I_741916_V1 04.06.14 Statens Legemiddelverk. Ref. 14/03566-12 Asker, 10. juni 2014 Høring om opptak på byttelisten - Seretide Diskus/Airflusal Forspiro 1. Innledning Det vises til høringsbrev 13. mai 2014 vedrørende opptak av Airflusal Forspiro på byttelisten. Statens Legemiddelverk ("SLV") har vurdert Airflusal Forspiro og Seretide Diskus som medisinsk likeverdige og anbefalt opptak på byttelisten. Produktene er inhalasjonsprodukter for behandling av astma og KOLS. Teva Norway AS ("Teva") ønsker å uttale seg i denne saken, ettersom Teva har planlagt lansering av lignende preparater. Teva vil anføre at det ikke er rettslig grunnlag for å oppføre produktene på byttelisten idet produktene ikke kan anses medisinsk likeverdige. Teva mener at denne type legemidler ikke kan vurderes på samme måte som tradisjonelle generiske legemidler. Selv om produktene inneholder samme virkestoff vil inhalatorene ofte skille seg vesentlig fra referanseproduktet i forhold til kvalitet, håndtering og bruksmåte. Produktene kan derfor ikke anses som medisinsk likeverdige. Vi mener at en generisk tilnærming og generisk prising med trinnpriser ikke vil ivareta hensynet til pasientsikkerhet og svekke service-nivået for helsepersonell. Det vil bli dårligere opplæringstilbud til pasientene stikk i strid med SLVs egne anbefalinger om økt behov. Det er i tillegg stor risiko for at preparater ikke vil bli lansert eller evt. trukket fra markedet. Våre kommentarer i korte trekk: Medisinsk «likeverdig»? Selv om ulike preparater har vist bioekvivalens og lignende klinisk effekt, kan de ikke uten videre sies å være «medisinsk likeverdige». Dette fordi det er snakk om ulike inhalatorer. Selv om kontrollerte studier kan tyde på «medisinsk likeverdighet», må det tas hensyn til praksis i det virkelige liv, der selve inhalatoren kan ha stor betydning for effekt/sikkerhet hos den enkelte pasient. Det fremgår av SLVs høringsbrev at en vesentlig forutsetning for SLVs vurdering av produktene som medisinsk likeverdige er at produktene blir brukt riktig. SLV legger til grunn for sin vurdering at det vil bli gitt opplæring. Dette er for det første en forutsetning man ikke har kontroll med. For det andre forutsetter det at leverandørene gir den nødvendige opplæring og service til apotekansatte og helsepersonell, inkludert distribusjon av brosjyrer, annet opplæringsmateriell og demonstrasjonsutstyr. Slik opplæring og service fra leverandørenes side vil det ikke bli kommersielt grunnlag for dersom produktene blir tatt opp på byttelisten og kommer på trinnpris, se nedenfor.
Teva mener derfor at produktene ikke kan anses som medisinsk likeverdige og at det derfor ikke er rettslig grunnlag for oppføring på byttelisten. Ingen av våre naboland har gått til det skritt å innføre generisk bytte for inhalasjonsmedisiner. Tvert om mange har besluttet at slike preparater ikke skal byttes av hensyn til pasientene. Kritiske feil i inhalasjon. Ved bruk av astma/kols-medisiner i det virkelige liv er det dokumentert at det forekommer en rekke kritiske feil i bruken, noe som medfører nedsatt klinisk effekt, redusert helse og livskvalitet, samt økte kostnader for helsevesenet i form av legebesøk og sykehusinnleggelser. «Generisk bytte» mellom ulike preparater vil sannsynligvis øke dette problemet. Kommersielt umulig. Generisk bytte er i Norge knyttet til trinnprismodellen. Det er dokumentert at trinnprismodellen generelt gir meget dårlige rammevilkår for generikaleverandørene, og at det meste av fortjenesten blir værende i distribusjonsleddet. Trinnprismodellen er ikke kommersielt anvendelig når det gjelder inhalasjonsmedisiner idet leverandørene av slike legemidler vil ha økte kostnader til utvikling, registrering og opplæring- informasjonstjenester. Generisk bytte og trinnpris kan ødelegge for fremtidig levering av slike medisiner til Norge, eller vil stimulere salg av lavkost-inhalatorer, som