Sepsis: Anbiokabehandling og anbiokaresistens

Sepsis: An*bio*kabehandling og an*bio*karesistens Erfaringar frå Norge Arne Mehl 14.11.2017

Sepsis er livsfarleg Korleis skal vi navigere reb?

Sepsis er potensielt dødeleg Sepsis 10-40% døyr Sep*sk sjokk >50% døyr Tidleg diagnose og *dleg start av an*bio*ka bergar liv MEN -

Vi er nye på denne kamparenaen! Bakteriar Sopp mot mot Bakteriar Bakteriar Milliardar av år Hundrevis av millionar år Menneske mot Bakteriar Sopp Virus protosoer 70 år

Vi er nye på denne kamparenaen! Bakteriar Sopp mot mot Bakteriar Bakteriar Milliardar av år Hundrevis av millionar år An*bio*ka Menneske mot Bakteriar Sopp Virus protosoer 70 år

Vi er nye på denne kamparenaen! Bakteriar Sopp mot mot Bakteriar Bakteriar Milliardar av år Hundrevis av millionar år An*bio*ka Resistens Menneske mot Bakteriar Sopp Virus protosoer 70 år

1980- talet: Vi har vunne kampen mot mikrobene! Treng vi eigentleg faget infeksjonsmedisin? Vi kan gi breispektra an.bio.ka. Kvifor er det då nødvendig å iden.fisere mikroben? Sepsis? - Slå *l med cefotaxim! Er problemt vanskelig, er løsningen enkel: VELG MERONEM!

2017: Vi risikerer å tape kampen mot mikrobene! Ein resistensepidemi breier seg over jorda Mul*resistente bakteriar som ingen an*bio*ka hjelper mot Feire døyr av infeksjonar med mul*resistente bakteriar 25.000 pr. år i Europa og USA 750.000 pr. år på verdsbasis millionar pr. år i fram*da

Moderne medisin avhengig av an*bio*ka Avansert kirurgi Kre^behandling Transplantasjonsbehandling osv Banale infeksjonar kan bli dødelege

Kva for bakteriar er vanlegast ved bakteriell sepsis?

Mikrober fra blodkultur (n=1995) Alvorlig sepsis og sep*sk sjokk (n=478) Sykehuset Levanger 2002-2013 E. coli Other Enterobacteriaceae Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Mixed bacterial infec*on Beta- hemoly*c streptococci Enterococcus spp. Other Gram- posi*ve bacteria Pseudomonas spp. Anaerobic bacteria Coagulase- nega*ve staphylococci Other aerobic Gram- nega*ve bacteria Candida spp. single or in mixed infec*on 34.4% 12.8% 11.3% 10.9% 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Infeksjon uten organpåvirkning Alvorlig sepsis og sep*sk sjokk

Mikrober frå blodkultur Pasientar innlagt i sjukehus (n=274) Sykehuset Levanger 2002-2013 Escherichia coli Staphylococcus aureus Enterococcus spp. Klebsiella spp. Coagulase nega*ve staph Pseudomonas spp. Anaerobic bacteria Candida spp. Enterobacter spp. 0 5 10 15 20 25

Resistente bakteriar Naturleg resistens Enterokokkar, pseudomonas, acinetobacter Erverva resistens Staphylococcus aureus me*cillin resistent (MRSA) Enterokokkar vankomycin resistente (VRE)

Resistente bakteriar Erverva resistens E. coli, klebsiella Dannar breispektra beta- laktamase, som bryt ned Beta- laktaman*bio*ka» Penicilliner Penicillinase» Cefalosporiner Extended spectrum beta- lactamase (ESBL)» Karbapememer Karbapenemase Mul*resistens overføring av genpakker (plasmid) Resistens mot alle beta- laktaman*bio*ka, fluorokinoloner og aminoglykosid Pseudomonas og acinetobacter Har også i aukande grad karbapenase

Klebsiella pneumoniae Resistens mot 3. generasjons cefalosporin (EARSS 2013)

(EARSS 2013) Klebsiella pneumoniae Resistens mot aminoglykosid

(EARSS 2013) Klebsiella pneumoniae Resistens mot karbapenem

Kva har dei å s*lle opp med mot karbapenemase- produserande bakteriar?

