Nevromuskulære tilstander - innføring

Nevromuskulære tilstander - innføring NMK-samarbeidet en del av Nasjonal Kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser (NKSD) Litt om forhistorien.. NMK (nevromuskulært kompetansesenter), UNN Kristin Ørstavik seksjonsleder, overlege, dr. med Seksjon for sjeldne nevromuskulære tilstander herunder EMAN, nevrologisk avdeling, OUS Frambu-på det nevromuskulære området EMAN ( enhet for medfødte og arvelige nevromuskulære tilstander), OUS Felles senterråd med representanter fra hele landet, ledes av brukerrepresentant EMAN Tar i mot voksne og barn fra hele landet, flest fra Helse Sør- Øst -diagnostikk og vurdering -et særlig ansvar for barn i NMK-samarbeidet -veiledning av lokale behandlere -kompetanseoppbygging -kompetansespredning -kvalitetsstudier -forskning (Duchenne, Dystrofia myotonica mm) Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser Den største nasjonale kompetansetjenesten i Norge, organisert i KVB, OUS. Vilkår og oppgaver gitt i forskrift 1706 med veileder Sentralt; Bygge opp og formidle kunnskap om sjeldne tilstander Hvilke pasienter har vi særlig kompetanseansvar for -sjeldne nevromuskulære tilstander eller mistanke om det Ca 4000 personer i Norge? Mange ulike diagnoser Etablert kompetansetjenestetilbud til flere hundre sjeldne diagnoser, tilbud til ca 18.000 personer i 2014 Regner med at det finnes rundt 30.000 med en sjelden diagnose i Norge, dvs. det er fortsatt mange som ikke har et kompetansesenter Lavterskel- og livsløpstilbud, tverrsektorielt og tverrfaglig, tilbud til brukere og hele behandlingskjeden Supplement til øvrige tjenester, gi det tilbudet som ikke gis i det ordinære tjenesteapparatet 1.Duchenne muskeldystrofi 2.FSHD 3.LGMD -dominante LGMD 1A-H -recessive LGMD 2A-T 1

Til de nevromuskulære hører også diagnoser som ikke er arvelige. Sjeldne hos barn Polio (diare, feber) Botulisme (obs honning) Guillain Barre, CIDP, kroniske polynevropatier Myastenia gravis Metabolske myopatier Myositter Forekomst av nevromuskulære sykdommer hos personer < 18 år i Sør-Øst Norge, 2005 (Rasmussen M et al., J Ped Neurol 2012;10:95-100) Befolkningsgrunnlag 396 000 i aktuell aldersgruppe (n) Spinal muskelatrofi 10 Polynevropatier 32 Kongenitte myopatier 9 Kongenitt muskeldystrofi 4 Duchenne muskeldystrofi 33 Limb-girdle MD 10 Dystrofia myotonica 13 Myastenia gravis 2 Hva tenker jeg man skal se etter ved ulike aldersgrupper Spedbarn - Manglende trivsel og sugeproblemer - Manglende vektoppgang - Rask pust - Hyppige infeksjoner spesielt luftveiene - Hyptoni og oppnår ikke vanlige milepæler 2

Ulike tester på hypotoni Skjerftesten og skuldertesten Førskolebarn Lite aktiv i lek Klarer ikke hoppe/løpe Problemer med trappegang Smerter Fotdeformiteter Kontrakturer Større barn og ungdom Scolioseutvikling Kontrakturer (tågjenger?) Hulfot, hammertær Dårlig kondisjon Snubler lett Henger ikke med i gymmen Ev også læringsvansker 3

Utredning ved mistanke om nevromuskulær sykdom Hva er nevrografi/emg Anamnese med vekt på tidligere sykehistorie inklusive svangerskap og milepæler, symptomdebut, affeksjon av andre organer Familieanamnese-andre i familien med lignende Klinisk nevrologisk us Hjerte, lunger, svelg, naturlige funksjoner Blodprøver -obs CK, Borellia, thyreoidea, metabolsk screening Spinalvæskeus? MR av nerverøtter eller muskler Klinisk nevrofysiologi (Nevrografi/EMG) DNA Nevrografi undersøker funksjonen til de perifere nervene ved at man gir svake strømstøt over nervene og henter ut svaret fra huden eller musklene EMG innebærer at det settes en nål inn i musklene og man henter ut elektriske signaler fra muskelen - Begge deler er ubehagelige og spesielt hos barn kan det være vanskelig å få til EMG Nevrografi/EMG EMG ser på musklene og kan derved indirekte påvise hvordan nervene fungerer og si noe om hvordan musklene har det (både ved nevropati og myopati) I II I II III III Dyck PJ og Thomas PK Peripheral neuropathy 16 DMI_Ørstavik_Frambu24mai2016 15 DMI_Ørstavik_Frambu24mai2016 4