kan produseres og leveres til laveste pris, som er det som mest sannsynlig vil bli valgt av legemiddelgrossistene. Stopp i opplæring og service. Det kan følgelig også bli full stopp på opplæring av apotekpersonale og helsepersonell i bruk av inhalatorer og slutt på annen service, som å distribuere demonstrasjonsmateriell inklusive inhalatorer med placebo. Dette vil være stikk i strid med SLVs forutsetning om at: «Medisinbytte medfører behov for opplæring». Alternativer. Teva har forståelse for behovet for redusert kostnader for inhalasjonsmedisiner. Imidlertid tror Teva at prisene vil blir redusert ved økt konkurranse. SLV kan benytte andre tiltak for å få ned kostnadene, som «foretrukket preparat». En sunn modell vil innebære: o o o Frivillige pris-reduksjoner At pris fra leverandør gjenspeiles i pris til pasient Alle kommersielle aktører må ha en rimelig mulighet for inntjening Ovenstående punkter er ytterligere utdypet nedenfor. Beste hilsner, Tore Solbu Daglig leder
I_741916_V1 04.06.14 1. Rettslig grunnlag for oppføring av produkter på byttelisten Det følger av apotekloven 6-6 første ledd at legemidler skal utleveres nøyaktig etter resept og rekvisisjon. Av annet ledd er det gjort et unntak, hvor apotekene er gitt rett til å bytte rekvirert legemiddel mot generisk likeverdig legemiddel hvis departementet har godkjent legemidlene som byttbare. SLV har fått delegert ansvaret for å godkjenne legemidler som byttbare. Hva som anses som generisk likeverdige legemidler er definert i forarbeidene til apotekloven, Ot. prp. nr. 29 (1998-1999) s. 150: "Med generisk likeverdig legemiddel forstås synonyme preparater, det vil si legemidler med samme virkestoff, samme legemiddelform og samme styrke, men normalt med forskjellig produsent." I forarbeidene er i tillegg satt opp ytterligere et vilkår knyttet til opptak på byttelisten: "Skal et legemiddel kunne anses som et synonympreparat eller parallellpreparat etter denne bestemmelsen, er det imidlertid en forutsetning at norske legemiddelmyndigheter har vurdert og godkjent de aktuelle legemidlene som medisinsk likeverdige og dermed byttbare." Apotekloven oppstiller derved et krav om at legemidler som skal kunne byttes må ha samme virkestoff, samme legemiddelform, samme legemiddelstyrke, og være medisinsk/terapeutisk likeverdige. Medisinsk likeverdige produkter er definert i Retningslinjer for Legemiddelverkets faggruppe for likeverdig bytte Byttegruppen som følger: "[ ] - likeverdige legemidler som Legemiddelverket mener det er trygt å sette på Byttelisten når alle forhold tas i betraktning; farmakologisk likeverdighet, bioekvivalens, sykdom/pasientgruppe, fare for alvorlige problemer ved uriktig bruk, behov for spesielt administrasjonsutstyr eller om små forskjeller i opptak hos den enkelte pasient kan tenkes å medføre problemer." Inhalasjonsutstyr er å anse som spesielt administrasjonsutstyr, og er derfor relevant å ta i betraktning ved vurderingen av medisinsk likeverdighet. Pasientsikkerhet er et vesentlig hensyn når det gjelder legemidlers byttbarhet, jf blant annet Ot. prp. nr. 29 (1998-1999) s. 236 og Borgarting lagmannsretts dom 15. august 2007 (LB-2006-25275). Oslo tingrett har i dom 31. mars 2011 (TOSLO-2010-128688) uttalt følgende: "Mye taler etter rettens skjønn for at SLV, og tingretten i foreliggende sak, ikke kan fortolke den gitte kompetanse utvidende. Det vises her til at man er på et strengt lovregulert område, og at SLV forvalter et snevert unntak fra legers enerett til å rekvirere medisiner til sine pasienter. At kompetanseskrankene som er oppstilt i forarbeidene med tydelighet fremstår som utilstrekkelig i
