I) og U 1 representerer et halogenatom eller en gruppe O-triflate ved å bruke forholdene til reaksjonene til nukleofil, aromatisk eller heteroaromatisk erstatning, for eksempel ved hjelp av en base, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin eller N,N-dimetylaminopyridin i et løsemiddel, slik som diklormetan, dikloretan, acetonitrile, N,N-dimetylformamid, dioksane eller tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0 C og temperaturen til refluks til løsemiddelet. Denne forandringen kan også utføres ved å bruke forholdene til N-arylation eller N-heteroarylation til Buchwald, for eksempel ved hjelp av en katalysator med palladium eller kobber. [0022] Ifølge skjema 2, representerer forbindelsene i den generelle formelen (I), hvorav R 1 representerer en gruppe R som særlig byttes ut av en gruppe R 6 av typen C 1-6-alkyl, C 3-7 -sykloalkyl eller C 3-7 -sykloalkyl-c 1-3 -alkylen eller ved en gruppe R 7, slik som det er definert i den generelle formelen (I) som er definert over, kan også prepareres ifølge en koplingsreaksjon som blir katalysert ved hjelp av et overgangsmateriale, for eksempel palladium (O) som blir utført på forbindelsen til den generelle formelen (Ib), hvorav A, R 2, R 3, R 4, R, m og n er slik det er definert i den generelle formelen (I) og U 2 representerer et kloratom, et bromatom, et jodatom eller en triflate-gruppering, U 2 er i posisjonen hvor man ønsker å innføre gruppe R 6 eller R 7 (skjema 2): enten ved en reaksjon av typen Suzuki, for eksempel ved hjelp av en borisk syre av alkyl, sykloalkyl, aryl eller heteroaryl,

17 eller en reaksjon av typen Stille, for eksempel ved bruk av et derivat tri-alkyler tanneuks av aryl eller heteroaryl eller ved en reaksjon av typen Negishi, for eksempel ved å bruke et derivat sink av halogen av alkyl, sykloalkyl, aryl eller heteroaryl. Mellomleddet til den generelle formelen (Ib), slik det er definert over er på forhånd oppnådd ved å få til å reagere et amin av den generelle formelen (Ia), slik det er definert over med et derivat av den generelle formelen (Va) hvorav R, U 1 og U 2 er slik de er definert over ved bruk av reaksjoner til bytting av nukleofil, aromatisk, heteroaromatisk eller N-arylation, N-heteroarylation til Buchwald, for eksempel ved hjelp av en katalysator med palladium eller kobber. [0023] En variant for å oppnå mellomleddene i den generelle formelen (Ib) (skjema 2) består i å få til å reagere i første omgang et amin i den generelle formelen (IIb) hvori A, R, R 2, m og n er slik det er definert i den generelle formelen (I) som er definert over og U 2 er slik det er definert over, med et karbonat i den generelle formelen (III) slik det er definert over, under forholdene som er beskrevet under ved reaksjonen til aminn i den generelle formelen (III), for å oppnå mellomleddet i den generelle formelen (Ib), hvori A, R, R 2, R 3, R 4, m og n er slik de er definert i den generelle formelen (I) og U 2 er slik det er definert over. Reaksjonsskjema 2

18 [0024] Forbindelsene i de generelle formlene (II), (IIa), (IIb), (IIIa), (V) og (Va), samt de andre reagensene finnes i handelen eller er beskrevet i faglitteratur, eller de kan prepareres ifølge metoder som er beskrevet der eller som er kjent av fagfolk. Særlig kan karbonat i den generelle formelen (III) prepareres ifølge enhver metode som er beskrevet i faglitteratur, for eksempel ved en reaksjon til en alkohol i den generelle formelen HOCHR 3 R 4 (IIIa), hvori R 3 og R 4 som er slik de er definert i den generelle formelen (I), slik det er definert over, med kloroformiat av fenyl eller 4-nitrofenyl ved tilstedeværelse av en base, slik som trietylamin, N-metylmorfolin eller diisopropyletylamin i et løsemiddel, slik som diklormetan eller tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0 C og romtemperatur. [002] Eksemplene som følger illustrerer fremstillingen av noen forbindelser ved oppfinnelsen. Disse eksemplene bare illustrerer oppfinnelsen. Mikroanalysene, spektrene I.R. og R.M.N. og/eller LC-MS (Liquid Chromatografy coupled to Mass Spectroscopy) bekrefter strukturene og renhetene til de oppnådde forbindelsene. PF ( C) representerer smeltepunktet i grader Celsius. Tallene som er indikert i overskriftene til eksemplene tilsvarer til dem i den første kolonnen i bildet som følger. [0026] Nomenklaturet UICPA (Union Internationale de Chimie Pure et appliquée - IUPAC på engelsk) har blitt brukt til betegnelser på forbindelsene i eksemplene under. Eksempel 1 (Sammensetning nr. ) 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl [0027] 1.1. 2-('-Brom-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-etanol 2 [0028] I en autoklav, innfører man 11 g (46,43 mmol) av 2,-dibrompyridin, 6 g (46,43 mmol) av piperidin-4-yl-etanol og 6,74 g (48,76 mmol) av kaliumkarbonat i 8 ml av DMSO. Så varmer man opp på 160 C i timer. Så lar man det avkjøles til romtemperatur og så fortsetter man med reaksjonsblandingen med etylacetat og vann. Man adskiller fasen med vann, man ekstraherer to ganger med etylacetat, man vasker de organiske fasene sammen med en mettet vannoppløsning i natriumklorid, man tørker dem på natriumsulfat og man konsentrerer det filtrerte under redusert trykk.

