Mixed Connective Tissue Disease. Ragnar Gunnarsson Overlege Revmatologisk seksjon Oslo universitetssykehus Rikshospitalet ragunnar@gmail.com MCTD MCTD er en sjelden systemisk autoimmun bindevevssykdom. I år er det litt over 40 år siden sykdommen ble identifisert, med en kombinasjon av karakteristiske kliniske funn og påvisning av serum auto antistoff (anti RNP). 2 Revmatologiske sykdommer APS Professor Emeritus of Immunology and Rheumatology Gordon C. Sharp University of Missouri Kawasaki 3 4 MCTD Mixed connective tissue disease Aringer M, Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 5 Anti RNP antistoff Puffy hands Raynauds fenomen Sklerodaktili Spiserørs dysmotilitet Interstitial lungesykdom Pulmonal hypertensjon Trigeminal neuralgi Muskelbetennelse (myositt) Leddbetennelse Pleuritt Perikarditt Leukocytopeni Anemi Thrombocytopeni Fravær av alvorlig nyresykdom Fravær av CNS sykdom 6
U1 splicosomal RNA med ribonucleoprotein (RNP) Greidinger, Eric L. Rheum Dis Clin N Am 31 (2005) 7 MCTD kriteria 1. Diagnostiske kriteria for MCTD. Gordon C. Sharp. 2. Foreløpige diagnostiske kriterier for klassifisering av MCTD. Reiji Kasukawa. 3. Klassifiserings og diagnostiske kriterier for MCTD. Donato Alarcón Segovia og Miguel Villareal 4. Diagnostiske kriterier for MCTD. M.F. Kahn og T. Appelboom 8 Før r MCTD studien 1. Det forelå ikke epidemiologiske data for MCTD, hverken prevalens eller insidens. 2. Ukjent med utbredelse, alvorlighetsgrad av lungesykdom. 3. Ukjent utbredelse av pulmonal hypertensjon (høyt trykk i lungekredsløpet) 4. Lite data på genetikk ved sykdommen. 5. Uklarhet om fenotypisk stabilitet av MCTD. Inklusjon i (første) MCTD studien fra 2005 tom 2008 1. Alder 18 år 2. Klinisk MCTD diagnose bekreftet av revmatolog 3. Påvist høytitret anti-rnp antistoff. 4. Oppfyllelse av minst ett av tre kriteriesett for MCTD (Sharp, Alarcón-Segovia og/eller Kasukawa). 5. Utelukkelse av andre bindevevssykdommer. 9 10 MCTD og EPIDEMIOLOGI 11 12
13 14 Resultater Prevalens i Norge 3,8 per 100.000 Retrospektiv insidens 2,1 per million per år 3,3 ganger flere kvinner med MCTD Aldersfordelingen ved diagnose MCTD og INTERSTITIELL LUNGESYKDOM 15 16 UIP NSIP Interstitiell lungnasykdom (ILD) Aaløkken TM Etter 2 år Etter 1 år MCTD og INTERSTITIELL LUNGESYKDOM Retikulær pattern 1 Retikulær pattern 3 Zone A HRCT finding (n = 126) No % Zone B Normal HRCT 61 48 % Abnormal HRCT 65 52 % Zone C Retikulær pattern type 1 27 21 % Zone D Retikulær pattern type 2 20 16 % Retikulær pattern type 3 7 6 % Mattglass 2 2 % Interlobular septal tykkning 10 8 % Noduler 7 6 % Bronkiektasi/Bronkolektasi 11 9 % Emfysem 8 6 % Pleural effusjon 0 0 % Pleural thickenings 3 2 % 17 18
Antall pasienter Lungefibrose definert som reticular score Lett fibrose 9 (7%) Moderat fibrose 11 (9%) Alvorlig fibrose 24 (19%) Ikke fibrose 82 (65%) 19 MCTD & PULMONAL HYPERTENSJON 20 Pulmonal hypertensjon ved MCTD Alpert et. al. Sullivan et.al. Burdt et. al Wigley et. al. UNCOVER Gunnarsson et.al År publisert 1983 1984 1999 2005 2013 Land USA USA USA USA & Kanada Norge MCTD populasjon Sykehus Sykehus Sykehus 50 Landsomfattende kohort kohort kohort klinikk/sykehus multisenter Type studie Kohort Kohort Kohort Tversnitt Tversitt og follow-up Oppfølging - 6,3 år 15 år - 5,6 år MCTD kriteria - - Kasukawa Alarcón-Segovia Alarcón-Segovia, Sharp & Kasukawa Antall pasienter 38 34 47 94 147 Screening (32 Ekko) & Doppler Doppler 15 HK - 17 HK ekkokardiografi ekkokardiografi Insidens PH 24% (9) 24% (8) 17% (8) (19%) ikke HK 3.4% (5) Prognose 4 døde 3 døde 6 døde - 3 døde HK = Høyre hjerte kateterisering 21 Upublisert forsking på MCTD Genetisk analyse på MCTD. Sammenlignet med friske kontroller og pasienter med systemisk lupus erythematosis (SLE), myositt og systemisk sklerose Sammenhengen med antistoff (SSA/Ro52, SSA/Ro60 og SSB) og lungefibrose. Nye klassifikasjonskriteria for Systemisk sklerose og antall MCTD pasienter som oppfylte disse. 