møte med en fremvoksende ny medisinsk teknologi, tilsier videre et behov for en restriktiv fortolkning av det omtvistede begrep i saken. Konkret vil en utvidende fortolkning av unntaksbestemmelsen i apotekloven 6-6 annet ledd, kunne berøre pasientsikkerheten på en måte som fordrer forutgående drøftinger på politisk nivå." Den saken gjaldt konkret spørsmålet om biotilsvarende legemidler kunne tas opp på byttelisten, men rettens uttalelser gjengitt ovenfor har likevel relevans for spørsmålet om opptak av hybrid-produkter idet det fremgår at SLV forvalter et snevert unntak som skal være gjenstand for en restriktiv fortolkning. 2. Generisk bytte for inhalasjonsmedisiner? 2.1 Innledning «Generisk bytte» av medisiner for astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) er tidligere ikke gjort i Norge, og vil være en utvidelse av dagens ordning med generisk bytte og trinnpris. Det vil også være stikk i strid med vurderinger som er gjort av våre naboland og i Europa for øvrig. 2.2 Inhalasjonsprodukter generiske legemidler? For å kunne oppføre et produkt på byttelisten kreves at de er både generisk og medisinsk likeverdige. Inhalasjonslegemidler registreres ved en såkalt hybrid-godkjennelse i henhold til art. 10.3 i direktiv 2001/83 EC. Dette er en betydelig mer omfattende og komplisert registreringsordning enn for generiske legemidler, idet det kreves mer studier og dokumentasjon. Dette underbygger at denne type legemidler er noe annet enn det man tradisjonelt anser som generiske legemidler. Inhalasjonslegemidler omtales gjerne som hybrid-legemidler. Teva mener derfor at inhalasjonsprodukter ikke kan anses som generiske legemidler, og at det derved ikke er hjemmel for å oppføre slike produkter på byttelisten. 2.3 Forståelsen av hva som kan regnes som «medisinsk likeverdig» når det gjelder ulike preparater for astma/kols SLV skriver i sitt høringsbrev: Produktene er likeverdige når de blir brukt riktig. Inhalasjonsdosen klargjøres via samme prinsipper i begge typer inhalator, men det er noen ulikheter i utseendet/håndteringen. Medisinbytte medfører behov for opplæring, graden avhenger av enkeltpasienten.
I_741916_V1 04.06.14 Med denne formuleringen sier man egentlig at produktene ikke er likeverdige om de blir brukt feil. Vurderingen av at produktene er medisinsk likeverdige er derved basert på en forutsetning om at de blir brukt riktig. Vi vet at det er stor grad av kritiske feil i bruken av inhalasjonsmedisin, selv om pasienten benytter en og samme inhalator. I kontrollerte studier kan det se ut til at ulike inhalatorer kan gi lik klinisk effekt (Brocklebank et al., Dolovich et al.), men pasienter som inngår i slike studier får mer opplæring og oppfølging enn i det virkelige liv (Laube et al.). I realiteten får pasienter ofte svært liten opplæring i bruk av inhalator-teknikk, se for eksempel Lavorini et al., og selv for pasienter som får opplæring er dette ofte ikke tilstrekkelig eller for dårlig fulgt opp. Det er vist at også helsepersonell har problemer med korrekt bruk av inhalatorer, med unntak av spesielt trenet personale(self et al., Osman et al., Kim et al., Basheti et al.). En «real-life»-studie fra Frankrike viste at mellom 30% og 50% av pasientene som benyttet pulverinhalator (Diskus eller Turbuhaler) hadde minst én kritisk feil (Melani et al.). Det er med andre ord en klar dokumentasjon som viser at pasienter ofte bruker sin inhalator feil. Selv om en pasient anvender en inhalator korrekt, er det ikke opplagt at samme pasient vil bruke en annen inhalator på riktig måte. Tvert om det er all grunn til å forvente at en pasient som mottar ulike inhalatorer fra gang til gang vil kunne få tilleggsproblemer i å benytte inhalatoren korrekt. Oppfattelsen av «medisinsk likeverdig» i forhold til inhalasjonsprodukter kan sammenlignes med hvordan biotilsvarende legemidler vurderes. I en dom i Oslo Tingrett fra 2010 skriver retten «at biologiske legemidler og deres biotilsvarende kopipreparater ikke er så like at de kan godkjennes for markedsføring på samme måte som kjemisk generiske preparater». I dette tilfellet har retten vurdert at disse medisinene ikke kan sies å være «medisinsk likeverdige». Teva er av den oppfatning at samme type vurdering må anvendes når det gjelder inhalasjonsmedisiner. 