Kva har dei å s*lle opp med mot karbapenemase- produserande bakteriar? Tigecylin men aukande *gecyclin resistens Ce^azidim- avibactam Inak*vert av New Dehli metallobetalaktamase Kva har dei så å s*lle opp med? INGENTING! Og letaliteten går opp

NORM 2016 Enterobacteriaceae med ESBL carba i Norge

Kvifor aukar førekomsten av I mange land: resistente bakteriar? Ukri*sk bruk av breispektra, resistensdrivande an*bio*ka Dårleg smibevern, dårleg hygienisk standard

LiB patofysiologi

Faser av sepsis 1)Pro- inflammatorisk fase. Inflammatoriske signalstoff frå immunceller... avvikande og dårleg regulert immunrespons sviktande funksjon i eib eller fleire organ 2)An*- inflammatorisk fase. An*- inflammatoriske signalstoff fører *l immunsuppresjon og auka risiko for sekundære infeksjonar (Sundar, 2013)

(Sundar, 2013)

An*bio*kabehandling Utrydde sjukdomsframkallande bakteriar Spare dei snille bakteriane Ikkje skade pasienten

Kva verknadsmekanismar har an*bio*ka? Aminoglykosid DNA Ciprofloxacin Metronidazol Beta- laktaman*bio*ka

An.bio.kabehandling 1)Empirisk an*bio*kabehandling. Behandling som blir starta før en har iden*fisert mikroben som er årsak *l infeksjonen 2)MålreBa/defini*v an*bio*kabehandling. Meir smalspektra behandling som blir gib når mikroben er iden*fisert og resistenstest er uoørt (de- eskalering)

Kva er adekvat an.bio.kabehandling? an*bio*ka som dekker mikroben/mikrobene som er årsak *l infeksjonen F eks E. coli, sensi*v for gentamicin reb administrasjonsmåte, dose, doseintervall F eks gentamicin intravenøst, 5-7 mg /kg kroppsvekt, gib 1 gang pr døgn gib i reb *d innan 1 *me ved sepsis

Kor raskt bør ein starte an.bio.kabehandling? an*bio*kabehandling innan 1 *me Ved sep*sk sjokk aukar risiko for død med 7% for kvar *me som går før an*bio*kastart (Kumar, 2006)

Empiric An*bio*c Treatment Reduces Mortality in Severe Sepsis and Sep*c Shock from the First Hour (Ferrer, 2014. Dataset from the Surviving Sepsis Campaign. N=28,150)

Vi lærte i medisinstudiet: Først Diagnose, så Behandling Ei effek*v behandling av ein sjukdom må rebast mot sjukdomsårsaka Ved sepsis rekk vi ikkje å finne årsaka før vi må starte behandling, men vi må sikre nødvendig prøvemateriale, slik at det er mogleg å iden*fisere den sjukdomsframkallande mikroben

Blodkultur er den vik.gaste diagnos.ske prøven ved sepsis blodkultur skal takast før oppstart av an*bio*kabehandling

Blodkultur er den vik.gaste diagnos.ske prøven ved sepsis blodkultur skal takast før oppstart av an*bio*kabehandling tar vi ikkje blodkultur, eller tar vi blodkultur eber at an*bio*ka er gib mister vi sjansen *l å finne den sjukdomsframkallande mikroben pasienten får unødvendig breispektra an*bio*kabehandling debe selekterer resistente bakteriar og gjærsopp,

Manglande blodkultur aukar risiko før død hindrar fornu^ig de- eskalering av an*bio*kabehandling auka risiko for sekundærinfeksjonar med resistente mikrober (Garnacho- Montero, 2014)

De- eskalering lågare letalitet ved sepsis og sep*sk sjokk Adjusted OR for 90- day mortality: 0.54 (0.33-0.89) (Garnacho- Montero, 2014)

Kvifor nødvendig å finne mikroben? Korrigere dersom ini*al behandling ikkje treff snevre inn frå breispektra empirisk behandling *l smalspektra målreba/defini*v behandling (de- eskalering) lage sta*s*kk over an*bio*karesistens hos bakteriar. DeBe gir grunnlag for retningslinjer for empirisk an*bio*kabehandling

Retningslinjer for ini*al empirisk an*bio*kabehandling nasjonale retningslinjer lokale retningslinjer vik*g resistensepidemiologi kan variere spesialsjukehus som uoører transplantasjonar lokalsjukehus med låg prevalens av resistente bakteriar

Kva er konsekvensane av unødvendig breispektra an*bio*kabehandling? Biverknader: allergi, toksisitet F eks gentamicin nyreskade, hørselsskade Seleksjon av resistente bakteriar og gjærsopp når pasienten kjem i den immunosuppressive fasen av sepsis, sekundærinfeksjonar som er vanskelege å behandle

Kva an.bio.ka skal vi velge ved sepsis? Breispektra, dekke alle sannsynlege mikrober