SMA - spinal muskel atrofi Forekomst 1: 11 000 Autosomal recessiv. Kromosom 5q13 Rammer spinale motoriske forhornceller (i alvorlige tilfelle også bulbær affeksjon) Type I-IV Diagnose: Klinikk, DNA (nevrofysiologi) SMA type I (Werdnig-Hoffmann) Ofte reduserte fosterbevegelser Rammer først proksimal muskulatur samt interkostalmuskler. Diafragma spares. Svakt skrik. Suge- og pustevansker Hypoton. Tungefascikulasjoner. God kontakt SMA type II Noe senere debut, mildere forløp. Sjeldnere bulbære symptomer. Hånd-tremor vanlig. Alvorlige deformiteter, bl.a. skoliose. Utsatt for luftveisinfeksjoner, respirasjonssvikt Normale kognitive evner. Snakker tidlig. 5

SMA type III Debut etter at barnet har lært å gå. Dype senereflekser kan være normale Oftest ikke affisert respirasjon Kan forbli gående i mange år. Evt. forverring ved vekstspurt eller interkurrent immobilisering SMA - respirasjon Sykdommen gir muskelsvakhet Thorax ettergivelighet nedsatt Interkostalmusklene rammes mer enn diafragma Puster ofte relativt hurtig og overflatisk Mest utsatt under søvn SMA/respirasjon Type I: tidlig betydelige problemer Pustesvikt, svelgvansker og infeksjoner Type II: lungefunksjonen anslagsvis 50% redusert ved 12 år I de første årene infeksjoner og atelektaser Senere økende problem med hypoventilasjon Type III: eventuelle lungeproblem først i voksen alder SMA/Respirasjon Hva gjør vi ved type I? Frankrike: evt. to undergrupper: Debut før 3 mnd. Kan ikke løfte hodet: True ( type 0, kan også starte før fødsel) Debut 3-6mnd: Intermediate (C.Ioos et al, Chest 2004;126:831-837) Intermediate evt. mer lik type II, men blant annet mer svelgvansker oftere behov for tracheostomi 6

Kronisk respirasjonssvikt Non-invasiv ventilasjonsstøtte for å avhjelpe puste-arbeidet og motvirke at deler av lungen klapper sammen. OBS lekkasje samt endringer av overkjeven Trakeostomi/respirator i enkelte tilfelle Cough Assist Kan mobilisere slim/redusere risiko for nedre luftveisinfeksjoner/forebygge atelektaser/bedre surstoffmetningen SMN-genet (S.Nicole et al.,muscle & Nerve 2002;26:4-13) Genetikk, forts. De aller fleste SMA-pasienter er homozygote for mangel av SMN1-genet Tendens: Jo flere kopier av SMN2-genet, jo mildere sykdom. Grunnlag for prognose Korrelasjon antall SMN2- kopier/prognose Tysk studie: SMA I: 80% hadde 1 eller 2 kopier SMA II: 82% hadde 3 kopier SMA III: 96% hadde 3 eller 4 kopier 7

Spinraza til barn med SMA 1 (N Engl J Med 2017;377: 1723-32) 51% klassifiert som respondere etter minst 6 mnd. behandling; dvs.oppnådde på forhånd definerte krav til bedret motorikk Eksempler på oppnådde milepæler: 22% fikk full hodekontroll 8 % kunne sitte uten støtte 1 % kunne stå med støtte Ingen i kontrollgruppen oppnådde noe av dette 36% hadde nevrofysiologisk respons (CMAP) mot 5% i kontrollgruppen Educational resource provided in response to unsolicited request (Content current 08-October-2016) SMA 1: Endring i motorisk score HINE-2 (Hammersmith Scores. Infant Neurological Examination 2) fra Oppstart til minst 6 mnd behandling SMA 1: Sannsynlighet Event-free Survival for å være and i live Overall uten Survival. behov for permanent ventilasjonsstøtte (A) og sannsynlighet for å være i live (B) NEJM 2017;377:1723-32 NEJM 2017;377:1723-32 8