22 Genetisk analyse på MCTD sammenlignet med friske kontroller og pasienter med Lupus (SLE), myositt og systemisk sklerose The HLA profiles of mixed connective tissue disease differ distinctly from the profiles of clinically related connective tissue diseases. Siri Tennebø Flåm 1 *, Ragnar Gunnarsson 2 *, Torhild Garen 2, The Norwegian MCTD study group*, Benedicte Alexandra Lie 1,3 and Øyvind Molberg 2,4 * S.T. Flåm and R Gunnarsson contributed equally to the paper. 1 Department of Medical Genetics, University of Oslo and Oslo University Hospital Ullevål, Oslo, Norway 2 Rheumatology unit, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway 3 Department of Immunology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway 4 Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway * The Norwegian MCTD study group: Åse Stavland Lexberg 5, Kari Time 6, Alvilde Sofie Strand Dhainaut 7, Liv-Turid Bertelsen 8, Øyvind Palm 1, Karen Irgens 10, Andrea Becker-Merok 11, Jan Leidulf Nordeide 12, Helle Bitter 13, Sonja Pedersen 14, Anne Prøven 15, Petur Jonsson 9, Jan Tore Gran 1,2. 5 Department of Rheumatology, Buskerud Hospital, Drammen, Norway 6 Haugesund Rheumatism Hospital, Haugesund, Norway 7 Department of Rheumatology, St. Olavs Hospital, Trondheim University Hospital, Trondheim, Norway 8 Department of Rheumatology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway 9 Department of Rheumatology, Østfold Hospital, Moss, Norway 10 Department of Rheumatology, Ålesund Hospital, Ålesund, Norway 11 Department of Rheumatology, Institute of Clinical Medicine, University of Tromsø, Tromsø, Norway 12 Department of Rheumatology, Førde Central Hospital, Førde, Norway 13 Department of Rheumatology, Sørlandet Hospital, Kristiansand, Norway 14 Department of Rheumatology, Nordland Hospital, Bodø, Norway 15 Department of Rheumatology, Martina Hansens Hospital, Bærum, Norway Disclosure statement: The authors have declared no conflicts of interest. Corresponding author: Øyvind Molberg, Rheumatology Unit, Oslo University Hospital, Pb 4950, Nydalen, N-0424 Oslo, Norway. Phone +4723073324, mail; oyvind.molberg@medisin.uio.no In Review Abbreviations: MCTD = mixed connective tissue disease; CTDs = connective tissue diseases; anti-rnp Ab = antiribonucleoprotein antibody; DM = dermatomyositis; PM = polymyositis; SLE = systemic lupus erythematosus; HC = healthy controls; SSc = systemic sclerosis Running Head: HLA in MCTD Key words (MeSH terms): Mixed Connective Tissue Disease, Connective Tissue Diseases, Genetics, Immunology, Antibodies, Diagnosis, Etiology, HLA, Humans, Rheumatology, SLE, Myositis 23 Systemic sclerosis, U1 Small Nuclear Ribonucleoprotein Word count; 2743 Konklusjon: HLA alleler forbundet med MCTD, og sykdoms undergrupper, ble identifisert, og HLA DRB1*04:01 ble bekreftet som en risiko allel. MCTD gruppen har annerledes HLA tilknytning en lupus (SLE), systemisk sklerose og myositt (dermato /polymyositt). Pasienter med lungefibrose og MCTD hadde økt tilknytning til HLA B*18 (OR 3.32; 95% CI [1.38 8.01]) og HLA DRB1*03:01 (OR 1.83 [1.03 3.25]). 24
Systemisk Lupus Erytematosus (SLE) fenotype Anti-Ro52 antibodies are strongly associated with lung fibrosis defined by high resolution CT in a nationwide cohort of mixed connective tissue disease patients. Ragnar Gunnarsson 1, Fadi El-Hage 2, Trond Mogens Aaløkken 3, Silje Reiseter 1, May Brit Lund 4,5, Torhild Garen 1, The Norwegian MCTD study group* and Øyvind Molberg 1,5 1 Rheumatology unit, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway 2 Department of Immunology and Transfusion Medicine, Oslo University Hospital, Oslo, Norway 3 Department of Radiology, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway Klinisk fordeling av 155 MCTD pasienter i tre fenotyper: a) SLE fenotype b) Systemisk sklerose fenotype c) Myostitt fenotype. 