19 På denne måten oppnår man 11 g av produktet i form av olje, slik som i neste etappe. 1.2. 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etanol [0029] I en ubevegelig atmosfære, innfører man 3,6 g (12,62 mmol) av 2-('-brom- 3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-etanol som er preparert i etappe 1.1., 3,3 g (2,2 mmol) av syre 4-fluorfenylbor,,23 g (37,87 mmol) av kaliumkarbonat og 4,88 g (, mmol) av bromide av tetrabutylammonium i suspensjon i ml vann. Så legger man til 0,142 g (0,63 mmol) av Pd(OAc) 2. Så fører man reaksjonsblandingen til refluks i 24 timer. Man lar det kjøles ned til romtemperatur, man adskiller saltene ved filtrering på celite, så fortsetter man med det filtrerte med etylacetat, man adskiller fasen med vann, man ekstraherer den to ganger med etylacetat, man vasker de organiske fasene sammen med en mettet vannoppløsning med natriumklorid og man tørker dem på natriumsulfat. Etter at løsemiddelet har fordampet, blir bunnfallet som er oppnådd renset med kromatografi på silikagel og uttrukket med en 0/0 blanding av etylacetat og sykloheksan. På denne måten oppnår man 1,6 g av produktet i form av hvitt pudder. PF ( C) = 118-1 C 1.3. 2-{2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etyl}-isondole- 1,3-dione 2 3 [00] En oppløsning på 2 g (6,66 mmol) på 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro- 2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etanol, preparert i etappe 1.2., på 2,096 g (7,99 mmol) av trifenylfosfin og av 1,077 g (7,32 mmol) av ftalimide i 40 ml av tetrahydrofuran, avkjølt til omkring -2 C, man legger til dråpe for dråpe i en ubevegelig atmosfære en løsning på 1,61 g (7,99 mmol) av diisopropylazodikarboksylate (DIAD) i 4 ml i tetrahydrofuran mens man opprettholder temperaturen i reaksjonsmiljøet på mellom -2 C og 0 C. Man fortsetter med agitasjonen på 0 C i 1 time, og så i romtemperatur i 12 timer. Man konsentrerer under redusert trykk, man tar for seg bunnfallet igjen sammen med diklormetan og vann. Man adskiller fasen med vann, før man ekstraherer 2 ganger med diklormetan. Man forener de organiske fasene og man vasker dem etterfølgende med en oppløsning med vann av saltsyre (1N), og så en mettet oppløsning med vann av hydrogenkarbonat av natrium og en mettet oppløsning med vann av natriumklorid. Man tørker den organiske fasen på natriumsulfat og man konsentrerer det filtrerte under redusert trykk. Man renser bunnfallet som er oppnådd på denne måten ved kromatografi på silikagelen ved å uttrekke en blanding /80 av etylacetat og av sykloheksan. Man oppnår på denne måten 2,1 g av det forventede produktet i form av hvitt pudder. PF ( C) = 180-182 C

1.4. 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylamin 2 3 [0031] I en oppløsning på 1,3 g (3,03 mmol) av 2-{2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6- tetrahydro-2h-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etyl}-isoindole-1,3-dion, preparert ved etappen 1.3., i ml etanol, så tilsetter man sakte i romtemperatur 0,48 g (,13 mmol) av hydrazin monohydrat. Så fører man reaksjonsblandingen til refluks i tre timer. Man lar det komme tilbake til romtemperatur, man adskiller det uoppløselige ved filtrering og man konsentrerer det filtrerte under redusert trykk. Man tar for seg bunnfallet igjen med ml eter og man lar det være under agitasjon ved romtemperatur i en time. Man separerer på nytt det uoppløselige og man konsentrerer det filtrerte under redusert trykk. Man oppnår på denne måten 0,70 g av det forventede produktet i form av hvitt pudder. PF ( C) = 88-94 C RMN 1 H (CDCl 3 ) δ (ppm) : 8,3 (d, 1H) ; 7, (dd, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,0 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 6,6 (d, 1H) ; 4,2 (stor d, 2H) ; 3,0-2,8 (m, 4H) ; 1,8 (m, 2H) ; 1,6-1,1 (m, H). 