Oppdaterte retningslinjer SMA Neuromuscul Disord 2018, vol.28 Diagnosis and management of spinal muscular atrophy Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care (E.Mercuri, R.Finkel et al., p103-115) Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics (R.Finkel, E.Mercuri et al., p.197-207) Kompetansesentre og referanseprogrammer NMK (UNN-Frambu-OUS) Nasjonalt kompetansesenter for hjemmerespiratorbehandling (Haukeland) Skandinavisk referanseprogram for diagnostikk og behandling ved Spinal muskelatrofi Duchenne muskeldystrofi Dystrofia myotonica Arvelige polynevropatier -CMT, HSMN osv Dominante, recessive og x-bundne Primært demyeliniserende eller primært aksonale Økende fokus på at det finnes undergrupper med affeksjon av mer enn bare de perifere nervene Ulike undergrupper av arvelige polynevropatier -viktig med nevrofysiologi Kleopas et al, Neurol Clin N Am, 2002 36 9

Hvordan skille arvelige fra andre typer polynevropati? -bruk anamnesen, klinikk og nevrofysiologi Typisk CMT-sykehistorie 35 år ellers frisk kvinne Fra barnealder litt klomsete gange Kan ikke løpe fort og ertes på skolen Tendens til å tråkke over 4 år gammel sønn litt sen motorisk-snakker med ortoped om sønnen og viser frem egne føtter Ved us: hammertær, hulfot og slanke ankler, utslukkede reflekser Nevrografi patologisk Burns T M, and Mauermann M L Neurology 2011;76:S6- S13 10

Hvordan utrede? Avklare om - Demyeliniserende (CMT1A vanligst) eller aksonal- NCV - Familieanamnese-recessiv eller dominant-ev X- bundet - Tilleggsymptomer; scoliose, hjernenerver - Genetikk-hør med laboratorium Fra Muscle Disease Av Goebel, Sewry og Weller, 2014 42 Myasthenia gravis -en autoimmun sykdom som er sjelden hos barn Gilhus NE et al Tidsskr Nor Laegeforen, 2014 11

Bönneman, Asilomar 2013 Typiske symptomer og funn ved myopatier/muskeldystrofier Vanlige symptomer -svakhet proksimalt med problemer med å løfte armer over hodet, reise seg fra en stol og vaggende gange Ev - Kramper i muskler, distal svakhet - Diplopi, ptose, fatigue, dysatri, dysfagi, kortpustet Vanlige funn - positiv Trendelenburg, økt lumbal lordose, axial svakhet Ev - Ømhet ved palpasjon av muskler, nasal tale, pes cavus I tillegg kommer affeksjon av andre organer enn skjelettmuskulatur Arrytmi/kardiomyopati Katarakt Endokrine forstyrrelser Mental retardasjon 12

Affeksjon ved ulike muskeldystrofier A) Duchenne/Becker B) Emery-Dreyfuss C) Limb-girdle D) FSHD E) Distale muskeldystrofier F) Oculopharyngeal A) Duchenne/Becker Duchenne muskeldystrofi X-bundet recessiv Ca. 1 pr. 3500 gutter født. Klinisk forutsigbart forløp (?) CK økt allerede i spedbarnsalder Symptomer fra 2-4 års alder (var evt. sen ) 13

Duchenne, forts. Proksimal affeksjon før distal, hofter før skuldre Gowers tegn. Tidlig red. av patellarrefleks. Kontrakturer hofter, achillessene. Pseudohypertrofi Interkurrent immobilisering forverrer Rullestolsbundet innen 12-13 år. Tendens til skoliose og kontrakturer forverres da. Progressiv forverring av lungefunksjon Duchenne, forts. EKG-avvik vanlig. Kardiomyopatiutvikling En del har redusert kognitivt nivå Livslengde: 14-15 år ubehandlet 19-20 år med fysioterapi, tøyninger, antibiotika ved LVI, skolioseoperasjon 25år ++ med tillegg av steroidbehandling og respirasjonshjelpemidler Becker muskeldystrofi Ca. 3-6 per 100 000 gutter (BMD:DMD ca.1:6) Debut ofte ved 10-20 år, evt. noe før Mange i rullestol ved 30 år (etter 16 år) Sjeldnere mental retardasjon Relativt ofte kardial affeksjon Duchenne/Becker:Diagnose - CK - DNA-analyse - Muskelbiopsi (dystrofinfarging) 14