Kva an.bio.ka skal vi velge ved sepsis? Breispektra, dekke alle sannsynlege mikrober Risiko for spesielt resistente mikrober? Lenge sjukehus, spesielt i intensivavdeling FåB breispektra an*bio*kabehandling Intravenøse kateter, permanent urinkateter Tidlegare infeksjon med resistent bakterie Lokal opphoping av resistente bakteriar

Kva an.bio.ka skal vi velge ved sepsis? Breispektra, dekke alle sannsynlege mikrober Risiko for spesielt resistente mikrober? Lenge sjukehus, spesielt i intensivavdeling FåB breispektra an*bio*kabehandling Intravenøse kateter, permanent urinkateter Tidlegare infeksjon med resistent bakterie Lokal opphoping av resistente bakteriar Infeksjonsfokus med andre bakteriar Abdomen, vesle bekken: Anaerobe bakteriar

Trinn i an*bio*kavalg 1. Ini*al empirisk an*bio*kabehandling

Penicillin + Aminoglykosid Har heilt frå 1970- talet vore standardbehandling for sepsis i Norge Og er det den dag i dag Mange har argumentert for å få breispektra beta- laktaman*bio*ka som førstevalg Men dei som har hab ansvar for nasjonale retningslinjer, har ståb i mot alt press

Studiar har vist at Breispektra betalaktam vs aminogykosid (Leonard Leibovici) (Mical Paul) breispektra betalaktam- an*bio*ka åleine er like effek*vt som beta- laktaman*bio*ka+ aminoglykosid og at aminoglykosid kan skade nyrer og hørsel DeBe drar i favør av breispektra beta- laktaman*bio*ka Leibovici, 1997. Paul, 2006.

Breispektra betalaktam vs aminogykosid (Leonard Leibovici) (Mical Paul) Aminoglykosid og breispektra betalaktam er like effek*ve mot kjent gram- nega*v mikrobe og fokus i urinvegar Men ved fokus i abdomen er breispektra betalaktam meir effek*vt enn aminoglykosid Leibovici, 1997. Paul, 2006.

Breispektra betalaktam vs aminogykosid Sep*sk sjokk Aminoglykosid i *llegg *l breispektra betalaktam aukar overlevnad Kumar, 2010 Febril nøytropeni Meropenem betre enn penicillin + gentamicin Men forfabaren *lrår ikkje meropenem som førstevalg på grunn av aukande førekomst av karbapenemresistens Torfoss, 2017

Ved sepsis av ukjent årsak og ukjent fokus har dei fleste eit regime med breispektra betalaktam som førstevalg Men i Norge har vi halde fast på PG(M). Har vi lært av Homér?

Sirenene har sunge, men norsk infeksjonsmedisin har bunde seg *l masta! Odyssevs og sirenene, maleri av John William Waterhouse, 1891.

Sepsis? Slå *l med cefotaxim! Odyssevs og sirenene, maleri av John William Waterhouse, 1891.

Når problemet er vanskelig, er løsningen enkel velg Meronem! Odyssevs og sirenene, maleri av John William Waterhouse, 1891.

Men våre guruar har halde stø kurs! Tore Midtvedt, Karolinska Institutet Karbapenemer er unntaksmedisin for unntakspasienter!

Sepsisbehandling i Sverige og Norge Alvorsgrad Sverige Norge Kjelde Andersson, 2015. Svår sepsis och sep*sk shock Infeksjon Pc/Ampi evt + Amglc 2.- 3. gen cefalosporin Nasjonal faglig retningslinje, 2013 Pc/Ampi evt + Amglc 2.- 3. gen cefalosporin Sepsis Sep*sk sjokk 3. Gen cefalosporin PIPTAZ Evt karbapenem PIPTAZ eller karbapenem + Amglc Pc/Ampi + Amglc Pc+ ciprofloxacin PIPTAZ 3. gen cefalosporin PIPTAZ + AMGLC

StøBe frå uventa hald! (Leonard Leibovici) (Mikal Paul) Fordi breispektra beta- laktaman*bio*ka er så resistensdrivande, kan dei ikkje lenger *lrå desse middela som førstevalg ved sepsis, bortseb frå hos dei aller sjukaste pasientane Leibovici, 2012. Ethical dilemmas in an*bio*c treatment

Forslag *l modifiserte retningslinjer Moderat Infeksjon Penicillin/Ampicillin + Aminoglykosid Alvorleg Sepsis Svært alvorleg - Alvorleg organsvikt - Sep*sk sjokk PIPTAZ + Aminoglykosid (Meropenem + Aminoglykosid)

Kva ini*al behandling blir gib ved sepsis?