1.. 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av tiazol-4-ylmetyl [0032] Man varmer på 70 C i 12 timer en oppløsning på 0,3 g (1,07 mmol) av 2-['-(4- fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2h-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylamin preparert ved etappe 1.4., av 0,3 g (1,18 mmol) av (4-nitrofenyl)-karbonat av tiazol-4-ylmetyl (W008/013834) og av 0,21 g (1,61 mmol) av N,N-diisopropyletylamin i ml av dikloretan. Man lar det komme tilbake til romtemperatur, man adskiller det uoppløselige ved filtrering og man konsentrerer det filtrerte ved redusert trykk. Man tar for seg bunnfallet med diklormetan og vann, man adskiller fasen med vann, man ekstraherer tre ganger med diklormetan, man vasker de organiske fasene forbundet med en oppløsning med vann som er mettet med natriumklorid og man tørker dem på natriumsulfat. Etter at løsemiddelet har fordampet, renser man bunnfallet som er oppnådd ved kromatografi på silikagel og uttrukket med en blanding på 9/ av diklormetan og metanol. Man oppnår på denne måten 0,3 g av rent produkt i form av hvitt pudder. LC-MS : M+H = 441 PF( C) : 1-132 C RMN 1 H (DMSO) δ (ppm) : 9,1 (s, 1H) ; 8,4 (s, 1H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7,7 (m, 4H) ; 7,3 (m, 2H) ; 6,9 (d, 1H);, (s, 2H) ; 4, (stor d, 2H); 3,1 (m, 2H) ; 2,8 (m, 2H); 1,8 (m, 2H) ; 1, 6 (m, 1H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1, 1 (m, 2H). Eksempel 2 (Sammensetning nr. 28)

21 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av tiazol-2-ylmetyl [0033] [0034] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 (etappe 1.4.). Fra 03 g (1,07 mmol) av 2-['-(4-fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylamin som er beskrevet i eksempel 1 (etappe 1.3.), av 0,3 g (1,18 mmol) av (4-nitrofenyl)-karbonat av tiazol-2-ylemtayl (EP486948A2), og etter kromatografi på silikagel og uttrukket med en blanding 98/2 av diklormetan og metanol, så oppnår man 0,2 g av produktet i form av hvitt pudder. LC-MS : M+H = 441 PF( C) : 131-133 C RMN 1 H (DMSO) δ (ppm) : 8,4 (s, 1H); 7,80 (m, 3H); 7,6 (dd, 2H) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,2 (dd, 2H) ; 6,9 (d, 1H);, (s, 2H) ; 4, (stor d, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,8 (m, 2H) ; 1,7 (m, 2H) ; 1,6 (m, 1H); 1,4 (m, 2H) ; 1,1 (m, 2H). Eksempel 3 (Sammensetning nr. 33) 2-['-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av tiazol--ylmetyl [003] 2 [0036] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 (etappe 1.4.). Fra 0,16 g (0,3 mmol) av 2-['-(4-fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylamin som er beskrevet i eksempel 1 (etappe 1.3.), av 0,22 g (0,8 mmol) (4-nitrofenyl)-karbonat av tiazol--ylmetyl og etter kromatografi på silikagel og uttrukket med en blanding 40/60 av etylacetat og sykloheksan, så oppnår man 0,180 g av produktet i form av hvitt pudder. LC-MS : M+H = 441 PF( C) : 0-2 C