Behandling, Duchenne Behandling, forts. Krisehjelp. Informasjon Tverrfaglig habilitering: fysioterapeut, ergoterapeut, sykepleier, pedagog,psykolog, sosionom Aktive øvelser, mobilisering. Kontrakturprofylakse. Ortoser. Ortopedi Influensavaksine OBS respirasjon. Lungefunksjonsmåling Nattlig pulsoksymetri Ventilasjonshjelpemidler: BiPAP,CPAP, respirator Kardial oppfølging Ekko-doppler cor ved diagnose; senere hvert 2.år til 10 års alder, deretter årlig OBS ved anestesi Ernæringsveiledning Behandling, forts. Følge opp familien Planlegge bolig, utdanning Genetisk veiledning Genterapi??? Steroidbehandling ved DMD Aktuelt å starte Prednisolonbehandling tidlig etter diagnose 0,5 0,75 mg/kg/ d Følg blodtrykk, blodsukker, elektrolytter, vekt/høyde, kardial ekko, vitalkapasitet og motorikk, dessuten øyestatus, vitamin D- status Bl.a. overvekt og atferdsvansker kan være kontraindikasjon 15

Steroidbehandling ved DMD Gutter med DMD har økt tendens til osteoporose. Tendensen øker ytterligere med steroidbehandling, særlig når det gjelder columna I.v. bisphosphonat ved kompresjons-frakturer DMD- scoliose Oppfordre til ståtrening Se om asymmetrisk belastning. Ta rtg. ved minste mistanke om skjevhet; deretter igjen etter 6 mnd. for å se om progresjon. Senere eventuelt sjeldnere. Diskuter med ortoped og anestesilege når operasjon kan være aktuelt. Samarbeide med lungelege. DMD - forebygge lungeproblematikk Få opp slim Hostehjelp Bevegelse/skifte stilling Sitte, ikke ligge, det meste av dagen Tilstrekkelig væske Motvirke forstoppelse i tarm Forsiktig med beroligende og hostedempende midler Forsiktig med alkohol og røyking, også passiv Ventilasjonshjelpemidler når behov Behandlingsmetodene som undersøkes vil modifisere effekten av mutasjonene ved å endre gen-transkripsjon/translasjon 16

Modifisert effekt av mutasjonene To ulike prinsipper undersøkes Minimalisere effekt av stop codons (PTC124) Exon skipping Begge metoder tar sikte på å bedre muskelfunksjonen ved at mer funksjonelt dystrofin produseres. Full normalisering forventes ikke Exon skipping Exon skipping Ved exon skipping gjøres en out of frame mutasjon om til en in frame mutasjon slik at leserammen gjenopprettes og DNA koden kan gi mer korrekt informasjon for dystrofin produksjon En DMD fenotype endres til en BMD fenotype 17

Duchenne muskledystrofi-betydelig økt overlevelse Gjennomsnittlig levealder 1960: 14 år. Eagle M et al. Neuromuscular Disorders 12 (2002) 926 929 Lancet Neurol 2018; 17: 251 67 Gjennomsnittlig levealder 1990: 19 år. Bushby K et al. Lancet Neurol 2010; 9: 77 93 Gjennomsnittlig levealder 2000: 25 år. Eagle M et al. Neuromuscular Disorders 12 (2002) 926 929 2016: Muligheter for et godt liv inn i 40-årene. Rahbek J et al. Pediatr Rehabil 2005; 8: 17-28. Lancet Neurol 2018; 17: 347 61 Utviklingen skyldes assistert ventilasjon (NIV, tracheostomi) glukokortikoider (prednisolon, deflazacort) proaktiv omfattende habilitering, lav terskel for antibiotika ved luftveisinfeksjoner bedre hjerteoppfølging scolioseoperasjon Utlånt fra stipendiat Ellen Annexstad, EMAN Lancet Neurol 2018; 17: 445 55 Pågående studier på ulike former for terapi hvor undergruppe av Duchenne (hvilken mutasjon) vil være avgjørende B) Emery Dreyfuss C) Limb-girdle muskeldystrofi (LGMD) både recessive og dominante former, stadig nye mutasjoner oppdagesnavngis etter alfabetet. Eksempel: En lærerik familie Index-pasient: I 50 årene, svak proksimalt. Hjertesykdom. Hans sønn: LGMD som barn Hans bror: hjertesykdom og litt gangsperre Tidsskrift 18

FSHD LGMD 2i -vanligste i Norge -obs hjerte -Autosomal dominant -Asymmetrisk -Sparing av deltoid -Fold ved pectoralis -Ikke hjerteaffeksjon -Respirasjonsproblemer Distale muskeldystrofier/myopatier Myotone tilstander-2 hovedgrupper Dystrofiske myotonier (Dystrophia myotonica 1 og 2) -Negativ familiehistorie -Vasaloppet da han var 19 år -Fra tidlig 20-år problemer med å løpe -Stadig tynnere legger -Høy CK, myopatisk EMG -Muskelbiopsi tydet på dysferlinopati -Bekreftet genetisk (compound heterozygot) Non-dystrofiske myotonier (Myotonia congenita og andre kanalopatier med myotoni) 19