Ini*al empirisk an*bio*kabehandling ved blodbaneinfeksjon (n=1995) Sykehuset Levanger 2002-2013 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 2002-05 2006-09 2010-13 Andre Ciprofloxacin (+M) PIPTAZ Cefuroxim (+M) Cefotaxim (+M) P/A- Gentamicin (+M)

Kvifor velger mange breispektra beta- laktaman*bio*ka trass i at Nasjonal fagleg retningslinje har penicillin + aminoglykosid som førstevalg? Aminoglykosid 1. er potensielt toksiske Nyreskade, hørselskade 2. Krev meir kunnskap, *d og arbeid Serum- konsentrasjonsmåling Justering av dose eber serumkonsentrasjon

Det enklaste er det beste = SANT

Det enklaste er det beste SANT For det enklaste er ikkje all*d det smartaste!

Visdom frå Hardanger Pil var fyre kule Difor likar eg pil Kula gjeng mange mil. Men det smell stygt. Då smiler pil Olav H. Hauge, lyrikar og eplebonde, Hardanger

Pil og kule Pil: penicillin, ampicillin, gentamicin, metronidazol Lite resistensdrivande Desse bør vi bruke meir av Heller kombinere tre smalspektra enn å bruke eib breispektra Kule: Kefalosporin, karbapenem, kvinolon, klindamycin Resistensdrivande Desse må vi bruke mindre av

Metronidazol Penicillin Gentamicin

Metronidazol Penicillin Gentamicin Anaerobe bakteriar Streptokokkar Pneumokokkar (enterokokkar) Aerobe Gram- nega*ve stavar Stafylokokkar

Metronidazol Penicillin Gentamicin - Gi gentamicin først - går inn i bakteriane og blokkerer ribosomane - Stoppar proteinsyntesen - Dosering x1 per døgn - Konsentrasjonsavhengig baktriedrap - Postan*bio*sk effekt

Metronidazol Penicillin Gentamicin - Kan svekke effekt av gentamicin - Hemmar syntese av cellevegg - Gi gentamicin først - går inn i bakteriane og blokkerer ribosomane - Stoppar proteinsyntesen - Dosering x1 per døgn - Konsentrasjonsavhengig baktriedrap

Metronidazol Penicillin Gentamicin - Kan svekke effekt av gentamicin - Hemmar syntese av cellevegg - Dosering x 4 per døgn - Gi gentamicin først - går inn i bakteriane og blokkerer ribosomane - Stoppar proteinsyntesen - Dosering x1 per døgn - Konsentrasjonsavhengig baktriedrap

Metronidazol Penicillin Gentamicin - Kan svekke effekt av gentamicin - Hemmar syntese av cellevegg - Dosering x 4 per døgn - Tid over MIC - Gi gentamicin først - går inn i bakteriane og blokkerer ribosomane - Stoppar proteinsyntesen - Dosering x1 per døgn - Konsentrasjonsavhengig baktriedrap MIC

Metronidazol Penicillin Gentamicin - Mot anaerobe bakteriar - Infeksjonar i buk og vesle bekken - Dosering x 1 per døgn - Kan svekke effekt av gentamicin - Hemmar syntese av cellevegg - Dosering x 4 per døgn - Tid over MIC - Gi gentamicin først - går inn i bakteriane og blokkerer ribosomane - Stoppar proteinsyntesen - Dosering x1 per døgn - Konsentrasjonsavhengig baktriedrap MIC

Trinn i an*bio*kavalg 1. Ini*al empirisk an*bio*kabehandling 2. Justering eber mikrobefunn

Vik*ge Gram- nega*ve bakteriar i blodkultur Norske sykehus 2015 100 80 60 40 20 0 Pseudomonas spp. Klebsiella spp. E. coli (NORM 2015)

Trinn i an*bio*kavalg 1. Ini*al empirisk an*bio*kabehandling 2. Justering eber mikrobefunn 3. MålreBa behandling når mikrobe og resistensmønster er kjent

Aminoglykosid og toksisitet

Kor alvorleg er toksisiteten ved behandling med aminoglykosid? Toksisiteten er liten dersom ein doserer eber serumkonsentrasjon endrar dose eller seponerer ved høg botnkonsentrasjon Seponerer behandlinga eber 5-7 dagar Aminoglykosid skader celler i nyretubuli og i det indre øyre Desse cellene regenerer raskt eber kortvarig eksponering for aminoglykosid

Kven har auka risiko for toksiske effektar av aminoglykosid? Høg alder Kronisk nyresvikt Dehydrering Sam*dig bruk av andre nefrotoksiske medikament (amfotericin B, vancomycin, diure*ka, NSAIDs, cispla*n, cyclosporin, jod- haldige kontrastmiddel) Lange eller repeterte kurar med aminoglykosid

Kva er kontraindikasjonane mot behandling med aminoglykosid? Kronisk nyresvikt Kjent hørselstap Sam*dig bruk av andre nyretoksiske medikament

Behandlinga er vel enklare å gjennomføre dersom pasienten har kontraindikasjon mot aminoglykosid?