22 RMN 1 H (DMSO) δ (ppm) : 9,1 (s, 1H) ; 8,4 (stor s, 1H); 7,9 (s, 1H) ; 7,8 (dd, 1H); 7,60 (dd, 2H) ; 7, (m, 3H); 6,90 (d, 1H) ;,2 (s, 2H); 4, (stor d, 2H) ; 3 (m, 2H); 2,7 (m, 2H) ; 1,8-1,1 (m, 7H). Eksempel 4 (Sammensetning nr. 0) (+/-)-2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-2-yletyl [0037] 4.1. 2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etanol 2 [0038] I en ubevegelig atmosfære, innfører man 3,6 g (12,62 mmol) av 2-(6'-brom- 3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl)-etanol (WO04/099176), 3,3 g (2,2 mmol) av syre 4-fluorfenylboronic,,23 g (37,87 mmol) av kaliumkarbonat og 4,88 g (, mmol) av bromid av tetrabutylammonium i suspensjon i ml vann. Man tilfører så 0,142 g (0,63 mmol) av PD Pd (OAc) 2. Så fører man reaksjonsblandingen til refluks i 24 timer. Så lar man det komme tilbake til romtemperatur, man adskiller saltene ved filtrering på celite, så tar man igjen det filtrerte med etylacetat, man adskiller fasen med vann, man ekstraherer to ganger med etylacetat, man vasker de organiske fasene forbundet med en oppløsning i vann som er mettet med natriumklorid og man tørker dem på natriumsulfat. Etter fordampingen av løsemiddelet, blir bunnfallet som er oppnådd renset ved kromatografi på silikagel og uttrukket med en blanding på 99/1 av diklormetan og metanol. Man oppnår 3,6 g med produkt i form av hvitt pudder. PF ( C) = 96-0 C 4.2. 2-{2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etyl}- isoindole-1,3-dion [0039] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 (etappe 1.2.). Fra 2 g (6,66 mmol) av 2-[6'-(4-fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- 4-yl]-etanol som er preparert i etappe 4.1., av 2,096 g (7,99 mmol) av trifenylfosfin av 1,077 g (7,32 mmol) av ftalimide av 1,61 g (7,99 mmol) av diisopropylazodikarboksylate (DIAD) og etter kromatografi på silikagel og uttrukket med en blanding /8 av

23 etylacetat og sykloheksan, oppnår man 1,4 g med produkt i form av hvitt pudder. PF ( C) = 112-114 C 4.3. 2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylamin [0040] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 (etappe 1.3.). Fra 1,3 g (3,03 mmol) av 2-{2-[6'-(4-fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-4-yl]-etyl}-isoindole-1,3-dion som er preparert ved etappe 4.2. og av 0,48 g (,13 mmol) hydrazinmonohydrat, så oppnår man 0,8 g av produktet i form av en fargeløs væske som blir brukt slik den er i neste etappe. RMN 1 H (CDCl 3 ) δ (ppm) : 8,2 (d, 1H) ; 8, (d, 1H) ; 7,7 (dd, 1H) ; 7,3 (stor t, 2H) ; 7,2 (d, 1H) ; 6,7 (d, 1H) ; 4,7 (stor d, 2H) ; 3,2-3,0 (m, 4H) ; 2, (m, 2H) ; 1,8-1,3 (m, H). 4.4. 2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av 4-nitrofenyl 2 [0041] I en oppløsning på g (16,7 mmol) av 2-[6'-(4-fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro- 2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylamin preparert ved etappe 4.3., av 4,32 g (33,40 mmol) av N,N-dimetylaminopyridin og av 0, g (0,84 mmol av N,N-dimetylaminopyridin i 80 ml av diklormetan som er avkjølt til omkring 0 C, så tilsetter man i små porsjoner 3,7 g (18,37 mmol) av kloroformat av 4-nitrofenyl. Man fortsetter agitasjonen ved 0 C i 1 time og så i romtemperatur i 2 timer. Man tilsetter vann i reaksjonsmiljøet, man adskiller fasen med vann, man ekstraherer flere ganger med diklormetan, man vasker de organiske fasene forbundet med en oppløsning med vann mettet med natriumklorid, man tørker dem på natriumsulfat og man konsentrerer det filtrerte under redusert trykk. Etter kromatografi på silikagel og uttrekking med en blanding 98/2 av diklormetan og metanol, så oppnår man 4,6 g av rent produkt i form av hvitt pudder. PF( C) : 138-142 C 4.. 