2.4 Helsemessige konsekvenser for pasienter som vil motta «byttet» preparat Feil bruk av inhalasjonsmedisin er vist å føre til redusert klinisk effekt, med helserelaterte konsekvenser (Melani et al., Delea et al., Miravitlles et al.). Pasienter som hadde minst én kritisk feil, hadde høyere risiko for å oppleve begrensninger i hverdagslivet, økt grad av kortpustethet, økt bruk av symptomlindrende behandling, ukontrollert sykdom og søvnbesvær. Det var også økt risiko for hospitalisering og annet tilsyn i helsevesenet. Det er derfor all grunn til å forvente at feilbruk som følge av «generisk bytte» vil kunne gi redusert behandlingseffekt, med helserelaterte konsekvenser og påfølgende kostnader for helsevesenet. SLV poengterer i sitt høringsbrev at medisinbytte medfører behov for opplæring. Med andre ord: det vil være et økt behov for opplæring i forhold til dagens behov. Det er allerede i dag et betydelig behov for
opplæring. Leverandørene av inhalasjonsmedisiner holder kurs, leverer ut brosjyremateriell og demonstrasjonsutstyr, dette gjelder også leverandører for «hybrid-preparater». Det er vanskelig å tenke seg at dette skal kunne fungere under trinnpris-modellen idet leverandørene ikke vil ha et kommersielt grunnlag for å investere i de ressurser som er nødvendige. SLVs vurdering av medisinsk likeverdighet er også basert på en forutsetning om at apotekansatte og helsepersonell faktisk gir tilstrekkelig opplæring. Dette er en forutsetning som man ikke har kontroll med om vil bli oppfylt. Som nevnt ovenfor er oppføring på byttelisten et snevert unntak som skal være gjenstand for en restriktiv fortolkning. I vurderingen av medisinsk likeverdighet bør derfor bare medtas forhold som man har høy grad av sikkerhet og faglig grunnlag for. Det fremgår klart av SLVs vurdering at det er en stor risiko for feilbruk og at dette vil være uheldig og medføre svekket effekt. Dette burde være tilstrekkelig til å konkludere med at produktene ikke kan anses medisinsk likeverdige. Hvorvidt det vil bli gitt tilstrekkelig opplæring er høyst usikkert, og representerer en risiko som ikke bør legges på pasientene. Hensynet til pasientsikkerhet tilsier med styrke at produktene ikke bør tas opp på byttelisten. Som angitt ovenfor er hensynet til pasientsikkerhet et hensyn som må tillegges vesentlig vekt når det gjelder legemidlers byttbarhet. 2.5 Bytte av medisiner for astma og kols kommersiell modell I Norge er generisk bytte knyttet opp mot trinnprismodellen. Dersom inhalasjonsmedisiner kommer på byttelisten, er det derfor forventet at trinnprismodellen blir realisert. Norsk Industriforening for Generiske Legemidler (NIGeL) har dokumentert at trinnprismodellen gir meget dårlige rammevilkår for generikaleverandørene. Analyser utført av Oslo Economics bekrefter at dette systemet legger igjen mesteparten av fortjenesten i distribusjonsleddet, mens generikaleverandørene er svært presset. Utvikling av inhalasjonsmedisiner er betydelig mer komplisert og kostnadskrevende enn for generiske legemidler. I tillegg til å utvikle en inhalator, kreves omfattende farmasøytisk utvikling og dokumentasjon, samt kliniske forsøk. Slike produkter registreres også ved en såkalt hybrid-godkjennelse som er mye mer omfattende enn for generiske legemidler. Lansering av slike medisiner forutsetter en rimelig mulighet for inntjening. Trinnprismodellen er derfor ikke kommersielt anvendelig for inhalasjonsmedisiner. Innføring av generisk bytte i dette segmentet kan føre til full stopp på opplæring av apotekpersonale og helsepersonell i bruk av inhalatorer og slutt på annen service, som å distribuere demonstrasjonsmateriell inklusive inhalatorer med placebo. Dette vil være stikk i strid med SLVs eget kriterium om at: «Medisinbytte medfører behov for opplæring».