Pasienteksempel Asbergerdiagnosen som barn Myokarditt (?) som 14 åring etter dette atrieflimmer i perioder Fra slutten av tenårene svelgvansker Fra begynnelsen av tyveårene økende kraftsvikt i hender og føtter og dropfot Klinisk us : - fascies myopatica, - ptose, -temporalisatrofi, - perifere pareser og atrofi, - myotoni ved testing i hånden Dystrophia myotonica I Hyppigste arvelige nevromuskulære tilstand 1/8000 (1/500 i Quebec) Autosomal dominant Veldig stor variasjon i debutalder, alvorlighetsgrad Anticipering 20

Dystrophia myotonica 1(DM1) multiorgan affeksjon A mother with DM1 in centre (approximately 230 CTG repeats) with her affected daughter on the left (approximately 630 CTG repeats) and affected son (approximately 730 CTG repeats). Turner C, Hilton-Jones D J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:358-367 2010 by BMJ Publishing Group Ltd Hypotoni ved fødsel: kan være congenital dystrophia myotonica Selv om allelene fra far ser ut til å være mer ustabile, synes pasienter med congenital dystrophia myotonica overveiende å ha arvet dette fra mor. Udd& Krahe, Lancet, Neurology, 2012 DM 2 (også kalt PROMM) Senere debut (20-30-årene) Spesielt svakhet og atrofi av proksimal muskulatur Ingen kjent congenital form Mindre alvorlige systemaffeksjoner Sannsynligvis ikke antisipering Mindre affeksjon av ansiktsmuskulatur 2010 by BMJ Publishing Group Ltd Turner C, Hilton-Jones D J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:358-367 21

Men hvorfor viktig med diagnose? Også for pasientene Standards of care inklusive ikke-medikamentell behandling og tverrfaglig oppfølging Skandinaviske retningslinjer -SMA, -Duchenne, -Dystrophia myotonica Naturlig forløp -forskning på dette viktig nå Utfallsmål for studier? Fysioterapeuter enormt viktig ressurs (SMA- Spinraza) Foreningen for muskelsykewww.ffm.no Rehabiliteringsopphold Frambu -kurs for pasienter, pårørende og fagfolk Hvorfor registrere? -samtykkebasert kvalitetsregister -kunnskap om antall, geografisk utbredelse og om de får riktig oppfølging -politisk -forskning -finne pasienter når spesifikk behandling utprøves eller etableres Hvem skal registreres og hvem kan registrere Pasienten selv Legen eller annen helsearbeider Fra sykehus helst elektronisk og må da bli godkjent som en som har registreringsrettigheter VIKTIGSTE er SAMTYKKE UNDERTEGNET! 22

Trenger dere hjelp? Diagnostiske videokonferanser i NMKsamarbeidet Ta kontakt med - Hanne Ludt Fossmo : halufo@ous-hf.no - Emma Brørs: embror@ous-hf.no - Kristin Ørstavik: krorstav@ous-hf.no St.Olav NMK, UNN Organiseres fra EMAN, OUS Fast deltagelse fra 4 Universitetssykehus -Kliniske miljøer og representanter for laboratoriemedisin Også deltagelse fra andre sykehus (nevrologi/barnenevrologi): Kristiansand, Molde, Lillehammer, Bodø, Ahus, Stavanger, Vestre Viken og Frambu, Ahus, Vestfold Program -Presentasjon av pasienter/familier med uavklart diagnose, diskusjon rundt diagnostiske overveielser Eller ring på 23072763 HUS EMAN, OUS -Presentasjon av lærerike kasus -Korte temaforedrag faglig/politisk -Forskningssamarbeid kartlegging av norske fenotyper/genotyper 23

Oppsummering Arvelige og medfødte nevromuskulære tilstander hører til de sjeldne sykdommene men utgjør en stor gruppe diagnoser Stor variasjon i -alvorlighetsgrad -debutalder -grad av involvering av andre organer -behov for oppfølging -behov for rehabilitering Felles er at hos de aller fleste har vi ingen spesifikk behandling, men viktig med diagnostikk med tanke på symptomatisk behandling, ortoser, tilrettelegging og genetisk veiledning Fysioterapeuter spiller en vesentlig rolle både for tidlig diagnostikk, habilitering og etter hvert monitorering av behandling Viktig med registrering for å få oversikt og med tanke på forskning/politikk De neste årene er spennende med tanke på utvikling av mer spesifikk behandling Takk! 24