2,2,2-Trifluor-1-tiazol-2-yl-etanol [0042] I en oppløsning på 2 g (17,68 mmol) av tiazol-2-karboksaldehyd på 0,88 ml (0,88 mmol) i en oppløsning på 1M av fluor av tetrabutylammonium i THF, så tilfører man sakte ved omkring 0 C (isbad) 2,7 g (19,44 mmol) av trifluormetyltrimetylsilan (TMS-CF 3 ). Man fortsetter med agitasjonen ved romtemperatur i 2 timer. Man legger til i reaksjonsmiljøet 2 ml av en oppløsning med vann av saltsyre 1N og etylacetat. Man adskiller fasen med vann, man ekstraherer to ganger med etylacetat, man vasker etappevis de organiske fasene forbundet med en oppløsning med vann mettet med natriumbikarbonat, så en oppløsning med vann mettet med natriumklorid og man tørker

24 2 dem på natriumsulfat. Etter at løsemiddelet har fordampet, blir bunnfallet som er oppnådd renset ved kromatografi på silikagel og uttrukket med en blanding 98/2 av dikormetan og metanol. Man oppnår 2,33 g av produktet i en solid, beige form. PG( C) : 90-92 C 4.6. (+/-)-2-[6'-(4- fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2h-[1,2']bipyridinyl-4- yl]-etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-2-yletyl Man varmer opp på 80 C i 12 timer en oppløsning på 0,46 g (1 mmol) de 2-[6'-(4- fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2h-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av 4-nitrofenyl som er preparert ved etappe 4.4., på 0,19 g (1, mmol) av N,N-dimetylaminopyridin på 0,006 g (0,0 mmol) de N,N-dimetylaminopyridin og på 0, g (1,1 mmol) på 2,2,2- trifluor-1-tiazol-2-yl-etanol som er oppnådd i etappe 4.., i ml av 1,2-dikloretan. Man lar det komme tilbake til romtemperatur, man adskiller det uoppløselige ved filtrering og man konsentrerer det filtrerte under redusert trykk. Man tar for seg bunnfallet med diklormetan og vann, man adskiller fasen med vann, man ekstraherer to ganger med diklormetan, man vasker etterfølgende de organiske fasene forbundet med en oppløsning med vann med soda 1N og så en oppløsning med vann mettet med natriumklorid og man tørker dem på natriumsulfat. Etter fordamping av løsemiddelet, renser man bunnfallet som er oppnådd ved kromatografi på silikagel og uttrekker med en blanding 98/2 av diklormetan og metanol. Slik oppnår man 0,23 g av rent produkt i form av hvitt pudder. LC-MS : M+H = 09 PF( C) : 121-123 C RMN 1 H (DMSO) δ (ppm) : 8,1 (m, 3H) ; 7,9 (m, 2H) ; 7,6 (t, 1H); 7,3 (t, 2H) ; 7, (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,60 (m, 1H) ; 4,40 (large d, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 2,8 (m, 2H); 1,7 (stor d, 2H) ; 1, (m, 1H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1,1 (m, 2H). Eksempel (Sammensetning nr. 2) (+/-)-2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-4-yletyl [0043].1. 2,2,2-Trifluor-1-tiazol-4-yl-etanol [0044] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 (etappe 4..). Fra 1 g (8,84 mmol) av tiazol-4-mmol karboksaldehyd av 0, ml (0, mmol) av