20 52 53 2 20 8 0 Myositt fenotype 4 Department of Respiratory Medicine, Oslo University Hospital Rikshospitalet, Oslo, Norway 5 Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Norway *The Norwegian MCTD study group: Åse Stavland Lexberg 7, Kari Time 8, Alvilde Sofie Strand Dhainaut 9, Liv-Turid Bertelsen 10, Øyvind Palm 1, Karen Irgens 11, Andrea Becker- Merok 13, Jan Leidulf Nordeide 14, Helle Bitter 15, Sonja Pedersen 16, Anne Prøven 17, Petur Jonsson 11, Jan Tore Gran 5. 7 Department of Rheumatology, Buskerud Hospital, Drammen, Norway 8 Haugesund Rheumatism Hospital, Haugesund, Norway 9 Department of Rheumatology, St. Olavs Hospital, Trondheim University Hospital, Norway 10 Department of Rheumatology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway 11 Department of Rheumatology, Østfold Hospital, Moss, Norway 12 Department of Rheumatology, Ålesund Hospital, Ålesund, Norway 13 Department of Rheumatology, Institute of Clinical Medicine, University of Tromsø, Norway 14 Department of Rheumatology, Førde Central Hospital, Førde, Norway 15 Department of Rheumatology, Sørlandet Hospital, Kristiansand, Norway 16 Department of Rheumatology, Nordland Hospital, Bodø, Norway 17 Department of Rheumatology, Martina Hansens Hospital, Bærum, Norway Submittet Corresponding author: Ragnar Gunnarsson MD PhD. Rheumatology unit, Oslo University Hospital Rikshospitalet, P.O. Box 4950 Nydalen, 0424 Oslo, Norway E-mail: ragunnar@gmail.com / Phone (+47) 911 76 839 / FAX (+47) 67 209324 Systemisk sklerose fenotype 25 Key words (MeSH terms): Mixed Connective Tissue Disease. Connective Tissue Diseases. Scleroderma, Systemic. Sjogren s Syndrome. Lung Diseases, Interstitial. Pulmonary Fibrosis. Lung Diseases. Prevalence. Biological Markers. Antibodies. Tomography, X-Ray Computed. Hypertension, Pulmonary. (Other key words): MCTD, Anti-Ro, Anti-La, SSA, SSB, Ro52, Ro60 Word count (main text): 2030 words [3000] Abstract word count: 238 words [250] 26 Tables: 2 Figures: 0 Supplementary: 0 References: 28 Anti Ro52 og lungefibrose Hovedkonklusjonen er anti Ro52 antistoffer er potensiell biomarkør for lungefibrose, med ganske høy positiv (58%) og negativ (76%) prediktive verdier. Dette er eneste potensiell serologiske biomarkøren funnet for lungefibrose i MCTD. Funnet må bekreftes av andre studier, fortrinnsvis hos pasienter med annen genetisk bakgrunn enn skandinavisk. 27 Segregating systemic sclerosis from mixed connective tissue disease with the 2013 ACR/EULAR classification criteria for systemic sclerosis Anna-Maria Hoffmann-Vold 1,2, Torhild Garen 1,3, Ragnar Gunnarsson 1, Øyvind Midtvedt 1, Øyvind Molberg 1,2 1 Department of Rheumatology, Oslo University Hospital - Rikshospitalet, Oslo, Norway 2 Institute of Clinical Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway 3 Review The Norwegian systemic connective tissue disease and vasculitides registry (NOSVAR)In 10% (18/178) MCTD pasientene fullfylte 2013 ACR/EULAR systemisk sklerose kriteria. 28 Veien videre! 1. Dr. Silje Reiseter stipendiat Project; Biomarkers and disease prediction in Mixed Connective Tissue Disease: results from Norwegian nationwide MTCD cohort (NorMCTD) 2. Dr. Siri Opsahl Hetlevik stipendiat Project; Juvenile MCTD (jmctd) Konklusjon Epidemiologiske data om MCTD viser at sykdommen er sjelden. Lungesykdom og lungefibrose er alvorligere og hyppigere en antatt. Pulmonal hypertensjon er betydelig sjeldnere en tidligere påvist. Det er fortsatt flere ubesvarte spørsmål om sykdommen og utviklingen. 29 30
Takk...! Professor Jan Tore Gran og professor Øyvind Molberg og Torill Garen i Bindvevsregisteret (NOSVAR). Trond Mogens Aaløkken, Arne K Andreassen, May Brit Lund, Inge Margrethe Gilboe. MCTD studie gruppen (PAHNOR): Åse Stavland Lexberg, Kari Time, Alvilde Dhainaut, Liv Turid Bertelsen, Øyvind Palm, Karen Irgens, Andrea Becker Merok, Jan Leidulf Nordeide, Villy Johnsen, Sonja Pedersen, Anne Prøven. Scandinavian Rheumatology Research Foundation Andre kolleger og medarbeidere.... men både først og sist alle MCTD pasientene som deltok. 31