Cave aminoglykosid grunnet alvorlig nyresvikt 1. Benzylpenicillin iv + ciprofloxacin iv 2. Piperacillin/tazobactam iv 3. Cefotaxim iv Nasjonal retningslinje

Cave aminoglykosid grunnet alvorlig nyresvikt - ved mistanke om anaerob infeksjon: 1. Benzylpenicillin iv + ciprofloxacin iv + metronidazol 2. Piperacillin/tazobactam iv 3. Cefotaxim iv + metronidazol Nasjonal retningslinje

Cave aminoglykosid grunnet alvorlig nyresvikt 1. Benzylpenicillin iv + ciprofloxacin iv 2. Piperacillin/tazobactam iv 3. Cefotaxim iv Tilstrekkeleg breispektra? Nasjonal retningslinje

Kvifor vera spesielt merksam på cefotaxim Dersom kontraindikasjon mot aminoglycosid: Ciprofloxacin er resistensdrivande og lite nedbrytbar. Bruken av denne må reduserast Piperacillin/tazobactam er mangelvare som vi må spare på Det kan då vera aktuelt å gi cefotaxim, som har betydeleg smalare spektrum enn PGM og Pip/Taz mange pasientar vil ha infeksjon med mikrober som er resistente mot cefotaxim

Cefotaxim har ikkje effekt mot Pseudomonas Acinetobacter Listeria enterokokkar me*cillinresistente stafylokokkar Gram- nega*ve anaerobe bakteriar

An*bio*karesistens eber kvar infeksjonen har oppståb (place of acquisi*on) Prosent episodar med mikrober resistente mot fire sepsisregimer Prosent 35 30 31,4 25 20 15 10 6,9 10,6 14 COMMUNITY HEALTH CARE HOSPITAL 5 0 Blodbaneinfeksjon Levanger sykehus 2002-2013 (Mehl, 2017) PGM IMI PIPTAZ CEFOTAX

Prosent episodar med resistente mikrober ved ulike infeksjonsfokus Prosent 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 CTX PIPTAZ IMI PGM

Alle norske blodkulturisolat 2016 17% Cefotaxim følsomme cefotaxim resistente (NORM 2016)

Korleis kan vi motverke den aukande førekomsten av an*bio*karesistens?

Korleis kan vi motverke den aukande førekomsten av an*bio*karesistens? Godt smibevern og god hygienisk standard i og utanfor sjukehus Redusert bruk av an*bio*ka I sjukehus: Redusert bruk av breispektra, resistensdrivande an*bio*ka Rask iden*fisering og resistenstes*ng av mikrober nye hur*gteknikkar (PCR etc) kjem i bruk - *da med empirisk breispektra behandling kan kortast ned Rask korrigering dersom ini*al behandling ikkje treff

Konklusjonar (1) An*bakteriell behandling skal startast raskt ved sepsis, men blodkultur og relevante mikrobiologiskeprøver skal takast før an*bio*ka vert gib

Konklusjonar (2) Smalspektra penicillin + aminoglykosid bør vera førstevalg *l behandling av sepsis Tillegg av metronidazol ved mistanke om anaerob infeksjon Ved sep*sk sjokk: piperacillin- tazobactam + aminoglykosid

Konklusjonar (3) Ved kontraindikasjon mot aminoglycosid og mangel på piperacillin- tazobactam må ein vera merksam på at cefotaxim ikkje er breispektra slik som piperacillin- tazobactam Mange bakteriar er naturleg resistente mot cefotaxim Førekomsten av ESBL- produserande bakteriar er aukande

Konklusjonar (4) Medikament i karbapenem- gruppa må ikkje vera førstevalg ved bakteriell sepsis Sterkt resistensdrivande Plasmid med mul*resistens mot alle breispektra beta- laktaman*bio*ka, fluorokonoloner, aminoglykosid

Konklusjonar (5) Vi har ansvar for pasienten vi skal behandle i dag Men vår bruk av breispektra resistensdrivande an*bio*ka fører *l at fram*das pasientar har større risiko for infeksjonar med resistente bakteriar Vårt førstevalg ved mistenkt bakteriell sepsis bør derfor vera ein kombinasjon av smalspektra an*bio*ka