2 en oppløsning av fluor av tetrabutylammonium 1M i THF på 1,38 g (9,72 mmol) på trifluormetyltrimetylsilane (TMS-CF 3 ), og etter kromatografi på silikagel og uttrekking med en blanding 98/2 av diklormetan og metanol, så oppnår man 0,4 g av rent produkt i form av en fargeløs olje..2. (+/-)-2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]- etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-4-yletyl [004] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 (etappe 4.6.). Fra 0,183 g (1 mmol) av 2-[6'-(4-fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- 4-yl]-etylkarbamat av 4-nitrofenyl som er beskrevet i eksempel 4 (etappe 4.4.), av 0,19 g (1, mmol) av N,N-dimetylaminopyridin av 0,006 g (0,0 mmol) av N,Ndimetylaminopyridin av 0,1 g (1,1 mmol) av 2,2,2-trifluor-1-tiazol-4-yl-etanol som er oppnådd i etappe.1., og etter kromatografi på silikagel og uttrekking med en blanding 40/60 av etylacetat og av sykloheksan etterfulgt av en krystallisering i en blanding av dietyleter og heksan, så oppnår man 0,240 g av rent produkt i form av hvitt pudder. LC-MS : M+H = 09 PF( C) : 79-83 C RMN 1 H (DMSO) δ (ppm) : 9,2 (s, 1H); 8,1 (dd, 2H) ; 8 (s, 1H) ; 7,8 (stor t, 1H) ; 7,6 (dd, 1H) ; 7,3 (t, 2H) ; 7, (d, 1H); 6,80 (d, 1H) ; 6,4 (m, 1H) ; 4,40 (stor d, 2H) ; 3, (m, 2H) ; 2,8 (m, 2H) ; 1,7 (stor d, 2H) ; 1, (m, 1H) ; 1,4 (m, 2H) ; 1,1 (m, 2H). Eksempel 6 (Sammensetning nr. ) (+/-)-2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol--yletyl [0046] 2 6.1. 2,2,2-Trifluor-1-tiazol--yl-etanol [0047] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 (etappe 4..) Fra 2 g (17,68 mmol) av tiazol--karboksaldehyd av 0,88 ml (0,88 mmol) av en oppløsning av fluor av tetrabutylammonium 1M i THF av 2,76 g (19,44 mmol) av trifluormetyltrimetylsilane (TMS-CF 3 ), og etter kromatografi på silikagel og uttrekking med en blanding 98/2 av diklormetan og metanol, så oppnår man 2,23 g av rent produkt i form av en fargeløs olje.

26 6.2. (+/-)-2-[6'-(4-Fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-yl]-etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1-tiazol--yletyl [0048] Man går frem ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 (etappe 4.6.). Fra 0,464 g (1 mmol) av 2-[6'-(4-fluorfenyl)-3,4,,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl- 4-yl]-etylkarbamat av 4-nitrofenyl som er beskrevet i eksempel 4 (etappe 4.4.), av 0,19 g (1, mmol) av N,N-diisopropyletylamin av 0,006 g (0,0 mmol) av N,Ndimetylaminopyridin av 0,1 g (1,1 mmol) av 2,2,2-trifluor-1-tiazol--yl-etanol som er oppnådd i etappe 6.1., og etter kromatografi på silikagel og uttrekking med en blanding 98/2 av diklormetan og metanol, så oppnår man 0,240 g av produktet i form av gummi. LC-MS : M+H = 09 RMN 1 H (DMSO) δ (ppm) : 9,3 (s, 1H) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,1 (dd, 2H) ; 7,8 (stor t, 1H); 7,6 (dd, 1H) ; 7,2 (dd, 2H) ; 7, (d, 1H) ; 6,90 (m, 1H); 6,80 (d, 1H) ; 4,40 (stor d, 2H) ; 3, (m, 2H); 2,8 (m, 2H) ; 1,7 (stor d, 2H) ; 1, (m, 1H) ; 1,4 (m, 2H); 1,1 (m, 2H). Eksempel 7 (Sammensetning nr. 6) (+/-)-2-[1-(6-Klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]-etylkarbamat av 2,2,2-trifluor-1- tiazol-2-yletyl [0049] 7.1. Metansulfonat av 2-[1-(6-klorkinolin-2-yl)-piperidin-4-yl]-etyl 2 [000] I en oppløsning på 4 g (13,76 mmol) av 2-[1-(6-klorkinolin-2-yl)-piperidin-4- yl]-etanol (W004/099176) av 3, g (27,1 mmol) av diisopropyletylamin og av 0,84 g (6,88 mmol) av N,N-dimetylaminopyridin i ml diklormetan, avkjølt til omkring 0 C, så legger man til, dråpe for dråpe, i en ubevegelig atmosfære, en oppløsning på 2,36 g (,63 mmol) av mesylklorid i 3 ml med diklormetan. Man fortsetter agitasjonen ved 0 C i to timer og så i romtemperatur i en time. Man legger til vann i reaksjonsmiljøet, man adskiller fasen med vann, man ekstraherer den flere ganger med diklormetan, man vasker de organiske fasene forbundet med en