I_741916_V1 04.06.14 Det er også viktig å se for seg hvilken utvikling man kan forvente. Har det først blitt generisk bytte og trinnpris, vil man forvente at det kommer flere preparater på markedet innen samme byttegruppe. Trinnpris-modellen vil kunne føre til at produkter med lav-kost-inhalator vil bli dominerende på markedet, siden disse vil ha lavest pris, og vil bli foretrukket av legemiddelgrossistene. Teva har likevel forståelse for at myndighetene ser et behov for kostnadsbesparelser for medisiner til astma og kols. Teva vil derfor være innstilt på at lansering av slike «hybrid-medisiner» vil medføre prisreduksjoner og kostnads-besparelser for samfunnet. Økt konkurranse vil gi pris-reduksjoner, men det er viktig at slike pris-reduksjoner er frivillige, og ikke innføres etter sjablonmessige kutt. Teva vil foreslå at SLV innfører «foretrukket preparat» for preparater som er sammenlignbare. Dette vil kunne gi frivillige prisreduksjoner, samtidig som man sikrer at pris fra leverandør gjenspeiles i pris til pasient. Generelt vil Teva anbefale følgende: - Prisreduksjoner må være frivillig ikke basert på sjablongmessige kutt - Pris fra leverandør må gjenspeiles i pris til pasient - Alle kommersielle aktører må ha muligheter for en rimelig inntjening 3. Referanser Basheti IA, Qunaibi E, Bosnic-Anticevich SZ, Armour CL, Khater S, Omar M, et al. User error with Diskus and Turbuhaler by asthma patients and pharmacists in Jordan and Australia. Respir Care. 2011;56(12):1916 Basheti IA, Armour CL, Reddel HK, Bosnic-Anticevich SZ. Long-term maintenance of pharmacists' inhaler technique demonstration skills. Am J Pharm Educ. 2009;73(2):32. Brocklebank D, Ram F, Wright J, Barry P, Cates C, Davies L, et al. Comparison of the effectiveness of inhaler devices in asthma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. Health Technol Assess. 2001;5(26):1 149. Delea TE, Stanford RH, Hagiwara M, Stempel DA. Association between adherence with fixed dose combination fluticasone propionate/salmeterol on asthma outcomes and costs. Curr Med Res Opin. 2008;24(12):3435 42. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest. 2005;127(1):335 71. Kim SH, Kwak HJ, Kim TB, Chang YS, Jeong JW, Kim CW, et al. Inappropriate techniques used by internal medicine residents with three kinds of inhalers (a metered dose inhaler, Diskus, and Turbuhaler): changes after a single teaching session. J Asthma. 2009;46(9):944 50.
Laube BL, Janssens HM, de Jongh FH, Devadason SG, Dhand R, Diot P, et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. European respiratory journal. 2011;37(6):1308 31. Lavorini F, Magnan A, Dubus JC, Voshaar T, Corbetta L, Broeders M, et al. Effect of incorrect use of dry powder inhalers on management of patients with asthma and COPD. Respir Med. 2008;102(4):593 604. Melani AS, Bonavia M, Cilenti V, Cinti C, Lodi M, Martucci P, et al. Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control. Respir Med. 2011;105(6):930 8. Miravitlles M, Sicras A, Crespo C, Cuesta M, Brosa M, Galera J, et al. Costs of chronic obstructive pulmonary disease in relation to compliance with guidelines: a study in the primary care setting. Ther Adv Respir Dis. 2013;7(3):139 50. Molimard M, Raherison C, Lignot S, Depont F, Abouelfath A, Moore N. Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811 patients in primary care. J Aerosol Med. 2003;16(3):249 54. Osman A, Ahmed Hassan IS, Ibrahim MI. Are Sudanese community pharmacists capable to prescribe and demonstrate asthma inhaler devices to patrons? A mystery patient study. Pharm Pract (Granada). 2012;10(2):110 5. Self TH, Arnold LB, Czosnowski LM, Swanson JM, Swanson H. Inadequate skill of healthcare professionals in using asthma inhalation devices. J Asthma. 2007;44(8):593 8.